A BATF3 szerepe a Tu9 differenciálódásban és a T-sejt által vezérelt L-patológiákban, a mucOsal (2. rész)
Jun 13, 2022
További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com
VITA
A T#9 sejtek fontosak a gyulladásos és allergiás betegségek kialakulásában. Azonban a transzkripciós program és a gyulladásos triggerek, amelyek a TH9 sejtek differenciálódását hajtják, továbbra is hiányosak. Ebben a vizsgálatban a TL1A gyulladást elősegítő citokint azonosítottuk, mint az egér és a humán T-9 differenciálódás erős indukálóját, és a BATF3-at a TH9 sejtek differenciálódásában szerepet játszó fontos transzkripciós faktorként azonosítottuk. A TL1A által indukált transzkripciós hálózat magában foglalta a BATF és BATF3 transzkripciós faktorokat, valamint számos BATF által szabályozott gént (7. kiegészítő ábra). In vivo, adoptív transzfer kísérletekben,Tμ9-TL1A cellákerősen gyulladásgátlók voltak, ami bél- és tüdőgyulladáshoz vezetett. A T-9-TL1A sejtek pro-gyulladásos hajlama az IL-9 termeléstől függött. A Batf3-/T és a 9-TL1A sejtek átvitele csökkentette a nyálkahártya gyulladását és a citokin expresszióját in vivo.
Bár a Tμ9 sejteket különálló T-helper részhalmazként azonosították, nem azonosítottak olyan transzkripciós faktort, amely fő szabályozóként működik, vagy kizárólag a TH9 fenotípust azonosítja. Ehelyett több transzkripciós faktor együttesen szabályozza a T-9-sejtek differenciálódását. A BATF-ről kimutatták, hogy funkcionálisan együttműködik az IRF4-gyel, és a reagáló gének promóterrégióin belül összetett elemekhez kötődik. A BATF-ről az IRF4-gyel együtt a közelmúltban „úttörő faktorként” javasolták a Tp17 sejtek differenciálódását azáltal, hogy hozzájárulnak a kromatin kezdeti hozzáférhetőségéhez és megkönnyítik más transzkripciós faktorok hozzáférését.36 Megfigyeltük, hogy a TL1A közvetlen hatással van a BATF expressziójára, és szinergizál a TGF-fel{{9} } és IL{10}}, hogy maximálisan indukálja a BATF expressziót, különösen a TH9 differenciálódás korai szakaszában. Ezt az elképzelést alátámasztja, hogy a TL1A-val végzett stimuláció önmagában a BATF kötődéséhez vezet a II9 promoterhez, miközben nincs közvetlen hatása más transzkripciós faktorok (IRF4 és BATF3) kötődésére. Azonban,TH9-TL1AA körülmények szinergetikusan fokozzák a BATF3 és IRF4 kötődését, valamint a hiszton H3 acetilezését, ami egy megengedő kromatin módosulás, amely korrelál az ll9 promoter aktivitásával.14 A korábban publikált adatokkal összhangban BATF szükséges az IL expressziójához-9 és IL-10 T,9 feltételek mellett.15 A TL1A legalább részben képes leküzdeni az IL-9 és IL-13 indukciójában a BATF-re vonatkozó követelményt, valószínűleg más transzkripció fokozása révén olyan tényezők, amelyek kompenzálhatják a BATF veszteségét. A funkcionális kompenzáció egyik jelöltje a BATF3, amelyet a TL1A transzkripciós úton indukál. Feltételezték, hogy a BATF és a BATF3 funkcionálisan felcserélhető a Tu17 és Tp2 fejlődésében, és a BATF3 túlzott expressziója a BATF-'-T sejtekben visszaállíthatja az IL-17 termelést a TH17 sejtekben, valamint az IL-4 és IL{{ 23}} termelése T#2 sejtekben.18323738 Azonban a BATF3 szerepe a Tu sejtek fejlődésében fiziológiás körülmények között, valamint a BATF és a BATF3 közötti lehetséges kölcsönhatás a TH9 differenciálódás során még nem határozták meg. Itt bemutatjuk, hogy a TL1A elősegíti a BATF3 kötődését az ll9 promoterhez. Funkcionális következményeként a BATF3 hozzájárul az IL-9 termeléséhez T-9 körülmények között, különösen a TL1A stimuláció kontextusában. Meglepő módon a BATF3 nélkülözhetetlen a Tu9 sejtek korai differenciálódásához, de szükség lehet a TA9 fenotípus és az IL-9 szekréció stabilizálására vagy fenntartására a későbbi időpontokban. A BATF3 TH9 differenciálódásban betöltött szerepére vonatkozó megállapításaink ellentétben állnak azokkal a korábbi jelentésekkel, amelyek szerint a BATF3 nélkülözhetetlen a Tu1, TA2 és Tu17 differenciálódáshoz.2'3'A BATF-fel ellentétben a BATF3 csak az IL-9 szekrécióban és nem más TH9 citokinekhez, mint például az IL-10 és IL-13, ami arra utal, hogy a BATF3 specifikusan kötődik az ll9 promoterhez, és indukálja az IL-9 szekréciót. További vizsgálatok szükségesek a további BATF3 célgének meghatározásához a TH9 differenciálódás során, és ezek szerepét más Tu alcsoportokban.
Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról
7. ábra A Batf3-hiány a TH9-TL1A sejtek által kiváltott csökkent nyálkahártya-gyulladáshoz vezet. A naiv WTor Batf3-/sejteket T_9-TL1A sejtté differenciáltuk, és Rag1-7egerekbe injektáltuk. a Tüdők (felső panelek) és vastagbelek (alsó panelek) reprezentatív H&E festései. Skála: 200 mm. b Tüdők szövettani pontszámai.c Összes sejtszám (bal, közép), CD4* T-sejtek gyakorisága (jobbra). Az adatok átlag±SD.n=10/csoport.d Az IL intracelluláris festődése{{11} }, IL-13 és IL-17 lépből, MLN-ből és tüdőből PMA plusz lonomicinnel végzett ex vivo újrastimuláció után. Az adatok átlag±SD.n=5/csoport. Három független kísérletből egy reprezentatív kísérlet látható.*p<0.05,><0.01 as="" determined="" by="" student's="">
Bár más gyulladást elősegítő citokinek vagy mediátorok, például az IL-1, az OX40 és a TSLP fokozzákTH9 megkülönböztetés, úgy tűnik, hogy a TL1A egyedülálló a BATF felszabályozásában, ezáltal megnyitja a kromatint más transzkripciós faktorok, köztük a BATF3.353940 toborzása előtt. Továbbá RNS-szekvenálási adataink azt mutatják, hogy a BATF3 szabályozza a transzkripciós faktorok aktivitását, a sejtproliferációt és az intracelluláris jelátvitelt, ami arra utal, hogy a BATF3 fontos szerepet játszik a T#9 differenciálódásban. In vivo a Batf3-'-TA9-TL1A sejtek csökkentett nyálkahártya-gyulladást és citokinexpressziót eredményeztek. Nem figyeltünk meg a Batf3-'-TH9-TL1A sejtek bélbe való károsodott migrációját, ami ellentétben áll a BATF-'- CD4 plusz T-sejtekkel, amelyek nem képesek felszabályozni a bélmigrációs markereket, és nem benépesítik a beleket.4' Adataink alátámasztják a BATF3 szerepét a TA9-TL1A sejtek patofiziológiai működésében.
Az IL-9 és TA9 sejteket a közelmúltban összefüggésbe hozták az IBD patogenezisével.*-10 Az IL-9 plusz CD4 plusz T-sejtek gazdagodtak UC-ban szenvedő betegekben, és magas szérumszintű IL{{ 5}} korrelált a súlyos betegséggel CD-ben szenvedő betegeknél.-10A haptén-indukált UC-szerű betegség kísérleti modelljében az IL-9-és a PU.{10}}hiányos egerek védettek a bélrendszertől a gyulladás és az anti-IL-9 antitestek védelmet nyújtanak a krónikus prevenciós modellben. Azonban nem figyeltünk meg a TL1A hatását a PU.1 expressziójára T9 körülmények között. Kimutattuk, hogy a TL1A stimuláció a BATF és a BATF3 felszabályozását eredményezi, a PU.1-ét azonban nem. Bár a PU.1-et a TH9 differenciálódás fő szabályozójaként írták le, csak a TH9 gének és egerek egy részhalmazának expressziójához szükséges. ami azt sugallja, hogy a PU.1 kötődése nem változik a PU.1 és BATF BATF-teljes függetlenségében. 75
Kimutattuk, hogy a T,9-TL1A sejtek erősen patogének in vivo, és bél- és tüdőgyulladást indukálnak. Bélgyulladás inTH9-TL1Aa recipiensek főként a vékonybélre korlátozódtak. Ezenkívül in vivo megfigyeltük a CCR6* és CD103 sejtek számának növekedését a TH9-TL1A recipiensekben. Ezek az adatok következetesen azt mutatják, hogy a CCR6 kemokinreceptor és a CD103 integrin expresszálódik TH9 sejteken, és elősegíti a migrációt a gyulladásos helyekre és a nyálkahártya felszínére.15,42 A Tμ9-TL1A recipiensekben in vivo megnövekedett CCR6 plusz sejtek száma összhangban van a főként vékonybélgyulladásra vonatkozó megfigyelésünkkel, mivel a CCR6/CCL20 tengelyről kimutatták, hogy specifikusan elősegíti a T,17 sejtek vándorlását a vékonybélbe, és valószínű, hogy hasonló mechanizmusok érvényesülnek a Tμ9 sejtekre.3 Eredményeink is egybehangzóak. a közelmúltban tapasztalt emelkedett IL-9 szérumszintek CD-betegeknél, különösen súlyos betegségek esetén.?
A TL1A fokozza a T,1, TH2 és TA17 differenciálódását, és bár semmi jelét nem láttuk a T9 sejtekről más TH alcsoportokba való globális eltolódásra in vitro, ez arra utalhat, hogy a TL1A-val differenciált TH9 sejtek in vivo instabilok és "transz" -differenciálni" más részhalmazokba. A TH9 sejtek transz-differenciálódásának lehetősége ellentmondásos volt, és függhet a kontextustól, a betegség modelljétől és a gazdaszervezet immunállapotától. Az EAE-ben a TH9 transzdifferenciálódása IFN-Y-termelő sejtekké történik, azonban a T,9 fenotípus stabilnak tűnik a rákmodellekben.339 Meglepő módon az in vivo T9-TL1A sejtek továbbra is termeltek IL{t. {18}} és downstream citokinek, például IL-17 és IL-13, és nem differenciálódtak át. Ezt az elképzelést alátámasztják adataink is, amelyek azt mutatják, hogy az anti-lL-9 kezelés önmagában elegendő a T9-TL1A sejtek patogén hatásainak blokkolásához. Az anti-Lil-9 antitestkezelés önmagában csökkentette az IL-13 termelést, és visszagyengítette a bél- és tüdőgyulladást a TH9 szintre. Az allergiás tüdőgyulladás kialakulásához TH2 és TH9 sejtek korporációja szükséges. Úgy tűnik azonban, hogy a krónikus, nem allergiás tüdőgyulladásra vonatkozó modellünket elsősorban az IL-9-termelő T.9 sejtek vezérlik, bár nem zárhatjuk ki, hogy az IL-9-termelő nem T sejtek hozzájárulnak a patogenezisünkhöz. modell.
Összefoglalva, a TL1A erős indukálója az egér és a humán T9 differenciálódásának, és tisztáztuk az érintett jelátviteli útvonalakat. Tekintettel a TH9-TL1A sejt in vivo gyulladáskeltő tulajdonságaira, a TL1A-BATF3-IL-9 tengely megcélzása ígéretes terápiás megközelítés lehet a T19-vezérelt patológiákban. mint például az IBD vagy az allergiás tüdőbetegség.
MÓD
Egerek C57BL/6, C57BL/6 Rag1-/, B6.SJL-Ptprc" Pepc/BoyJ(CD45.1),(B6.Cg-Nfkb1*m130l/J), Stat. 6-/-(B6.129S2(C)-Stat6"miGr"/J), p50-/-B6.Cg-Tg(TcraTcrb)425Cbn/ (OT-I),Batrf/( A B6.129s-Batm1.1kmm/) és a Bat3-/(B6.129 S(C)-Batf3m1km"/) egereket a Jackson Laboratory-tól vásároltuk. Dr3-/-n egeret máshol is leírtak.4 Az egereket SPF-körülmények között tartottuk. Minden állatkísérletet jóváhagyott a Cedars-Sinai Medical Center Animal Care and Use Committee. T-sejtek izolálása és differenciálódása A naiv T-sejteket (CD62LhichcD44'o"CD25~; MEL-14, IM7, PC61.5; eBioscience klónok) a lépből és az MLN-ből izoláltuk az EasySeptM Mouse CD4 plus Isolation Kit (Stem Cell) segítségével Technológiák), amit sejtválogatás követ (MoFlo, Beckman Coulter). A sejteket RPMI-1640 tápközegben (10% FBS) tenyésztettük anti-CD3-okkal (145-2}}C11;BD Biosciences), anti-CD28-cal (37.51). eBioscience) (TH0 körülmények) és rágcsáló TL1A (100 ng/ml; R&D Systems) T-9 körülmények között (humán TGF- 1 [3 ng/ml], Biolegend, IL{{66} } [20 ng/ml, PeproTech).2 nap elteltével IL-2(20 U/ml) adtunk hozzá. A sejtproliferáció kiértékeléséhez a szétválogatott sejteket karboxifluoreszcein-szukcinimidil-észterrel (CFSE; Invitrogen) jelöltük, 5-ig differenciáltuk. nap, és a CFSE-hígítást áramlási citometriával értékeltük.Az antigén-specifikus T,9 differenciálódás értékeléséhez az OT-Il egerekből származó naiv CD4 plusz T-sejteket 3 napon keresztül 1 ug/ml OVA;23-339 peptiddel stimuláltuk. szingenikus APC-k jelenléte (1:3 arány). A CD90.2T-sejtek lépsejtekből való kiürítésével (Stem Cell Technologies), majd mitomicin C-kezeléssel állítottuk elő. humán CD4 plusz T sejtek izolálása és differenciálódás Vért vettünk egészséges önkéntesektől, miután a Cedars-Sinai Institutional Review Board (IRB # 3358, 2673) által meghatározott eljárások szerint beleegyeztek. A naiv CD4 plusz T-sejteket (CD4 plusz CD25-CD45RA plusz CD45RO7) izoláltuk a PBMC-ből az EasySepl Humán CD4 T-sejt-dúsító készlet (Stem Cell Technology) segítségével, amelyet sejtválogatás követett. A sejteket anti-CD3 (5 ug/ml) és anti-CD28 (2 ug/ml) humán TL1A-val (100 ng/ml; Fitzgerald) tenyésztettük TH9 körülmények között (humán TGF{103}} [5 ng/ml] , humán IL{105}} [10 ng/ml]). ELISA A citokinkoncentrációt a tenyészet felülúszójában ELISA-val vizsgálták rágcsáló vagy humán IL-9, IL-10 és IL-13(eBioscience) szempontjából. Intracelluláris festés A sejteket 50 ng/ml PMA-val (forbol 12-mirisztát 13-}acetát), 500 ng/ml ionomicinnel és monenzinnel (eBioscience) 4 órán keresztül újrastimuláltuk, anti-CD4-gyel (RM{{) festettük. 117}}, eBioscience), rögzítve és permeabilizálva a FoxP3 festőpufferkészlettel (eBioscience), és egér IL-9 (RM9A4, BioLegend), IL-10(JES{123}) elleni antitestekkel festve }E3),IL-13(13A),IL-17A (eBio17B7), IL-17F (eBio18F10),IFN-y(XMG1.2),IL{{136} } (BVD6-24G2),IL-22 (1H8PWSR),Ki67(SolA15),BATF(MBM7C7), IRF4 (3E4),humán IL-9(MH9A4, minden eBioscience), és BATF3 (841792, K+F rendszerek). A mintákat CyAnADP áramlási citométerrel (Dako Cytomation) és FlowJo szoftverrel (TreeStar Inc.) elemeztük.
Kvantitatív RT-PCR
A teljes RNS-t RNeasy kittel izoláltuk, és fordítottan átírtuk cDNS-re Omniscript RT kittel (mindkettő Qiagen). A qPCR-t a Mastercycler"ep realplex² System (Eppendorf) segítségével végeztük. Platina kvantitatív PCR SuperMix-UDG (Invitrogen) és TaqMan próbák és primerek Az Actb, I9, I10, 13 és BATF (IDT) esetén (kiegészítő táblázat 7). A célgének mRNS expresszióját az Actb expressziójára normalizáltuk. A módszerrel számítottuk a relatív génexpressziót.
az 2-AACt kromatin immunprecipitáció
A Chloe-t EZ ChIP kromatin immunprecipitációs készlettel (Millipore) végeztük, majd qPCR elemzést végeztünk. Összességében 1×10 fokos sejteket stimuláltunk, fixáltunk, ultrahanggal kezeltük és immunprecipitáltuk 2 ug ChIP-minőségű antitesttel: anti-BATF(sc{5}}), anti-BATF3(sc-162246), normál egér lgG(sc-2025), anti-IRF4(sc-6059), normál kecske lgG(sc-2028) (minden Santa Cruz Biotechnology), anti-acetil-hiszton H3({{17) }}), és normál nyúl lgG (Milli-pórus). Az immunprecipitált DNS-t fordított térhálósítással, spin oszlopokkal tisztítottuk, és qPCR-rel elemeztük (primer szekvenciák: 7. kiegészítő táblázat). Az immunprecipitált DNS mennyiségi meghatározásához standard görbét hoztunk létre a bemeneti DNS sorozathígításaiból. Az adatok a bemeneti DNS százalékos arányában vannak megadva, a bemeneti DNS mennyiségéhez viszonyított normalizálás alapján.
RNS szekvenálás (GEO hozzáférési számok: GSE60362 és GSE106926)
Alacsony bemenetű RNS-Seg (TH9 vs. TH9-TL1A): A Clontech SMARTer Ultra"Low Input RNA Kit for Sequencing v3 segítségével kétszálú cDNS-könyvtárakat hoztak létre 1,5-2,5 ng teljes RNS-ből minden mintából. a gyártó ajánlásai szerint. A kettős szálú cDNS-könyvtárakat egyenként fragmentáltuk, és lon Torrent lon Xpress" vonalkód-adapterekkel ligáltuk a lon Xpress" Plus Fragment Library Kit segítségével, korlátozott módosításokkal, beleértve a méret szerint kiválasztott végső könyvtárakat kettős gyöngytisztítással és V kötettel Az RNA-Seq könyvtárak koncentrációját és hosszát az Invitrogen QubitdsDNA HS Assay Kit és Agilent segítségével értékeltükNagy érzékenységű DNS készlet, respectively. Samples were multiplexed to obtain >Egyenként 10 millió olvasás a szekvenáláshoz. Az egyesített könyvtárakat lon Sphere"-re amplifikáltuk, és a lon PIM Sequencing 200 Kit v2,lon Torrent" segítségével szekvenáltuk.
mRNS-Seg (WT vs.Baft3-7T,9-TL1A): Illumina TruSeq Stranded mRNA library preparation kit was employed for RNA-Seq. Of total RNA, 1 ug per sample was used for poly-A mRNA selection using streptavidin-coated magnetic beads. cDNA was synthesized from enriched and fragmented RNA using reverse transcriptase (Super-Script ll, Invitrogen) and random primers. The cDNA was converted into double-stranded DNA, and enriched with PCR for library preparation. The PCR-amplified library was purified using Agencourt AMPure XP beads(Beckman Coulter). The concentration of the amplified library was measured with a NanoDrop spectrophotometer and on an Agilent 2100 Bioanalyzer. Samples were multiplexed to obtain >20 millió olvasás/minta és szekvenálás a NextSeq 500 platformon (Illumina) 75-bp egyvégű szekvenálás használatával.
Adatelemzés. A nyers olvasmányokat a FASTX eszközkészlet (http://hannonlab.cshl.edu/fastx{{0}}toolkit/) szűrte és vágta le, és a Tophat 2-es verziójával igazította.0.8 az UCSC-vel GRCm38/mm1{11}} egérreferencia genom annotáció (http://genome.ucsc.edu). A génolvasási számokat a HTSeq (v0.5.4) segítségével állítottuk elő, majd normalizáltuk az M-érték normalizálási módszer trimmált átlagával az edgeR-rel (v3.0.8) az R(v2.15) Bioconductor-ban, amely a a log kifejezési arányok. Az összes elemzéshez csak minőségi jeleket használtak (küszöbérték: tíz számlálás/millió négy mintából legalább kettőben). Felügyelet nélküli elemzést végeztünk a 100 legjobban rangsorolt gén felhasználásával az interkvartilis tartomány szerint, majd hierarchikus klaszterezést hoztunk létre (v2.11) kétirányú Pearson-korreláció segítségével, hogy megjelenítsük az elfogulatlan, pervazív génexpressziós mintákat. Felügyelt elemzést használtunk módosított Fisher-teszttel az edgeR-ben, és 10 százalékos hamis felfedezési arányt alkalmazva a Benjamini és Hochberg eljárással a TH9 és T közötti különbségi kifejezések meghatározására.{21}}TL1A vagy WT és Batf{23} }T,9-TL1A. Az útvonal-dúsítási elemzést a DAVID6.7 (http://david.abcc.ncifcrf.gov/) segítségével végeztük, a számlálási küszöbértékkel =5 és az egyszerűségi pontszám küszöbértékkel=0.05.
T-sejt transzfer modell
CD4 plusz CD62LighcD44"cD25- CD45.1 egerekből származó T-sejtek T9 vagy T,9-TL1A sejtekké differenciálódtak 3 napig. Hím Rag{{10}}/recipiens egerek 0,5×10 fokos TH9 vagy TH9-TL1A sejtekkel ip-injektáltuk. Az egereket 6-8 hétig mértük. A neutralizációs kísérletekhez az egerek anti-IL-9 vagy lgG2b kontrollt kaptak ip. antitest (mindkettő 50 ug/dózis; R&D Systems) hetente háromszor 4 héten keresztül, és hetente kétszer a fennmaradó időben a T-sejt transzfer napjától kezdve. A gyulladást szemikvantitatív pontozási rendszerrel értékelte egy képzett patológus, aki vak volt a kísérleti körülményekre.45,46 LPMC-t izoláltunk a vastagbélből a korábban leírtak szerint.7 A tüdőszövetet 45 percig emésztettük 37 °C-on. 10 ml HBSS, amely 15 ug/ml Liberase"-t (Roche) és 25 ug/ml DNáz I-et (Sigma) tartalmaz, és egy 40-μm-es sejtszűrőn át szűrjük, majd vörösvérsejt-lízist végeznek. Az egysejtű szuszpenziókat anti-CD4, anti-CD45.1(A20), anti-CCR6 (29-2L17) és anti-CD103 (2E7, mind eBioscience) és anti-Ki{{52 }}(SolA15, BD PharMingen) antitestek áramlási citometriához vagy anti-CD3c/anti-CD28 antitestekkel 3 napig újrastimulálva. A felülúszó citokinszintjét ELISA-val mértük.
Statisztika
A statisztikai szignifikancia kiszámítása SPSS szoftverrel történt (IBM SPSS Statistics 20, IBM Machines Corp., Armonk, NY, USA). Az adatokat egytényezős varianciaanalízissel (ANOVA) elemeztük, majd utólagos párosítatlan kétvégű Student t-teszttel vagy Mann-Whitney U-teszttel a jelzett módon. A különbségeket szignifikánsnak tekintették p<>
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ezt a munkát az NIH (DK056328 az SRT-nek) és az F. Widjaja Alapítvány (SRT és KSM) támogatta. Anita Vibsig Neutzsky-Wulff posztdoktori ösztöndíjat kapott a Carlsberg Alapítványtól (Dánia) és a Lundbeck Alapítványtól (Dánia). Jordan Nunnelee diákkutatási díjat kapott az amerikai Crohn és Colitis Alapítványtól. A Cedars-Sinai MIRIAD IBD Biobankot az F. Widjaja Alapítvány Gyulladásos Bél- és Immunbiológiai Kutatóintézete támogatja, az NIH/NIDDK P01 DK046763, U01 DK062413, valamint a The Leona M and Harry B Helmsley Charitable Trust.
A SZERZŐ HOZZÁJÁRULÁSAI
MT,HH,LT,MW,BS,MW,BS,MW,JN,JS, AN-W,RB,YW,JT,VF és KM. végzett kísérletek elemezték az adatokat és kritikusan áttekintették a kéziratot. AP, J. T és YW RNS-Seq adatelemzést végzett. MT, ST és KM tervezte a kísérleteket. MT és KM írta a kéziratot.
TOVÁBBI INFORMÁCIÓ
A cikk online változata (https://doi.org/10.1038/s41385-018-0122-4) kiegészítő anyagokat tartalmaz, amelyek a jogosult felhasználók számára elérhetők.
Versengő érdekek: A szerzők nem nyilatkoznak egymással versengő érdekekről.
A kiadó megjegyzése: A Springer Nature semleges marad a közzétett térképeken szereplő joghatósági igények és az intézményi kapcsolatok tekintetében.
IRODALOM
1. Dardalhon, V. et al. IL-4 gátolja a TGF-béta-indukált Foxp3 plusz T sejteket és együtt
TGF-béta-val IL-9 plusz IL-10 plusz Foxp3(-) effektor T-sejteket generál. Nat. Immunol. 9, 1347-1355(2008).
2. Veldhoen, M. et al. Az átalakuló növekedési faktor-béta „újraprogramozza” a különböző
a T helper 2 sejtek beindítása, és elősegíti az interleukin 9-termelő részhalmazt. Nat. Immunol.9, 1341-1346 (2008).
3. Jager, A, Dardalhon, V, Sobel, RA, Bettelli, E.&Kuchroo, VK Th1, Th17 és Th9
effektor sejtek kísérleti autoimmun encephalomyelitist indukálnak különböző kóros fenotípusokkal.J.Immunol.183,7169-7177(2009).
4. Licona-Limon, P. et al. A Th9 sejtek irányítják a gazdaszervezet immunitását a gyomor-bélrendszer ellen
féregfertőzés. Immunity 39,744-757(2013).
5. Purwar, R. et al. Az interleukin által közvetített erős tumorimmunitás a melanomával szemben-9-
T-sejteket termelnek. Nat. Med. 18, 1248-1253 (2012).
6. Gerlach, K. et al. A PU.1 transzkripciós faktort expresszáló TH9 sejtek irányítják a T-sejt-
közvetített vastagbélgyulladás az IL{0}} receptoron keresztül a bélhámsejtekben. Nat Immunol.15, 676-686(2014).
7. Nalleweg, N. et al. Az IL-9 és receptora túlnyomórészt részt vesz a
UC patogenezise. Gut.64, 743-755 (2015).
8. Feng, T. et al. A szérum interleukin 9 szintje előrejelzi a betegség súlyosságát és klinikai képét
az infliximab hatékonyságát Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. Inflamm. Bél Dis. 23, 1817-1824(2017).
9. Matusiewicz,M., Neubauer,K,Bednarz-Misa,I, Gorska,S.&Krzystek-Korpacka,M.
Szisztémás interleukin-9 gyulladásos bélbetegségben: összefüggés a nyálkahártya gyógyulásával fekélyes vastagbélgyulladásban. World J. Gastroenterol. 23,4039-4046(2017).
10. Alperes, C. et al. A szérum II-9 szintjének jelentősége a gyulladásos bélben
betegség. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 569-575 (2015).
11. Jash, A. et al. Az aktivált T-sejtek nukleáris faktora 1 (NFAT1)-indukálta megengedő
a kromatin módosítása elősegíti a nukleáris faktor-kappaB (NF-kappaB) által közvetített interleukin-9 (IL-9) transzaktivációt. J. Biol. Chem. 287, 15445-15457(2012). 12. Staudt, V. et al. A 4-es interferon-szabályozó faktor elengedhetetlen a fejlődéshez
T helper 9 sejt programja. Immunity 33, 192-202 (2010).
13. Goswami, R. et al. A Th9 fejlesztés STAT6-függő szabályozása.J. Immunol.
188,968-975(2012).
14. Chang, HCet al. A PU.1 transzkripciós faktor szükséges a kifejlesztéséhez
IL-9-termelő T-sejteket és allergiás gyulladást. Nat. Immunol. 11, 527-534 (2010).
15. Jabeen, R. et al. A Th9 sejtek fejlődéséhez BATF által szabályozott transzkripció szükséges
hálózat. J. Clin. Invest. 123,4641-4653(2013).
16. Kaplan, MH A transzkripciós faktor hálózat Th9 sejtekben. Semin. Immunopathol.
39,11-20(2017).
17. Echlin, DR, Tae, HJ, Mitin, N. & Taparowsky, az EJB-ATF negatívként működik
az AP-1 által közvetített transzkripció szabályozója, és blokkolja a Ras és Fos általi sejttranszformációt. Oncogene 19, 1752-1763 (2000).
18. Murphy, TL, Tussiwand, R. & Murphy, KM Specifikusság együttműködésen keresztül:
A BATF-IRF kölcsönhatások szabályozzák az immunszabályozó hálózatokat. Nat. Rev. Immunol. 13,499-509(2013).
19. Sopel, N., Graser, A., Mousset, S. & Finotto, S. A BATF transzkripciós faktor
modulálja a citokin által közvetített válaszokat a T-sejtekben. Cytokin Growth Factor Rev. 30, 39-45 (2016).
20. Edelson, BT et al. A perifériás CD103( plus ) dendritikus sejtek egységes részhalmazt alkotnak
fejlődésileg rokon a CD8 alfa( plus ) hagyományos dendrites sejtekkel.J. Exp. Med. 207,823-836(2010).
21. Hildner, K. et al. A Batf3 hiány a CD8alpha＋ dendrit kritikus szerepét tárja fel
sejtek a citotoxikus T-sejtes immunitásban. Science 322, 1097-1100 (2008).
22. Meylan, F. et al. A TNF-család DR3 receptora nélkülözhetetlen a sokféle T-sejt-
közvetített gyulladásos betegségek. Immunity 29, 79-89 (2008).
23. Fang, L, Adkins, B, Deyev, V. & Podack, ER A TNF receptor alapvető szerepe
25-ös szupercsalád (TNFRSF25) az allergiás tüdőgyulladás kialakulásában. J. Exp.Med.205, 1037-1048(2008).
24. Pappu, BP et al. A TL1A-DR3 interakció szabályozza a Th17 sejtek működését és a Th{5}}
közvetített autoimmun betegség. J. Exp. Med. 205, 1049-1062 (2008).
25. Bull, MJ et al. A halálreceptor 3-TNF-szerű fehérje 1A útvonala hajtja
káros csontpatológia gyulladásos ízületi gyulladásban.J. Exp.Med. 205, 2457-2464 (2008).
26. Thomas, LS et al. A TNF család tagja, a TL1A indukálja az IL-22 szekréciót
humán Th17 sejteket IL-9 indukció révén követte el. J. Leukoc. Biol. 101, 727-737 (2017).
27. Richard, ACet al. A TNF-családba tartozó TL1A ligandum és receptora, a DR3 elősegíti a T-t
sejt által közvetített allergiás immunpatológia az IL-9-termelő T-sejtek differenciálódásának és patogenitásának fokozásával. J. Immunol.194, 3567-3582(2015). 28. Tan, C. et al. Az antigén-specifikus Th9 sejtek egyedi kinetikát mutatnak
citokintermelés és rövid retenció a gyulladásos helyen. Immunol. 185,6795-6801(2010).
29. Wilhelm, C. et al. Egy IL-9 sorsriporter bemutatja egy veleszületett IL-
9 válasz tüdőgyulladásban. Nat. Immunol. 12, 1071-1077 (2011).
30. Banias, G. et al. A TL1A és receptora DR3 szerepe a krónikus betegségek két modelljében
egér ileitis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 841-8446 (2006).
31. Betz, BCet al. A BATF koordinálja a B- és T-sejtek működésének több aspektusát
normál antitestválaszokhoz.J. Exp.Med. 207,933-942(2010).
32. Schraml, BU et al. Az AP-1 transzkripciós faktor BATF szabályozza a T(H)17-et.
megindítás, inicializálás. Nature 460, 405-409 (2009).
33. Glasmacher, E. et al. Genomikus szabályozó elem, amely irányítja az összeszerelést és
immunspecifikus AP-1-IRF komplexek funkciója. Science 338, 975-980 (2012). 34. Li, P. et al. A BATF-JUN kritikus fontosságú az IRF{7}}közvetített transzkripció szempontjából a T-sejtekben. Természet
490,543-546(2012).
35. Yao, W. et al. Az interleukin-9 szükséges az allergiás légúti gyulladáshoz
a TSLP citokin által. Immunity 38,360-372 (2013).
36. Ciofani, M. et al. Validált szabályozó hálózat a Th17 cella specifikációjához. Sejt
151,289-303(2012).
37. Tussiwand, R. et al. A BATF- által közvetített kompenzációs dendrites sejtek fejlődése
IRF kölcsönhatások. Nature 490, 502-507(2012).
38. Iwata, A. et al. A TCR jelátvitel minőségét a különböző affinitások határozzák meg
a kompozit BATF-IRF4 transzkripciós faktor komplex fokozói. Nat. Immunol.18, 563-572(2017).
39. Vegan, F. et al. Az IRF1 transzkripciós faktor határozza meg az IL-21-függőt
A TH9 sejtek rákellenes funkciói. Nat. Immunol. 15,758-766(2014).
40. Xiao, X. et al. Az OX40 jelátvitel kedvez a T(H)9 sejtek és a légutak indukciójának
gyulladás. Nat. Immunol. 13, 981-990 (2012).
41. Wang, C. et al. A BATF szükséges a bél-homing normál kifejeződéséhez
a T helper sejtek retinsavra adott válaszként. J. Exp. Med. 210, 475-489(2013).
42. Kara, EE et al. Különálló kemokin receptor tengelyek szabályozzák a Th9 sejtforgalmat
allergiás és autoimmun gyulladásos helyekre. J. Immunol. 191, 110-117 (2013).
43. Esplugues, E. et al. A TH17 sejtek szabályozása a vékonybélben történik. Nature 475,
514-518(2011).
44. Shih, DQ et al. Egy új fibrogén faktor gátlása A Tella megfordul
vastagbélfibrózis. Mucosal Immunol.7,1492-1503 (2014).
45. Ostanin, DV et al. A krónikus vastagbélgyulladás T-sejt transzfer modellje: a kereskedelem fogalmai, szempontjai és trükkjei. Am. J. Physiol. Gasztrointeszt. Liver Physiol. 296, G135-G146(2009).
46. Chin, JEet al. A leukociták légúti felszaporodása egerekben alfa-függő4-
integrinek és vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1. Am. J. Physiol. 272, L219-L29 (1997).
47. Weigmann, B. et al. Az egér lamina propria izolálása és azt követő elemzése
mononukleáris sejtek vastagbélszövetből. Nat. Protoc. 2, 2307-2311 (2007).
