Vegyes tanulmányok szisztematikus áttekintése a kannabinoidokról a neurokognitív zavarok viselkedési, pszichológiai és motoros tüneteinek kezelésében

Absztrakt

1. Cél

Ezt a szisztematikus áttekintést azért végeztük, hogy meghatározzuk a kannabisz alapú gyógyszerek hatékonyságát és biztonságosságát a neurokognitív zavarokhoz kapcsolódó viselkedési, pszichológiai és motoros tünetek kezelésére.

2. Módszerek

PRISMA által irányított szisztematikus áttekintést végeztünk annak érdekében, hogy azonosítsuk azokat a vizsgálatokat, amelyek kannabisz alapú gyógyszert alkalmaztak az Alzheimer-kór (AD) demenciában, Parkinson-kórban (PD) és Huntington-kórban (HD) szenvedő egyének viselkedési, pszichológiai és motoros tüneteinek kezelésére. Figyelembe vettük azokat az angol nyelvű cikkeket, amelyek három vagy több résztvevőről eredeti adatokat közölnek, tervezéstől függetlenül.

3. Megállapítások

25 tanulmányt azonosítottunk, amelyek 1991-től 2021-ig terjedtek, 14 kontrollált vizsgálatból, 5 kísérleti vizsgálatból, 5 megfigyelési vizsgálatból és 1 esetsorozatból. A legtöbb esetben a tesztelt kannabinoidok dronabinol, teljes kannabisz és kannabidiol voltak, és a diagnózisok között szerepelt az AD (n=11), a PD (n=11) ​​és a HD (n=3) is. . Az elsődleges kimenetelek a motoros tünetek (pl. dyskinesia), az alvászavarok, a kogníció, az egyensúly, a testtömeg és a kezelés során felmerülő nemkívánatos események voltak.

4. Konklúziók

A területen végzett korlátozott számú tanulmány eredményeinek narratív összefoglalása rávilágít a kannabidiol alapú termékek és a HD és PD motoros tüneteinek enyhítésére, valamint a szintetikus kannabinoidok és a demencia viselkedési és pszichológiai tüneteinek enyhítése közötti nyilvánvaló összefüggésre. AD, PD és HD. Ezek az előzetes következtetések a növényi alapú és a szintetikus kannabinoidok biztonságos, alternatív kezelési módjainak alkalmazását adhatják a neurokognitív sérülékeny betegpopulációk neuropszichiátriai tüneteinek kezelésére.

Kattintson ide, hogy megismerje a Cistanche előnyeit

Bevezetés

Az általános populációban az Alzheimer-kór (AD) kockázata 1 százalék 60 éves korban, és ezt követően 5 évente megduplázódik (Alzheimer Society of Canada 2010). A National Population Health Study of Neurological Conditions becslése szerint az AD az éves egészségügyi rendszer és a gondozói költségek összesen 10,4 milliárd dollárt tesznek ki, ami 2031-re várhatóan 60 százalékos növekedést jelent (Public Health Agency of Canada, 2014). Általában az otthoni ápolás és a tartós ápolás járul hozzá a legnagyobb mértékben a közvetlen költségekhez; emellett a családgondozók jelentős költségekkel járulnak hozzá (2011-ben 19,2 millió kifizetetlen gondozási óra, amely az előrejelzések szerint 2031-re megduplázódik).

A demencia viselkedési és pszichológiai tüneteit (BPSD) tekintik a demencia bármely típusának leggyakoribb szövődményeinek, például a legtöbb demencia esetében akár 90 százalékot, az AD esetében pedig több mint 95 százalékot (Ikeda et al. 2004; Cerejeira et al. . 2012). A BPSD súlyosbíthatja a kognitív hanyatlást és a fizikai diszfunkciót ebben a betegcsoportban (Mintzer et al. 1998), és az egyik leggyakoribb neuropszichiátriai tünet (NPS), amely a BPSD-hez kapcsolódik AD-ben, a szorongás (Benoit et al. 1999). További tünetek közé tartozik az izgatottság, az agresszió, a depresszió, az apátia, a téveszmék és a hallucinációk, valamint az alvás és az étvágy megváltozása (Cerejeira et al. 2012).

A BPSD gyakorisága és súlyossága ellenére nincsenek egyértelmű farmakoterápiás lehetőségek. A számos, a jelölésen kívül használt gyógyszer szerény hatékonysággal és jelentős kapcsolódó kockázatokkal rendelkezik, hangsúlyozva a BPSD kielégítetlen klinikai szükségletét (Ballard és Waite 2006). Egyes szerzők szerint az AD-ben a leggyakoribb BPSD a szorongás, amely a BPSD-esetek több mint 65 százalékában jelen van (Benoit et al. 1999), ami arra a feltevésre vezetett, hogy a szorongás (nem pedig a depresszió, az AD másik kockázati tényezője) jobb előrejelzője lehet a kognitív hanyatlásnak (Bierman et al. 2009). A BPSD gyógyszeres kezelésére, beleértve a szorongást is, gyakran a szorongásos, de demencia diagnózis nélküli egyének fiatalabb csoportjaiban végzett vizsgálatokból következtetnek (Baldwin et al. 2005). Az idősek hangulati és szorongásos zavarainak kezelési lehetőségei gyakran magukban foglalják az antidepresszánsokat (pl. szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin-újrafelvétel-gátlók) és benzodiazepinek (Linden et al. 2004). A BPSD jelenlegi kezelései közé tartoznak az SSRI-k, az atipikus antipszichotikumok, a második generációs antipszichotikumok, a nem triciklusos antidepresszánsok és a rövid hatású benzodiazepinek (Tampi et al. 2016), de ezekre a gyógyszerekre adott kezelési válaszok változatosak, és a gyógyszerválasztás inkább a a nemkívánatos események (AE) jelenléte és súlyossága, nem pedig a kiválasztott gyógyszer hatékonysága. A nemkívánatos események magukban foglalhatják a csípőtáji törések/esések fokozott kockázatát, a felgyorsult kognitív hanyatlást és a cerebrovaszkuláris események miatti halálozást (Reus és mtsai. 2016; Vigen és mtsai. 2011; Tampi és mtsai. 2016). A Biztonságos Gyógyszergyakorlatok Intézete (ISMP) sörlistát vezet, amely felvázolja azokat a gyógyszereket, amelyeket idős felnőtteknél kerülni kell a megnövekedett ártalmak kockázata miatt (American Geriatrics Society, 2015). A listán megtalálhatók a benzodiazepinek, a triciklikus antidepresszánsok és az antipszichotikumok. Ezenkívül a haloperidol és a riszperidon – a két legszélesebb körben felírt antipszichotikum a BPSD kezelésére (De Deyn és mtsai. 1999; Suh et al. 2006) – kimutatták, hogy aktiválják az apoptotikus eseményeket emlős sejttenyészetekben, és súlyosbítják az AD- által kiváltott sejthalált. rokon -amiloid peptid (Wei et al. 2006).

A demencia kezelése kihívást jelent a kapcsolódó tünetek széles skálája miatt, és gyakran bonyolult poligyógyszerészeti kezelést igényel bonyolult AE profilokkal. Az AD-betegeknél a BPSD szabályozására szolgáló terápiás alternatíva keresése a közelmúltban a Cannabis sativa növény izolátumai, például a kannabinoidok felé fordult (Liu et al. 2015), amelyek némelyike ​​szorongásoldóként ígéretesnek bizonyul (Fusar-Poli et al. 2009). valamint a depresszió és a bipoláris zavar kezelésében (Ashton et al. 2005). A kapcsolódó szakirodalom kétértelmű, de van olyan javaslat is, hogy a kannabinoidok enyhíthetik az életet korlátozó betegségek, például a HIV, a rák, a sclerosis multiplex vagy a hepatitis C miatti depressziót (Brunt et al. 2014). A kannabinoidok biztonságosságára, tolerálhatóságára és általános hatékonyságára vonatkozó bizonyítékokon alapuló információk hiánya azonban az orvosok vonakodását váltotta ki a kannabisz vagy rokon kivonatok BPSD kezelésére való engedélyezésétől.

Száraz CistancheésCistanche tabletták

A kannabinoidok úgy fejtik ki hatásukat, hogy kölcsönhatásba lépnek az endokannabinoid rendszerrel (ECS), különösen a kannabinoid 1 (CB1R) és a kannabinoid 2 (CB2R) receptorokkal. A CB1R-ek bőségesen megtalálhatók az egész testben, a központi idegrendszerben kifejezett kifejeződéssel, míg a CB2R-ek inkább perifériásan helyezkednek el az immunsejtekben és -szövetekben (Lu és Mackie 2020). Az ECS egy létfontosságú neuromoduláló rendszer, amely számos pszichiátriai, neurodegeneratív és motoros rendellenességhez társul, mint például a skizofrénia, az anorexia, az AD, a Parkinson-kór (PD) és a Huntington-kór (HD) (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017).

A preklinikai és klinikai vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a kannabisz beadása összefüggésbe hozható a BPSD (beleértve az izgatottságot és az alvászavarokat) és a testsúly- és fájdalomkezelés javulásával AD-betegeknél (Sherman et al. 2018). Bár a kannabisz az eufória, az álmosság és a pszichózis megnövekedett kockázatával jár együtt, az AD-betegekkel végzett korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a mellékhatások általában jól tolerálhatók a beadott dózisokkal (Sherman et al. 2018). Ezért a figyelem az olyan kannabinoidokra terelődik, mint a kannabidiol (CBD), amelyek jótékony hatást fejtenek ki az agyra anélkül, hogy a jobban ismert és szélesebb körben tanulmányozott megfelelőjével, a Δ9 -tetrahidrokannabinollal (THC) kapcsolatos „magas” hatást váltanák ki. A népesség öregedésével egyre fontosabbá válik az életminőség és a függetlenség javítása. Így annak jobb megértése, hogy a kannabinoidok milyen előnyökkel járhatnak a demens betegek számára, létfontosságú, nemcsak a közvetlenül érintettek, hanem végső soron az egyre terheltebb egészségügyi rendszerünk számára is. Ebből a célból úgy döntöttünk, hogy bizonyítékokon alapuló szisztematikus áttekintést végzünk, hogy megvizsgáljuk a CBM hatékonyságát és biztonságosságát, mint a BPSD lehetséges kezelési lehetőségeit. Az áttekintés az AD-re összpontosít, és magában foglalja a PD-t és a HD-t is, mivel ez a két neurokognitív rendellenesség szintén jelentős BPSD-komponenssel bír klinikai megjelenésükben (Cloak és Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017).

Eredmények

1. Tanulmányválasztás

Az eredetileg azonosított 1950 cikkből 222 maradt potenciálisan jogosult a másolatok eltávolítása és a fennmaradó absztraktok átvilágítása után. Végül 25 tanulmány (Ahmed és mtsai 2015; Balash és mtsai 2017; Bruce és mtsai 2018; Carroll és mtsai 2004; Chagas et al. 2014a; Chagas et al. 2014b; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009, Herrmann és munkatársai 2019, Lopez-Sendon Moreno és munkatársai 2016, Lotan és munkatársai 2014, Mahlberg és Walther 2007, Mesnage és munkatársai 2004, Shelef és munkatársai 2016, Shohet és munkatársai, Sieradzan és társai, 2017; 2001; van den Elsen és társai 2015a; van den Elsen és társai 2015b; van den Elsen és társai 2017; Venderova és társai 2004; Volicer és munkatársai 1997; Walther és társai 2006; Walther és munkatársai 2011 Woodward és mtsai 2014, Zuardi és mtsai 2009) megfeleltek a felülvizsgálatba való felvételi kritériumoknak (1. ábra).

2. A vizsgálat jellemzői

A végső áttekintés 1991 és 2021 között megjelent cikkeket tartalmazott. A többség (n=15) randomizált, kontrollált vizsgálat volt, és volt egy retrospektív kohorsz vizsgálat. A fennmaradó kilenc tanulmány nyílt elrendezésű kísérleti tanulmányokat (n=5), felméréseket (n=3) és egy esetsorozatot (n=1) tartalmazott. Ez utóbbi kilenc vizsgálatot építettük be narratív összefoglalónkba, annak ellenére, hogy az ilyen típusú vizsgálatok gyakran nem adnak tájékoztatást a terápiás hatékonyságról vagy hatékonyságról. A leggyakrabban értékelt kannabinoidok a következők voltak: dronabinol (n=10), teljes kannabisz (n=5), kannabidiol (n=4), nabilon (n=3), nabiximol (n=2), valamint a kannabinoid receptor antagonisták (SR 141716, SR 48692, SR 142801) (n=1). A vizsgálatokban AD/demenciában (n=11), PD-ben (n=11) és HD-ben (n=3) szenvedő betegek vettek részt.

3. A vizsgálatokon belüli torzítás kockázata

A módosított Downs and Black értékelő eszköz (MacLehose et al. 2000) alapján az ellenőrzőlista maximális pontszáma 28, ahol a 20-28 a „jó”, a 15-19 a „méltányos”, a 14 és az alatti pedig a „gyenge” '. A minőségi pontszámok szerint a cikkek „jó” minőségűek (n=12), „megfelelő” minőségűek (n=6) ​​és „rossz” minőségűek (n =7). A „jó” és a „tisztességes” minőségi kategóriákon belül a többség a crossover RCT-kből állt (Ahmed és mtsai 2015; Carroll és mtsai 2004; Consroe és mtsai 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann és mtsai 2019; Lopez- Sendon Moreno és mtsai 2016; Sieradzan és mtsai 2001; van den Elsen és mtsai 2015b; Volicer és mtsai 1997; Walther és mtsai 2011; van der Hiel és mtsai 2017), egy párhuzamos RCT (van der Leeuw et al. al. 2015), retrospektív kohorsz vizsgálat (Woodward et al. 2014). Bár az ilyen vizsgálatok általában nem adnak tájékoztatást a terápiás hatékonysággal vagy hatékonysággal kapcsolatos kérdésekről, azonosítottunk több „jó” és „tisztességes” minőségű nyílt kísérleti tanulmányt (Lotan et al. 2014; Shelef et al. 2016) és egy „jó” minőségű esetsorozatot. (Chagas et al. 2014b). A „rossz” minőség kategórián belül kettő párhuzamos RCT volt (Chagas et al. 2014a; Mahlberg és Walther 2007), egy keresztezett RCT (Mesnage et al. 2004), a másik négy pedig felméréseket tartalmazott (Balash et al. 2017). Bruce és mtsai 2018; Venderova és mtsai 2004) és egy nyílt kísérleti tanulmány (Shohet et al. 2017). A cikkek nem határoztak meg következetesen az elsődleges eredményt a bevezetésben vagy a módszerekben, a legtöbbjük alulteljesített, és a tanulmányok több mint felében közös módszertani problémák merültek fel, köztük több olyan is, amely valószínűségi értékeket közölt, a minta nem volt reprezentatív a teljes sokaságra vonatkozóan, és az intervenciós megfelelőségről szóló jelentés hiánya vagy a mérési torzítás (ha a vizsgálatok nem voltak vakok, ez jelentős tényező lehet bármilyen értelmezésben).

Cistanche kiegészítők

4. Kannabinoidok Parkinson-kór és Huntington-kór kezelésére

A PD-ben vagy HD-ben szenvedők esetében a tanulmányok középpontjában általában a dyskinesia vagy a chorea javulása állt. Ezek közül egyik sem számolt be a biztonságosságról, mint elsődleges eredményről, és a PD-vizsgálatok közül csak egy számolt be demencia tüneteiről, a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) segítségével mérve, amelyet eredetileg a skizofrénia tüneti tartományainak felmérésére fejlesztettek ki, de alkalmazták az Alzheimer-kórban. /demencia klinikai vizsgálatok (pl. (Sultzer et al. 2008)). Tudjuk, hogy a BPRS több verziója ugyanazokat a minősítési tételeket méri, de több elemet tartalmazhat, mint mások. A verziót gyakran nem határoztuk meg áttekintésünkben, de mivel minden, a BPRS-t használó értékelésen alapuló tanulmány személyen belüli vizsgálat, úgy éreztük, ez nem befolyásolja értelmezéseinket. A többi jelentett elsődleges kimenetel a PD tünetek (n=2), dyskinesia (n=2), a REM alvási viselkedési zavar (RBD) tünetei (n=1), késleltetés a „bekapcsolás” előtt. (n=1) és az Unified PD Rating Scale (UPDRS) diszkinézia (n=1), motoros (n=2) vagy teljes (n=1) ​​pontszám. A CBM javította a nem-motoros tüneteket (beleértve az esések, a depresszió és a fájdalom csökkentését, miközben elősegítette az alvást) PD alanyoknál (Balash et al. 2017), míg a CBM rontotta az UPDRS pontszámokat, bár ezek nem értek el szignifikanciát (Carroll et al. 2004). . Egy másik tanulmány nem talált különbséget az átlagos UPDRS pontszámok között a kezelési csoportok között (Chagas et al. 2014a). Két tanulmány azonban az UPDRS-pontszám javulását (csökkenését) jelezte, beleértve a motoros (merevség, remegés) és a nem motoros (alvás, fájdalom) tüneteket, a dohányzott (egész) kannabiszhasználat mellett (Lotan és mtsai. 2014; Shohet et al. 2017). Csökkent az RBD-vel kapcsolatos események gyakorisága (Chagas et al. 2014a), és alacsonyabb volt az M és Q chorea pontszám mediánja a CBD használatával (Consroe et al. 1991). Ezzel szemben nem volt különbség az UHDRS összmotoros pontszámában a nabilonnal, ami csökkentette az alanyok teljes diszkinézia pontszámát (Curtis és mtsai. 2009). Végül egy „tisztességes” minőségű, nyílt vizsgálat azt mutatta, hogy négy hét CBD javította a BPRS-pontszámot (javult a pszichotikus tünetek, anélkül, hogy bármilyen hatással lett volna a motoros tünetekre) hat PD-betegnél (Zuardi et al. 2009).

5. Kannabinoidok demencia kezelésére

Általánosságban elmondható, hogy a demenciában szenvedő egyének tanulmányai BPSD-ről számoltak be, például izgatottságról, alvászavarról, ételmegtagadásról és éjszakai motoros aktivitásról. Valamennyi demenciával kapcsolatos vizsgálat az AD-ben szenvedő egyénekre összpontosított, bár a legtöbben vegyes demenciában szenvedőket (pl. vaszkuláris vagy frontotemporális jellemzők) szenvedtek. E tanulmányok közül kettő mellékes eseményekről számolt be, kettő pedig a Neuropsychiatric Inventory (NPI) mint elsődleges eredményről számolt be. A többi jelentett elsődleges kimenetel az éjszakai aktivitás (n=1), a kogníció (a Mini-Mental State Examination; MMSE alapján) (n=1), a statikus egyensúly (n=1) és testtömeg (n=1). Néhány (13 százalék) tanulmányban HD-ben szenvedő betegeket (n=3) vontak be, és csak az egyikben számoltak be a súlyos nemkívánatos események (SAE; n=1) elsődleges kimeneteléről, a másik kettő pedig elsődleges kimenetelről számolt be. az M és Q chorea súlyossági skála (n=1) ​​és a motoros összpontszám az Egységes Huntington-betegség értékelési skála (UHDRS) segítségével, amely eszköz a HD klinikai jellemzőinek és lefolyásának felmérésére (n=1) . A fennmaradó két vizsgálatban demenciában szenvedő betegek és krónikus betegségekben szenvedő betegek vettek részt, akik kannabiszt használnak. Négy hét THC csökkentette az NPI-pontszámokat AD-betegeknél (pl. téveszmék, agresszió, apátia és alvás) (Shelef et al. 2016), míg egy másik tanulmány szerint a THC csökkentette az NPI/NPS pontszámokat 14 és 21 nap után, de pontszámok nem különböztek a placebótól a 21-nap után (van den Elsen et al. 2015a). Egy másik tanulmány nem talált különbséget a dronabinol és a placebo csoport között az NPI/NPS pontszám tekintetében (van den Elsen et al. 2015b). A dronabinol növelte a testsúlyt (javult az étvágytalanság és a viselkedési zavarok) (Volicer et al. 1997), és csökkentette az éjszakai motoros aktivitást a kiindulási értékről 14 napra (Walther et al. 2006).

6. Biztonság

Öt tanulmányban CBD-termékeket használtak, amelyek közül kettőben nem figyeltek meg mellékhatásokat (Chagas és mtsai 2014b; Zuardi és mtsai 2009), egyben enyhe mellékhatásokat (Carroll és mtsai, 2004), egyben pedig nem jelentettek mellékhatásokat. (Chagas et al. 2014a). Az ötödik vizsgálat a betegek több mint 50 százalékánál kóros laboratóriumi eredményeket talált (Consroe et al. 1991). Ezek az eredmények azonban a 70 lefutott tesztből 12-re korlátozódtak, és a rendellenességek nem voltak jelentősen a normál tartományon kívül. Ezenkívül ezek az eltérések nem estek egybe a kannabisz mellékhatásairól szóló szubjektív jelentésekkel, mivel a CBD és a placebo összehasonlításakor nem volt különbség a készletben (Consroe et al. 1991). Ezen eredmények alapján nem tudtunk határozott aggályokat azonosítani a demenciában használható CBD-alapú termékek biztonságosságával kapcsolatban. Noha nagyszámú enyhe mellékhatást jelentettek (összesen 98), csak hat volt kapcsolatban a dronabinollal; kettő (fáradtság, szédülés) az alacsonyabb, 1,5 mg-os dózisnál és négy (fáradtság, izgatottság) a magasabb, 3,0 mg-os dózisnál. Ezenkívül a dronabinol és a placebo esetében nem számoltak be szignifikáns különbségekről a mellékhatások tekintetében a keresztezett vizsgálat egyik időszakában sem (Ahmed et al. 2015). A dronabinolt kapó résztvevők hasonló mellékhatásokról számoltak be, mint a placebót kapók, és az epizodikus memória pontszámai hasonlóan csökkentek a csoportok között (van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b). Bár kevés visszalépésről számoltak be, az egyik vizsgálatban visszavonult két beteg közül az egyik a pszichotróp mentőgyógyszerek kiterjedt használata miatt (van den Elsen et al. 2015b).

Cistanche tubulosa

7. A megállapítások összefoglalása

Ez a szisztematikus áttekintés huszonöt cikket foglalt össze, amelyek a CBM-et vizsgálják a neurokognitív rendellenességek kezelésére. Azt találtuk, hogy a magasabb CBD-koncentrációt tartalmazó CBM-készítmények javuló motoros tünetekkel jártak, mint például a dyskinesia és a chorea, amelyek a HD-vel és a PD-vel kapcsolatosak. A magasabb THC-koncentrációjú CBM szintén összefüggést mutatott a BPSD csökkent súlyosságával, például alvászavarral és izgatottsággal. Összességében úgy tűnt, hogy a CBM jól tolerálható, mivel a kezelés során felmerülő nemkívánatos események előfordulása alacsony volt; azonban a magasabb THC-tartalmú CBM ronthatja az alapkogníciót. Ezek az előzetes következtetések a növényi alapú és a szintetikus kannabinoidok biztonságos, alternatív kezelési módjainak alkalmazását adhatják a neurokognitív sérülékeny betegpopulációk neuropszichiátriai tüneteinek kezelésére.

Következtetés

Szisztematikus áttekintésünk kevés tanulmányt tárt fel ezen a területen. Az itt azonosított jelentések már nyilvánvaló összefüggésre utalnak a CBD-alapú termékek és a HD és PD motoros tüneteinek enyhítése között, valamint nyilvánvaló összefüggést a szintetikus kannabinoidok és a BPSD enyhítése között (mindhárom diagnózis esetében). Tekintettel a hagyományosabb farmakoterápiás kezelési lehetőségekkel kapcsolatos ismert biztonsági problémákra, a rendelkezésre álló bizonyítékok ezen összefoglalása felhasználható arra, hogy eligazítsa az orvost a növényi alapú és a szintetikus kannabinoidok lehetséges eltérő előnyeiről a neurokognitív sebezhetőségű betegeknél a neuropszichiátriai tünetek által okozott problémák kezelésében. . Mielőtt bármilyen klinikai ajánlást lehetne tenni, elengedhetetlen lesz néhány randomizált klinikai vizsgálat megismétlése.