Új preklinikai paradigma az öregedésgátló terápiák tesztelésére

Absztrakt

Gyógyszerek tesztelése aöregedésgátló hatásoktörténelmileg az egerek élettartamára vonatkozó vizsgálatok során végezték, de költségesek és időigényesek, és így továbbami fontos, hogy embereknél nehéz összefoglalni. Továbbá,élettartam tanulmányokegereknél nem alkalmasak arratesztelő gyógyszerkombinációk, amelyek megcélozzáktöbb tényező is szerepet játszik az öregedésben. További paradigmákra van szükség az öregedés lassítását célzó terápiák teszteléséhez. Egy új paradigma, kijelöltmint a Geropathology Grading Platform (GGP), szabványosított iránymutatásokon alapul, amelyeket az alacsony hatás jelenlétének vagy hiányának kimutatására fejlesztettek ki.kórszövettani elváltozások, valamint az idős egerek szerveiben fellépő erős hatású elváltozások súlyosságának meghatározása. A GGP generál aszámszerű pontszám minden életkorral összefüggő elváltozásra egy szervben, összesített elváltozásokra, és több egérre átlagolva összetett léziót kapunkpontszám (CLS). Az előzetes tanulmányok azt mutatják, hogy a platform olyan CLS-eket generál, amelyek az egerek életkorával szervfüggő módon növekednek. AA CLS-ek elég érzékenyek ahhoz, hogy észleljék az egér élettartamát meghosszabbító beavatkozások által kiváltott változásokat, és így segítsenek a GGP új eszközként való érvényesítésében.biológiai öregedés mérésére. Bár jelenleg egerekre van optimalizálva, a GGP bármelyikhez adaptálhatópreklinikai állatmodell. 

Kulcsszavak:Geropatológiai osztályozási platform – Öregedés –Öregedési elváltozások egerekben- Preklinikai gyógyszervizsgálatÖregedésgátló terápiák

Kattintson ide, hogy megismerje az öregedésgátló Herba Cistanche-t

Jelenleg a terápiás beavatkozások preklinikai tesztelése lelassulAz öregedés nagyrészt az élettartam mérésével történik egereken.Ez azonban viszonylag költséges és időigényes. Továbbá,az élettartam nem használható végpontként humán klinikai vizsgálatokban,mert a költség megfizethetetlenné válik. Ezen kívül élettartam-tanulmányokegereknél túl hosszúak és költségesek a gyógyszerkombinációk hatékony teszteléséhezamelyek több öregedési utat céloznak meg. Így új végpontok és módszerekpreklinikai vizsgálatokhoz vagy terápiás szerek szűréséhez szükségesekaz öregedés lassítására irányul.Ennek az igénynek a kielégítésére egy új paradigma, amelyet aGeropatológia Osztályozás Platform (GGP) (1), nemrégiben fejlesztették kia Geropatológiai Osztályozó Bizottság által, amely aktív komponensaz NIA által finanszírozott Neuropathology Research Network tagjaR24 támogatás (Warren Ladiges, PI). A bizottság egy elnökből áll(Warren Ladiges) és hat okleveles állatorvos patológus:Denny Liggitt, DVM, PhD, Összehasonlító Orvostudományi Tanszék,Washingtoni Egyetem, Seattle, Washington; Jessica M. Snyder,DVM, MS, Összehasonlító Orvostudományi Tanszék, EgyetemWashington, Seattle, Washington; Tim Snider, DVM, Ph.D.,Oklahoma Állami Egyetem Állatorvosi Patológiai Tanszéke,Stillwater, Oklahoma; Erby Wilkinson, DVM, PhD, Department ofPathology, University of Michigan, Ann Arber, Michigan; DeniseM. Imai, DVM, PhD, Összehasonlító Patológiai Klinika,University of California, Davis, Davis, California; és Smitha P.S.Pillai, DVM, PhD, Fred Hutchinson Rákkutató Központ, Seattle,Washington.

A GGP egy szabványos irányelven alapul, amelyet (i)kimutatja az alacsony hatású elváltozások szövettani jelenlétét vagy hiányáttöbb szervet, és (ii) mérje meg a nagy hatás súlyosságátöregedéssel kapcsolatos elváltozások egereknél (2,3). A platform úgy lett kialakítvanumerikus pontszámot generál minden egyes elváltozáshoz egy adott szervben úgy, hogya teljes léziópontszámot úgy kapjuk meg, hogy minden egyes léziópontszámot összeadunkszerv egy egér számára. A teljes elváltozás pontszámát az összes között átlagoljukegerek egy adott kohorszban az összetett lézió pontszám (CLS) eléréséhezahhoz a szervhez (4). A CLS ezután használható a válaszok összehasonlításáraa gyógyszeres kezeléshez idővel, meghatározza a génváltozások hatásátkifejezésre, vagy a környezeti kihívások hatásának vizsgálatáraszámos preklinikai öregedési tanulmány. Ezt a platformot már megszoktákhasonlítsa össze a CLS-t 8-, 16-, 24- és 32-hónapos C57BL/6nia férfiakban(B6) és C57BL/6nia × BALB/cnia F1 (CB6F1) egértörzsek. Mint-ben látható1A. ábra, a CLS négy szervben, szívben, tüdőben, vesében, és a máj B6 egereknél korfüggő módon nőtt, mintmegjósolta. Nyilvánvaló, hogy a CLS növekedésének legnagyobb aránya16 és 24 hónap között volt. Ráadásul voltak különbségek isa CLS növekedési ütemében az egyes szervek között. Egy hasonlómintát CB6F1 egerekben is észleltek (1B. ábra), jelezve, hogy aa CLS életkorral összefüggő növekedése nem volt törzsfüggő.

A GGP egyik előnye, mint új drogtesztelési parAz adigma szerint különbségek láthatók a középkorú egerek CLS-ébencsak néhány hónap alatt kezelték öregedésgátló szerrel. VizsgáraA platformot a CLS összehasonlítására használták a kezelt B6 egerekbenrapamicin 2 hónapig, a kezelést 24 hónapos korban kezdik.A mikrokapszulázott rapamicint 42 ppm mennyiségben juttattuk be a takarmányba.Amint az látható1C. ábra, a rapamicinnel kezelt egerek szignifikánsanalacsonyabb CLS több szervben a placebóval kezelt egerekhez képest.További öregedésgátló szerekkel végzett kísérletek segíthetnének a továbblépésbenérvényesítse ezeket a kezdeti megfigyeléseket. A CLS is jól korrelált másokkalaz életkorral összefüggő hanyatlás mérése, amint azt a szívbetegség példája mutatjaöregedés be1D. ábra. ECHO által számszerűsített bal kamrai tömegindex,a krónikus progresszív szívbetegség és diszfunkció mértéke.A szív CLS drámaibb változást mutatott, mint a bal kamratömegindex ugyanabban az életszakaszban, ami arra utal, hogy a CLS lehet anagyon érzékeny indikátora az életkorral összefüggő szívműködési zavaroknak. Egy másodikpélda erre a kéztőízületi elváltozások korfüggő növekedéseaz első mancs fogási erejének életkorral összefüggő csökkenésével(5). Ezek a megfigyelések segítenek a GGP mint mérési módszer validálásábanbiológiai öregedés. Ez kritikus fontosságú és felgyorsítja a tesztelés ütemétöregedést célzó terápiák. További munkára van szükség a GGP összehangolásáhozegér élettartam-vizsgálatokkal, egyéb öregedési mérésekkel, pl.törékenység és molekuláris patológia végpontok, amelyek könnyen lefordíthatók (6).

A platform ezért gyorsan és érzékenyen használhatóhogy ne csak egyes gyógyszereket, hanem olyan gyógyszerkombinációkat is könnyen teszteljünkaz öregedéssel összefüggő különböző molekuláris útvonalakat célozzák meg. A GGPazt is feltárja, hogy egy adott beavatkozás mely szerveket érinti leginkább. Ez segíthet a jövőbeli klinikai vizsgálatokban és a végpontokbanmeg kell mérni. A GGP további szervekre bővülés szövetkészletek, beleértve a vázizmot, az ízületekből álló mellső mancsotés csont, az orrüregből álló fej, fogak, szemek, fülek, agy ésaz agytörzs és a reproduktív szervek. A GGP Bizottság dolgozikhogy a közeljövőben véglegesítsék ezekre a szervkészletekre vonatkozó osztályozási irányelveket.

1.ábra.Az egereknél a Geropathology Grading Platform által generált összetett léziópontszámok életkor- és gyógyszerfüggő módon változnak. (A) Összetett elváltozása pontszámok a C57BL/6N hím egerek négy korcsoportjában az életkor előrehaladtával és szervfüggő módon nőnek,N= 12/kohorsz. (B) Az összetett lézió pontszáma ina CB6F1 hím egerek négy korcsoportja az életkor előrehaladtával és szervfüggő módon nő,N= 12/kohorsz. (C) Az összetett lézió pontszámok elnyomódnak24-hónapos C57BL/6 egerekben 2 hónapos orális rapamicin kezelés után, 42 ppm,N= 6–7/kohorsz,pKisebb vagy egyenlő, mint 0,05. (D) Az összetett léziópontszámok a szívben növekszik az összehangolásbana bal kamrai tömegindex (LVMI) és a szervtömeg a C57BL/6N egerek életkorának növekedésével járó szívritmuszavar előrehaladásának mértéke,N= 12/kohorsz.

FinanszírozásEzt a munkát a NIA R24 AG047115 (WL, PI), NIA R01 támogattaAG031764 (PR, PI), NIA P01 AG043376 (LN), és bemutatták aGeropatológiai Workshop az éves találkozóval egybekötve aAmerican Aging Association, Seattle, Washington, 2016 június.

ÖsszeférhetetlenségA szerzők kijelentik, hogy nincs bejelentendő összeférhetetlenségük.

Hivatkozások

1. Ladiges W, Ikeno Y, Niedernhofer L, et al. A neuropatológiai kutatáshálózat: interdiszciplináris megközelítés a patológia integrálásáraöregedéssel kapcsolatos kutatások.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:431–434. doi:10.1093/gerona/glv079

2. Treuting PM, Linford NJ, Knoblaugh SE, et al. Korhatár csökkentésepatológia öreg egerekben a mitokondriumok kataláz túlzott expressziójával.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:813–822. PMID:18772461

3. Ladiges W, Ikeno Y, Liggitt D, Treuting PM. A patológia kritikus szempontpreklinikai öregedési vizsgálatok.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2013;3:22451. doi:10.3402/pba.v3i0.22451

4. Ladiges W. Patológiai értékelés szükséges a transzláció validálásáhozvégpontok a preklinikai öregedési vizsgálatokban.Pathobiol öregedés életkor kapcsolat Dis. 2016;6:31478. doi:10.3402/pba.v6.31478

5. Ge X, Cho A, Ciol MA, Pettan-Brewer C, Rabinovitch P, Ladiges W.A markolat erőssége potenciálisan korai mutatója az életkorral összefüggő hanyatlásnakegerek.Pathobiol öregedés életkor kapcsolat Dis. 2016;6:32981. doi:10.3402/pba.v6.32981 

6. Niedernhofer LJ, Kirkland JL, Ladiges W. Molekuláris patológia végepontok hasznosak az öregedési tanulmányokhoz.Aging Res Rev. 2016. doi:10.1016/j.arr.2016.09.012 [Epub nyomtatás előtt].

Kérdezz többet:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com Whatsapp plus 86 15292862950