Összefoglaló az öregedésről – elméletek, mechanizmusok és jövőbeli kilátások 4. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

(1) Kalóriakorlátozás

Ellentétben azzal, amit a gyógyszergyárak el akarnak hinni, még mindig nincs mód az öregedés késleltetésére, még csak halványan sem, és a régóta keresett Fiatalság kútja (Grene, 2010) a mai napig megfoghatatlan. Az öregedés egyes hatásai azonban késleltethetők. Például a bőr öregedése minimalizálható a napsugárzás csökkentésével (Kimlin és Guo, 2012), és az 1930-as évek óta ismert, hogy a kalória korlátozása (kalóriakorlátozás, CR) meghosszabbíthatja a laboratóriumi állatok élettartamát (McCay, 1935). .bioflavonoidokEgyesek azt feltételezik, hogy ennek oka a szabad gyökök megnövekedett képződése a mitokondriumokban, ami a megnövekedett antioxidáns védelmi kapacitás másodlagos indukcióját okozza (Shimokawa és Trindade, 2010), míg mások azt állítják, hogy a tápanyagok korlátozott elérhetősége az anyagcserét kényszeríti ki. optimalizálás (de Magalhaes, 2013). Figyelembe véve az egereken végzett megfigyeléseket, mások úgy vélik, hogy a genetikai program „lelassult”, így közvetve befolyásolja az öregedést (de Magalhaes és Church, 2005). Ezen túlmenően, mivel a CR különféle elváltozásokat is indukál, mind hormonszinten (Kim és mtsai, 2015; Masoro és mtsai, 1992), mind proteomszinten (Baumeier és mtsai, 2015), a kalóriakorlátozás az egyedüli terápia, amely alkalmas potenciálisan késlelteti az öregedést. A 10. ábrán az emlősök élettartamát szabályozó összetett anyagcsere-útvonalak egyszerűsített képei láthatók.

További információért kattintson ide

(2) Őssejtterápiák

Folyamatos és széles körben elterjedt a zsivaj az őssejtekről a nagyközönség körében, és ez az ismertség teljesen megérdemelt. Ezekről a sejtekről bebizonyosodott, hogy életképes megoldást jelentenek az egészségügyi problémákra, a vakságtól (Nazari és mtsai, 2015) és az idegregenerációtól (Faroniet al., 2013) a máj helyreállításáig (Christ és mtsai, 2015), valamint a lehetséges terápiákig. mozgászavarokban (Mochizuki és mtsai, 2014) és más, életkorral összefüggő betegségekben, nevezetesen izomdisztrófiákban (Bose és Shenoy, 2016) és bőrleromlásban (Peng és mtsai, 2015). Ezért nem meglepő, hogy az őssejteket az öregedési betegségek és a fiatalítás lehetséges kezelési módjaiként hirdették. Liu és munkatársai nemrégiben arról számoltak be, hogy vérlemezkékben gazdag plazmát használnak az őssejtek öregedésének helyreállítására SAMP8 egerekben (Liu et al., 2014), és azt feltételezték, hogy a származás megfiatalítása a helyreállított őssejtek átültetésével érhető el. idős egyének, amelyek az életkorral összefüggő betegségek kezelésében alkalmazhatók. Kísérleti tanulmányok arra is utaltak, hogy a CR kifejti hatását az őssejtek dinamikájára és életképességére azáltal, hogy elősegíti a tartósabb populáció megőrzését a testszövetek változatos őssejt-réseiben (máshol áttekintve (Mazzoccoli et al, 2014). Ennek ellenére van nincs közvetlen bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az őssejt-alapú öregedésgátló terápiák működni fognak, és mielőtt az ilyen kezelések elérhetők lesznek, teljesen meg kell érteni a hatásmechanizmusokat. Bár az őssejtek kimerülése szerepet játszik az öregedésben, ez továbbra is fennáll Nagyrészt nem ismert, hogy az őssejtek működésének öregedés során bekövetkező csökkenése befolyásolja-e a hosszú élettartamot (Signer Robert és Morrison Sean, 2013), és a mechanizmusok pontos megértése még mindig homályos (Oh et al., 2014), bár a szomatikus őssejtekben Feltételezték, hogy a mitokondriális anyagcsere fontos szabályozó az öregedésben (Ahlqvist és mtsai, 2015). Ezen kívül számos technikai kihívás továbbra is fennáll. Az őssejtek begyűjtése és/vagy előkészítése továbbra is bizonytalan. munkaigényes folyamat (de Magalhåes, 2013), és az indukált pluripotens őssejtek esetében szünetet kell tartani, és meg kell győződni arról, hogy ezek és az embrionális őssejtek közötti finom különbségek hatással lehetnek-e mind kutatási alkalmazásukra, mind terápiás potenciáljukra (Robinton és Daley, 2012).vegyél cistanche-tAz őssejt-alkalmazások még nagyon gyerekcipőben járnak, és további vizsgálatokra van szükség, mégpedig szövetspecifikus szinten, ahol a mechanizmusok és jelátviteli útvonalak eltérései jelentős kivételeket jelenthetnek az öregedési folyamat késleltetésében.

A Cistanche öregedésgátló hatású

(3) Az AGE-k megtörése

Az intervenciós vizsgálatok egyértelműen kimutatták, hogy az AGE-k magas bevitele pozitívan korrelál a szövetkárosodással, és ez megelőzhető az AGE-k étrendi korlátozásával (Feng et al., 2007; Poulsen és mtsai, 2013; Van Puyvelde és mtsai, 2014). Ezt tovább bizonyítja az alacsony kalóriabevitel, amelyet a százévesekkel foglalkozó számos tanulmány ír le (Martin és mtsai, 2013; Redman és Ravussin, 2011; Weiss és Fontana, 2011). Azt is tanulmányozták, hogy maga az alacsony kalóriatartalmú étrend vagy az AGE-tartalom befolyásolhatja-e az öregedést, és állatmodellekben kimutatták, hogy a CR-ben gazdag étrendben az AGE-k magas szintje versenyez a CR előnyeivel a mechanizmus révén, továbbra is bizonytalan ( Cai et al. 2008).

Számos farmakológiai ágenst is tanulmányoztak az AGE-khoz vezető térhálósodási reakciók blokkolásaként vagy azok hatásának blokkolásaként, mint például az aminoguanidin (Thornalley, 2003), a benfotiamint (Stirban és mtsai, 2006), az aszpirint (Urios et al. 2007). , metformin (Ishibashi és mtsai, 2012) és a renin-angiotenzin rendszer inhibitorai (Zhenda et al., 2014).cisztanchEzen vegyületek közül az ALT{0}} nagy nyilvánosságot kapott, mint a következő generációs öregedésgátló termék. Az AGE keresztkötések katalitikus megbontásával fejti ki hatását, és a kutatások rávilágítottak arra, hogy számos életkorral összefüggő állapot enyhítésében rejlik, mint például a szívelégtelenség (Little és mtsai, 2005), a diabéteszes nefropátia (Thallas-Bonke et al., 2004), a II-es típusú cukorbetegség (2004). Freidja és mtsai, 2012) és az életkorral összefüggő kamrai és vaszkuláris merevség (Steppan et al., 2012), többek között.

Mindazonáltal, az elvégzett kiterjedt kutatások ellenére, és bár ezen szerek egy része preklinikai vizsgálatok alatt áll, ezeknek a gyógyszereknek a teljes hatása és mellékhatásai még mindig ismeretlenek, és hosszú időbe telhet, mire ezen vegyületek bármelyike ​​biztonságos és hatékony szerként jelenik meg. az AGES elleni terápiás hatásokkal és/vagy azok hatásaival (Luevano-Contreras és Chapman-Novakofski, 2010).

A közelmúltban a testmozgást ígéretes lehetőségként írták le az AGE-k hatásainak enyhítésére.cistanche AusztráliaEzek a jelentések azonban ritkák, és a terhelési tolerancia és az AGE közötti ok-okozati összefüggések iránya nem mindig egyértelmű. Például Hartog és munkatársai (2011) leírják, hogy az AGE-k feltörése pozitív hatással van a testmozgás toleranciájára és a szívműködésre, Delbin és munkatársai (2012) viszont azt feltételezik, hogy maga a gyakorlat az AGE-k csökkenéséhez vezethet, és ennek következtében javíthatja az érrendszert. fogékonyság. Mint ilyen, az interakciós mechanizmus továbbra is tisztázatlan, bár biztosan létezik, és további kutatásokra van szükség.

(4) Hormonális terápiák

Annak felismerése nyomán, hogy a GH- és IGF{0}}-hiányban szenvedő betegeknél a korai öregedés jelei mutatkoznak (Anisimov és Bartke, 2013; Vanhooren és Libert, 2013), a növekedési hormont elkezdték használni öregedésgátló kezelésként. néhány bizonyíték arra utal, hogy az emberi GH jótékony hatással van az idősekre (Taub et al., 2010), és a HGH-kiegészítők szerepet játszanak az izomtömegben és a libidó növekedésében, valamint az immunrendszer erősítésében (de Magalhaes, 2013). Sajnos sok más öregedésgátló termékhez hasonlóan ez sem váltotta be a hozzá fűzött reményeket, részben olyan negatív mellékhatásai miatt, mint a testösszetétel és az anyagcsere megváltozása (Carroll et al., 1998), a magas vér- és koponyaűri nyomás. (Malozowski és mtsai, 1993) és a cukorbetegség (Lewis és mtsai, 2013). Az is aggodalomra ad okot, hogy a hGH stimulálhatja-e a rákot, különösen azoknál a betegeknél, akiknél rosszindulatú vagy pre-malignus daganat van (Clayton et al., 2011). Mint ilyen, az általános konszenzus az, hogy öregedésgátló terápiás szerként történő alkalmazása meggondolatlan (Liu et al, 2007). További kutatásokra van szükség az esetleges káros hatások értékeléséhez és annak terápiás szerként való biztonságos használatának biztosításához.

(5) Antioxidánsok

A ROS Eqs elleni küzdelem érdekében. (1)-(4) és hatásuk a lipidekre (Sharma és mtsai, 2012), a fehérjékre (Youle és Van Der Bliek, 2012) és a nukleinsavakra (Ray és mtsai, 2012), a sejtek számos endogén sejtet mutatnak antioxidáns rendszerek, amelyeket tovább erősítenek a kofaktorokból származó bemenet és az exogén antioxidánsok bevitele (Rahman, 2007). Ezek közül sok szintetizálható vagy extrahálható, majd tisztítható, majd értékesíthető (de Magalhaes, 2013).cistanche előnyeiA leggyakoribb antioxidánsok közé tartozik az A-, C- és E-vitamin, valamint a Q{0}} koenzim, amely utóbbit széles körben hirdetik az arckrémekben (Prahl et al., 2008), de hatékonynak találták a mitokondriális sejtek megőrzésében is. légzésfunkció idős patkány csontvázában (Sugiyama et al., 1995) és szívizmokban (Park és Prolla, 2005). Egyes tanulmányok azonban feltárták, hogy az antioxidánsok önmagukban nem késleltetik az öregedési folyamatot, hanem inkább hozzájárulnak a hosszú élettartam növeléséhez (Holloszy, 1998). A C-vitamin például hatástalannak bizonyult az egerek élettartamának meghosszabbításában, részben azért, mert a pozitív előnyöket ellensúlyozta az endogén védelmi mechanizmusok kompenzációs csökkenése, ami végül nem eredményezte a felhalmozott oxidatív károsodás nettó csökkenését (Selman et al. ,2006). Ezen adatok ellenére az antioxidánsokat többször is csodaszerként emlegetik az öregedés ellen, és gyakran megtalálhatók az étrend-kiegészítőkben (Bailey et al., 2013; Wolfe és Liu, 2007). Ezeknek a termékeknek a megnövekedett kereskedelmi forgalomba hozatala aggodalomra ad okot, mivel nemcsak nagy kohorsz-vizsgálatok mutatták ki, hogy az étrend-kiegészítők sem pozitívan, sem negatívan nem befolyásolják a halálozást (Park et al. 2011), hanem a rák felgyorsult kialakulásában is szerepet játszanak. egerekben (Sayin et al., 2014). Sőt, a nagy dózisú antioxidáns-kiegészítők valójában több kárt okoznak, mint használnak (Bjelakovic és mtsai, 2004, 2008; Combet és Buckton, 2014), részben annak a ténynek köszönhetően, hogy amint azt korábban említettük, az alacsony ROS-szint jótékony hatású lehet. pozitív szerepe lehet az élettartamban (Lee et al., 2010). Ezért, bár az antioxidánsok alacsony dózisú keverékeinek néha jótékony hatása lehet (Gutteridge és Halliwell, 2010), ez leginkább (ha nem csak) a populáció azon tagjaiban tükröződik, akiknek étrendje és életmódja mikrotápanyag-hiányt okoz (Shenkin, 2013).

Összességében kevés bizonyíték van arra, hogy az antioxidánsok képesek késleltetni az öregedést, és ezek talán alkalmasabbak alternatív alkalmazásokban való felhasználásra, mint például az élelmiszerrendszerek funkcionális összetevői az oxidatív változások csökkentésére (Samaranayaka és Li-Chan, 2011) és a "kozmetikai szerek" "(Bogdan Allemann és Baumann, 2008). Az antioxidánsok bevitele tehát akkor és csak akkor történjen meg, amikor étrendünkkel kiegészítjük, nem tablettákkal vagy pirulákkal (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Telomer alapú terápiák

Ha a telomerek kiterjesztése növelheti a sejtek proliferációs kapacitását in vitro (Ramunas és mtsai, 2015), és megmagyarázza az egerek szöveti degenerációjának megfordítását (Jaskelioffet al, 2011), akkor lehetőség van az öregedés sebességének csökkentésére. Minden bizonnyal ez az alapkoncepció a telomermérő készletek egyes vállalatok általi kereskedelmi forgalomba hozatala mögött (Wolinsky, 2011), amelyek célja az egyének biológiai életkorának és bizonyos mértékig a telomerrövidüléssel összefüggő betegségek kialakulásának kockázatának becslése, mint pl. érelmeszesedés (Samani és mtsai, 2001), szívkoszorúér-betegségek (Ogami és mtsai, 2004) és májcirrhosis (Wiemann és mtsai, 2002). Mindazonáltal a média felhajtása ellenére (Geddes és Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011) jobb lehet, ha egy naptárt nézel, mivel kevés bizonyíték támasztja alá azt az állítást, hogy a telomer mérés jobb becslést ad a biológiai életkor, mint a kronológiai kor (de Magalhaes, 2013). A gyógyszergyárak azonban erőfeszítéseket tesznek a telomeráz-alapú terápiák fejlesztésére. Az egyik természetes telomeráz aktivátor termék, a TA-65@ már elérhető (Harley és mtsai, 2011), és bár nem sikerült meghosszabbítania élettartamát, nyilvánvalóan pozitív immunremodellációt és jótékony hatást fejtett ki az anyagcserére, a csontokra. és a szív- és érrendszeri egészség (Harley et al, 2013).

Azonban egymásnak ellentmondó bizonyítékok (Cheung és mtsai, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda és mtsai, 1998) és az a felismerés, hogy a telomerázt túlzottan expresszáló egerek nem élnek tovább (de Magalhaes és Toussaint, 2004) erőteljes okok arra, hogy tartson szünetet az ilyen terápiákkal kapcsolatban. Ezenkívül a telomeráz expresszióját régóta összefüggésbe hozzák a tumornövekedés és a sejtproliferáció elősegítésével (Peterson et al., 2015), ezért jogos a félelem, hogy a telomeráz aktivátorok használata növelheti a rák kialakulásának kockázatát.

(7) Terápiák jönnek

Számos megközelítés létezik, amelyek ígéretes kezdeti eredményeket hoztak az öregedés késleltetésében. A rapamicin alkalmazása az egyik ilyen megközelítés. Ez egy immunszuppresszáns, amelyet általában a szervkilökődés megelőzésére használnak (Dumont és Su, 1996). A rapamicinről kimutatták, hogy meghosszabbítja az emlősfajok maximális élettartamát, de nem világos, hogy a gyógyszer lassítja-e az emlősök öregedését, vagy elszigetelt hatása van a hosszú élettartamra azáltal, hogy elnyomja a rákos megbetegedések kialakulását, ami az egértörzsek halálozásának fő oka (Ehninger). és mtsai., 2014), és kimutatták, hogy meghosszabbítja az egér élettartamát, erősen korlátozott hatással van az öregedésre (Neff és mtsai, 2013). A rapamicin úgy fejti ki hatását, hogy gátolja a rapamicin (TOR) célpontjának nevezett összetett útvonalat, pontosabban az emlősökben található rapamicin (mTOR) célpontja felett, amely egy kináz egy kulcsfontosságú jelátviteli csomópontban, amely aggregálja és integrálja az extracelluláris növekedési faktor stimulációjával és tápanyagaival kapcsolatos információkat. rendelkezésre állás és energiaellátás (Ehninger és mtsai, 2014) (10. ábra). Ennek a vegyületnek mindazonáltal súlyos mellékhatásai vannak, mint például nefrotoxicitás (Murgia és mtsai, 1996), trombocitopénia (a vérlemezkék számának csökkenése) (Sacks, 1999). ), valamint a hyperdy slipidaemia (emelkedett lipidszint) (Stallone et al., 2009). Következésképpen a különböző laboratóriumok és vállalatok jelenleg ennek az útvonalnak a specifikusabb, downstream csomópontjait célozzák meg, hogy öregedésgátló gyógyszereket fejlesszenek ki a rapamicin mellékhatásai nélkül (de Magalhaes et al, 2012).

A klotho gén, amely egy membránfehérjét és egy keringő hormonként működő szekretált transzkriptumot kódol, úgy tűnik, befolyásolja az öregedést, mivel ennek a génnek a mutációi az egerekben felgyorsult öregedést, valamint alacsony szintű expressziót eredményeztek (Kuroo et al. ., 1997). A klotho túlzott expressziója viszont körülbelül 30 százalékkal meghosszabbította az élettartamot (Kurosu et al., 2005). Ennek a génnek a hatásmechanizmusa nagyrészt ismeretlen, de a bizonyítékok az inzulin/IGF-1 jelátviteli útvonalakra utalnak, és részt vehet a kalcium-anyagcserében és a D-vitamin endokrin rendszerében is (Tsujikawa és mtsai, 2003). Ezenkívül a rezveratrolt a klotho expresszió indukálójaként is leírták (Hsu et al., 2014). Ezek az adatok meglehetősen valószínűvé teszik a klotho gén részvételét az öregedésben, bár további munkára van szükség ennek az állításnak a megerősítéséhez és a folyamatban részt vevő mechanizmusok tisztázásához, ezen és más, az öregedési folyamatban szerepet játszó gének esetében (ElSharawy et al. .2012: Hackl et al., 2010; Klement és mtsai, 2012; Zhong és mtsai, 2015). Az ilyen kiterjedt ismeretek hatékony génterápiákat tesznek lehetővé, amelyek ezen öregedéssel kapcsolatos gének modulációján alapulnak, és ezáltal meghosszabbíthatják az élettartamot.

A celluláris nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD plus) oxidált formájának prekurzoraival történő kiegészítésről kimutatták, hogy meghosszabbítja az élettartamot és megmenti az idő előtti öregedés fenotípusait mind a fonálférgeknél (Fang Evandro et al., 2014), mind az egereknél (Scheibye-Knudsen et). al., 2014; Zhang et al., 2016). Ennélfogva a sejtes NAD megőrzését célzó stratégiák az emlősök élettartamának javulását eredményezhetik, bár még várni kell, hogy a NADH prekurzor kiegészítése ténylegesen általános egészségügyi előnyökkel jár-e az öregedő emberi populációban.

Talán a legfuturisztikusabb öregedésgátló terápia – legalábbis kollektív képzeletünkben a nanotechnológia, ami részben annak a könyvnek köszönhető, amelyben ezt a kifejezést megalkották, A Teremtés motorjai (Drexler, 1996), amely azonnal felidézi a apró, rendkívül összetett nanogépek vagy nanobotok, amelyeket néha nanitoknak is neveznek. A nanotechnológia számos ígéretet és elvárást rejt magában az alkalmazások széles körében. Mindazonáltal eddig az orvosbiológiai alkalmazások, beleértve az öregedés elleni nanotechnológiát, olyan szintű technológiai fejlődést tartalmaznak, amely minden bizonnyal elérhető, bár még nem elérhető. Megtörténtek az első lépések ebbe a bátor új világba, és a közelmúltban egy intelligens rendszert dolgoztak ki, amely megalapozza az öregedés elleni új terápiák jövőbeli fejlesztését. Ez a nanoeszköz kupakkal ellátott szilícium-dioxid nanorészecskékből áll, amelyek szelektíven képesek gyógyszereket felszabadítani az elöregedett emberi sejtekben (Agostini és mtsai, 2012), és óriási potenciállal rendelkezik számtalan betegség, nevezetesen a rák vagy az Alzheimer-kór kezelésében. Ezért van egy ígéret, hogy a hasonló nanostruktúrák képesek lesznek olyan kémiai reakciókat elindítani, amelyek képesek lelassítani vagy akár visszafordítani az öregedést azáltal, hogy visszafordítják az öregedés során fellépő kémiai reakciókat és károsodásokat. Hamar.

6. Következtetések

1. Az öregedésnek nevezett biológiai öregedés az egyik legösszetettebb biológiai folyamat. Az öregedés elméleteit általában programelméletek vagy kárelméletek közé sorolják. A közelmúltban olyan kombinált elméletek jelentek meg, amelyekben az öregedési folyamatot átfogóbb és globálisabb mértékben veszik figyelembe, de a végleges bizonyítékok még mindig megfoghatatlanok.

2. Az öregedési folyamat összetettsége ahhoz a felismeréshez vezetett, hogy egy integratív

megközelítés szükséges az öregedés mechanizmusainak jobb megértéséhez. Ebben a tekintetben az omika-genomika, transzkriptomika, proteomika, lipidomika és metabolomika kulcsszerepet játszhat az öregedés során a biológiai hierarchia különböző szintjein végbemenő összetett, egymással összefüggő változások felderítésében, bár a jelenlegi ismeretek szerint ezek a molekuláris kölcsönhatások még mindig nagyon korlátozottak.

3. Az öregedés nem minden élőlény elkerülhetetlen sorsa, és késleltethető.

Az elmúlt néhány évtizedben egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az öregedés nem visszafordíthatatlan folyamat. Ezen kívül ma már számos olyan mechanizmus előtt állunk, amelyek lehetővé teszik az élettartam jelentős meghosszabbítását.

A legtöbb jelentett élethosszabbító mechanizmust egyszerűbb 4-ben figyelték meg.]

élőlények, és ezekről még bizonyítani kell, mint életképes öregedésgátló terápiákat emberekben. Ezenkívül ezek nem csorbítják az öregedés egyik jellemzőjét, a kognitív károsodást. (5) Az öregedéssel kapcsolatos kutatások virágoznak, de a biogerontológusoknak tisztában kell lenniük ezzel az összekapcsolódással, amely nem ritkán elhomályosítja az öregedés elsődleges okát (okait), és nagymértékben korlátozza az érvényes és végleges következtetések levonásának lehetőségét.

Ez a cikk az Aging Res Rev. Szerző kéziratából származik; elérhető a PMC-ben 2018 június 07.