Szinopszis az öregedésről – elméletek, mechanizmusok és jövőbeli kilátások

kérem kattintsonoscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:A kérdés megválaszolása, hogy miért öregszünk, egyet jelent azzal a kérdéssel, hogy mi is maga az élet. Számtalan elmélet létezik arra vonatkozóan, hogy miért és hogyan öregszünk, de egészen a közelmúltig az öregedés-öregedés definíciója még mindig bizonytalan volt. Az alábbiakban összefoglaljuk az öregedés különböző modelljeinek főbb nézeteit, különös tekintettel az öregedést kísérő biokémiai folyamatokra.

Bár az öregedés eredendően összetett, számos változás jellemzi, amelyek a biológiai hierarchia különböző szintjein mennek végbe. Ezért megvizsgáljuk az öregedés során végbemenő legrelevánsabb változásokat, és végül áttekintjük a kialakulóban lévő öregedési terápiák jelenlegi helyzetét és azt, hogy mit hoz a jövő a kutatási terület számára.

Ebből a többdimenziós megközelítésből világossá válik, hogy olyan integráló megközelítésre van szükség, amely összekapcsolja az öregedési kutatást a rendszerbiológiával, és amely képes új betekintést nyújtani abba, hogyan és miért öregszünk.

KulcsszavakÖregedés;Öregedés; Öregedésgátló terápiák; Biokémia; Biológia

1. Bemutatkozás

Az öregedés olyan téma, amely a történelem során mind a tudósokat, mind a filozófusokat magával ragadta.puritánok c-vitaminPlatón (Kr. e. 428-347) szerint azok, akik tovább éltek, elérték a halandó élet filozófiai megértését, ami a halandó világon túli örök eszmék és igazságok megértésének vágyához vezet (Baars, 2012): „bölcsességért és bizonyosságért Az igaz meggyőződés szerint az ember szerencsés, ha még az öregkor küszöbén is megszerzi őket” (Cary et al, 1852). De az öregedés emberi felfogásának talán legpontosabb leírása Giacomo Leoparditól (1798-1837) származik: "Az öregség a legfőbb rossz, mert megfoszt minket minden örömtől, csak az étvágyat hagyja utánuk. minden szenvedést magával hoz. Ennek ellenére félünk a haláltól, és vágyunk az öregségre” (Leopardi et al., 1905).

További információért kattintson ide

A legtágabb értelmében az öregedés pusztán azokra a változásokra utal, amelyek egy szervezet élete során fellépnek, bár ezek sebessége nagyon változó (Kirkwood, 2005).

Következésképpen ez a meghatározás magában foglalja a nem feltétlenül káros változásokat is, mint például az emberben előforduló ráncok és őszülő haj, amelyek nem befolyásolják az egyén életképességét. Ahogy Anton és munkatársai megfogalmazták (Anton et al, 2005), a fenotípus a genotípus és a külső tényezők közötti kölcsönhatás végeredménye:

Hogy megkülönböztessék ezeket az ártalmatlan változásokat a betegségek, rokkantság vagy halálozás fokozott kockázatához vezető változásoktól, a biogerontológusok hajlamosak a pontosabb öregedés kifejezést használni az öregedés leírásakor (Dollemore, 2002). Az öregedés tehát a testi funkciók idővel progresszív romlása, és az emberi normális öregedés a fiziológiai folyamatok és anatómiai struktúrák széles skálájának összetettségének elvesztésével jár (Goldberger et al. 2002), beleértve a vérnyomást is (Kaplan et al. al., 1991), lépésközök (Hausdorff és mtsai, 1997; Terrier és Deriaz, 2011), légzési ciklusok (Peng et al., 2002; Schumann és mtsai, 2010) és látás (Azemin et al., 2012), többek között, mint például a testtartás dinamikája (Manor és mtsai, 2010), ami végső soron csökkent termékenységhez és megnövekedett kockázathoz vagy mortalitáshoz vezet (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).mi az a cistancheItt azonban az átfogóbb „öregedés” kifejezésre fogunk hivatkozni, az irodalomban való széleskörű használat miatt. Bár az öregedés az önszerveződő rendszerek lebomlását és a környezethez való alkalmazkodási képesség csökkenését jelenti (Vasto et al., 2010), ez még mindig meglehetősen összetett biológiai folyamat, kevéssé ismert szabályozási mechanizmus(ok)kal. Az öregedési mechanizmusok magyarázata váratlanul bonyolulttá vált. Ahol a gerontológusok egykor egyetlen, mindenre kiterjedő elméletet kerestek, amely megmagyarázhatná az öregedést, mint például egyetlen gén vagy az immunrendszer hanyatlása, addig most azt tapasztalják, hogy több folyamat, amelyek több szinten kombinálódnak és kölcsönhatásba lépnek, az az öregedési folyamat (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Ezek a folyamatok nem csak sejt- és molekuláris szinten játszódnak le, hanem szövetekben és szervrendszerekben is. Az öregedés viszonylag fiatal tudománya egyre inkább tudatában van az öregedést okozó vagy arra reagáló biokémiai mechanizmusoknak (Yin és Chen, 2005). Ezért a gerontológiai kutatás jelenleg a kémián és a biokémián áll, mivel ezek képezik az öregedési folyamatok magját. Fejlett analitikai vizsgálatok folynak az élő szervezetek életkorral összefüggő változásainak megfigyelésére és azonosítására. Ezzel párhuzamosan az új szintetikus és gyógyászati ​​kémiai módszerek kis molekulájú eszközöket adnak a komplex biológiai utak teljes feltárására, valamint potenciális élettartam-meghosszabbító terápiákat (Ostler, 2012). Ahhoz azonban, hogy jobban megértsük, hogyan járulhatnak hozzá ezek az öregedés mechanizmusaira vonatkozó ismeretek bővítéséhez, fel kell tárni, melyek az uralkodó elméletek arról, hogy miért és hogyan öregszünk. Így átfogóan áttekintjük és értékeljük az öregedés elterjedt elméleteit, a folyamat főbb kémiai, biológiai, pszichológiai és patológiai vonatkozásaira összpontosítva.szistancheAz öregedés különböző modelljeinek tárgyalása rávilágít arra, hogy sürgősen szükség van olyan rendszerszintű megközelítésekre, amelyek új, integráló szemléletet biztosítanak az öregedéskutatásról.

A Cistanche öregedésgátló hatású

2. Az öregedés elméletei és hogyan alakítják az öregedés definícióit

Számos elterjedt elmélet létezik arra vonatkozóan, hogy miért megy végbe az öregedés. Általában programozott fejlesztésnek tekintik (Tower, 2015a), bár sokan nem értenek egyet, és a vita még mindig tart (Blagosklonny, 2013; Goldsmith, 2014, 2012, 2013). 1990-re Medvegyev megpróbálta racionálisan osztályozni az öregedés számos elméletét, amelyek meghaladták a 300-at (Medvegyev, 1990). Az öregedés a molekuláris térhálósodásnak (Bjorksten, 1968), a szabad gyökök által kiváltott károsodásoknak (Harman, 1993), az immunológiai funkciók megváltozásának (Effros, 2005), a telomerek rövidülésének (Kruk és mtsai, 1995) és a jelenlétnek tulajdonítható. öregedésgének a DNS-ben (Warner és mtsai, 1987). Újabban azonban egyre inkább elfogadottá válik egy egységes elmélet, amely magában foglalja a géneket, a genetikai fenntartó és javító rendszerek teljesítményét, a környezetet és a véletleneket (Rattan, 2006), ami rávilágít az öregedési folyamat szisztematikus és integráló elemzésének szükségességére. Az öregedéssel és az öregedéssel összefüggő folyamatokkal kapcsolatos rengeteg kutatás szinte lehetetlenné teszi, hogy teljes áttekintést adjunk a megfogalmazott öregedési elméletekről. Ezek többsége, ha nem is mindegyik, de két kategóriába sorolható: hibaelméletek és programhipotézisek, amelyeket a következő fejezetekben tárgyalunk. Egy harmadik kategória-kombinált elmélet is szóba jöhet, amely mindkét csoport bizonyos elemeit tartalmazza (1. ábra). Az ilyen kategorizálás szubjektív, és másokat is javasoltak (Baltes és mtsai, 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina et al., 2007; Weinert és Timiras, 2003). Ennek megfelelően ezeknek az uralkodó elméleteknek csak egy rövid leírását tárgyaljuk. Mindazonáltal, bármi is legyen az elmélet, mindegyik célja egy kérdés megválaszolása: mi az öregedés oka? A munkahipotézistől függetlenül figyelembe kell venni, hogy az a feltételezés, hogy az öregedésnek egyetlen oka van, nem biztos, hogy helytálló. Sőt, a gerontológusoknak szembe kell nézniük azzal a lehetőséggel, hogy az öregedésnek nincs olyan univerzális oka, amely minden élő szervezetre érvényes.

(1) Programelméletek

A programozott öregedési elméletek, amelyeket néha aktív vagy adaptív öregedési elméleteknek is neveznek, azt sugallják, hogy az életkor előrehaladtával szándékos állapotromlásról van szó, mivel a korlátozott élettartam evolúciós előnyökkel jár (Goldsmith, 2012).

Évek óta vita folyik a programozott öregedésről, és néhány tanulmány alátámasztotta ezt a hipotézist. Például Unal és mtsai. (201l) felvetették, hogy vannak olyan mechanizmusok, amelyek megőrzik az öregedő diploid élesztősejtek spóráinak integritását. E mechanizmusok révén az öregedő diploid sejtek, amelyek spóraképződésre késztetik, elveszítik az életkorral összefüggő összes károsodást egy olyan pontig, amely már nem észlelhető, bár megkérdőjelezték azt a feltételezést, hogy ezek a megállapítások magasabb rendű organizmusokra extrapolálhatók (Bilinski et al. ., 2012).

Még. bár a fejlődés és a morfogenezis könnyen programozottként érthető, mivel ezek a molekuláris és sejtes események meghatározott sorozatának a végeredménye, amelyet egy adott fenotípus létrehozására terveztek (Austad, 2004), az öregedést többnyire bomlásnak tekintik. Ha az öregedés valóban be van programozva, egy ilyen program célja homályos marad. Egyesek azt sugallják, hogy az öregedés altruista tervet jelenthet (Longo és mtsai, 2005), azáltal, hogy kiiktatják a szaporodás utáni korú egyéneket, akik versenyeznének az erőforrásokért, elkerülve a túlnépesedést, és előmozdítják az alkalmazkodást generációkon keresztül (Kirkwood Thomas és Melov). , 2011). Ennek a nézetnek a támogatói hangsúlyozzák, hogy az élesztőgombák, legyek és egerek öregedését szabályozó biokémiai folyamatok közötti hasonlóságok, valamint a lazacok és más élőlények programozott halálának bizonyítékai arra utalnak, hogy a programozott öregedés előfordulhat magasabb eukarióták (Longo et al, 2005). Sőt, ez a terv az "öregedő gének" eredménye lehet (de Magalhaes, 2013). Mindazonáltal, ha ez a helyzet, akkor az ilyen mechanizmusok minden bizonnyal érzékenyek lennének az inaktiválódásra, és számos génmutáció ellenére élethosszig tartó mutációként írták le (Barbieri et al., 2003; Fontana és mtsai, 2010; Friedman és Johnson (1988; Melendez és mtsai, 2003) egyikről sem számoltak be, amely megszüntetné az öregedés folyamatát (Kirkwood, 2011). Meg kell jegyezni, hogy egyes modellszervezetekben kimutatták, hogy a gének kulcsszerepet játszanak az öregedésben. Valójában az első leírt mutáció, amely jelentősen meghosszabbította a Caenorhabditis elegans élettartamát, az életkor-Igénben volt, amelyről kimutatták, hogy ennek a szervezetnek az átlagos élettartama 65 százalékkal és a maximális élettartama 110 százalékkal nőtt. Johnson, 1990). Azóta számos olyan mutációt azonosítottak, amelyek a C. elegans élettartamának meghosszabbodását eredményezik, amelyek többsége olyan géneket tartalmaz, amelyek az inzulin/IGF (inzulinszerű növekedési faktor) útvonal komponenseinek homológjai (Mattson, 2003), nevezetesen, daf-2/daf-16(Kenyon, 2010) és sir2.1 (Guarente és Kenyon, 2000), amelyekről érdekes módon kimutatták, hogy kölcsönhatásban meghosszabbítják a C. elegans élettartamát (Berdichevsky et al. ., 2006).

A többnyire posztmitózisos sejtekből álló C. elegans az egyik legszélesebb körben vizsgált modellszervezet. Napoktól néhány hétig terjedő élettartammal megfigyelték, hogy kalóriakorlátozás (CR) és/vagy zsúfolt körülmények között a C.elegans bejuthat egy alternatív sztázisszerű fejlődési útvonalba, amelyet dauer-nek neveznek (Riddle et al., 1981). ). Ez az út egy fejlődési leállásból áll, ami megnövekedett felnőttkori fázishoz vezet (de Magalhaes, 2013; Kenyon és mtsai, 1993; Melendez és mtsai, 2003). Ez a letartóztatás arra utal, hogy legalább részben az öregedés és a fejlődés összefügg a C.elegans-ban, valamint más gerinctelen állatokban (Brakefield et al. 2005). A korlátozás súlyosságán ({7}} százalékkal kevesebb kalória, mint a kontrollcsoportnál) azonban a C. elegans esetében az élettartam meghosszabbításának mértéke számos tényezőtől függ, nevezetesen a korlátozás kezdetének életkorától (Weinert és Timiras). , 2003). Bár a gerinctelenek kulcsfontosságú betekintést nyújtanak a hosszú életbe, mégis távoli állatmodellek, és valószínűleg nem reprezentálják az emberi biológiát és fiziológiát.

Az endokrin rendszert is úgy tekintették, mint amely részt vesz az „idő kimondásában”, mivel a hormonok, például a növekedési hormon (GH) és a megfelelő downstream cél inzulinszerű növekedési faktor I (IGF{1}}) szintje az életkorral csökken, Néhány évtizeddel ezelőtt felvetették azt az elképzelést, hogy az ilyen változások öregedést okoznak (Hammerman, 1987; Ho et al., 1987; Rudman, 1985), és patkányoknál a növekedési hormon termelés hiányát (működésvesztési mutációk a gödörben). {5}} lókusz) összefüggésbe hozható az élettartam meghosszabbodásával és az immunrendszer késleltetett öregedésével (Flurkey et al 2001). Tekintettel arra, hogy az agy szabályozza az endokrin rendszert, az öregedés neuroendokrin elmélete az öregedés fő hormonalapú elmélete lett (Finch, 2014; Meites, 2012), és nem meglepő módon számos öregedésgátló termék célja bizonyos hormonok szintjének helyreállítása idős emberekben (Elewa és Zouboulis, 2014; Sah et al., 2013). Egyes tanulmányok alátámasztották azt az elképzelést, hogy az inzulin út összefügg az emberi élettartammal, mivel a mutált Prop-Igénnel – egy agyalapi mirigy transzkripciós faktorával, amelynek mutációja törpeséget okoz (Krzisnik et al., 2010) – tovább élhetnek, és a GH-ban és IGF-ben szenvedő betegek tovább élhetnek. A -1 hiányosságai a korai öregedés jeleit mutatták, annak ellenére, hogy valójában tovább élnek (Anisimov és Bartke, 2013; Brownborg és mtsai, 1996). Egyesek azt javasolták, hogy az ilyen mechanizmusok aktiválhatók a sejtek replikációjának csökkentésével (Kushner, 2013), vagy működhetnek az antioxidáns szabályozás alapján (Vitale et al., 2013). Bármi is legyen a mechanizmus, ma már világos, hogy az a korai feltételezés, hogy az öregedési folyamatot az életkorral fellépő hormonváltozások vezérlik, nem megalapozott. Ha valami, a GH/IGF{22}} jelzések csökkenése növeli az élettartamot, nem pedig ellenkezőleg (de Magalhaes, 2013), és tágabb értelemben a hormonális változások a fejlesztési program közvetett következményeként szabályozhatják az öregedést. Az eltérő génexpresszió és a hormonális változások okozta kémiai folyamatok egyensúlyhiánya hozzájárulhat az öregedéshez, de egyelőre ezek az állítások a spekuláció birodalmába tartoznak. Ezenkívül a számos fajnál, azonos körülmények között megfigyelt jelentős élettartam-különbségek arra utalnak, hogy az öregedésnek nincs előre meghatározott időrendje. Így bizonyos feltételek mellett lehetséges lehet az élettartam meghosszabbítása vagy csökkentése, ami ahhoz a hipotézishez vezet, hogy az öregedés nem előre meghatározott, hanem inkább egy „kopási” mechanizmus végeredménye.

ge elméletek

Az evolúcióbiológusok azzal érvelhetnek, hogy az öregedés a természetes szelekció hiánya miatt következik be a szaporodás utáni életszakaszban (Johnson et al., 1999). Ezért az öregedés nincs beprogramozva; ehelyett a karbantartás hiánya (Medawar, 1952). Bár az ilyen öregedési elméletek szubjektíven vonzóak, mivel gyógymódot jelentenek az öregedés ellen, a károsodások felhalmozódása spontán entrópia által vezérelt folyamat, és mint ilyen, kinetikája genetikailag és környezetileg módosítható, ami az élettartam széles skáláját eredményezi. megfigyeljük (Aledo és Blanco, 2015).

A kárelméletek között az oxidatív károsodás elmélete uralkodik (Harman, 1981). A reaktív oxigénfajták (ROS) – az oxigén részlegesen redukált intermedierei, amelyek lehetnek gyökös vagy nem gyökös molekulák (Zelickson et al., 2013) – az anyagcsere során számos egymással összefüggő reakción keresztül keletkeznek. (1)-(4) (Novo és Parola, 2008), és úgy tekintik, hogy kumulatív DNS-, fehérje- és lipidkárosodáshoz vezetnek (Piedrafita et al. 2015: Rinnerthaler et al., 2015; Thanan és mtsai, 2014) ( 2. ábra) egy életen át megfigyelhető (Freitas et al, 2013) (3. ábra). A felvett oxigén körülbelül 2-3 százaléka kémiailag redukálódik egyetlen elektron hozzáadásával. Az oxigén tökéletlen redukciója számos biológiailag releváns ROS-t generálhat, például hidrogén-peroxidot, aniongyök szuperoxidot és hidroxilgyököt (Johnson et al. 1999). Az elektrontranszport lánc a mitokondriumokban, a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidázok (NADPH-oxidáz) és a 5-lipoxigenáz, mint a ROS három fő forrása az élő sejtekben (Novo és Parola, 2008). Számos tanulmány rávilágított arra a viszonylag véletlenszerű molekuláris károsodásra, amelyet a ROS okoz a lipidekben (Shah et al., 2001), a fehérjékben (Mishra és mtsai, 2011) és a nukleinsavakban (Dizdaroglu, 1992), és kimutatták, hogy a ROS-expozíció kiváltja specifikus mechanizmusok, amelyek hatásuk semlegesítését célozzák (Silva et al., 2015).

1. A négyelektronos redukciós reakciók H2O-t képeznek O2-ből

Ezenkívül az oxidatív stresszről ismert, hogy mind a transzlációt, mind a fehérjeforgalmat befolyásolja (Vogel és mtsai, 2011), és kimutatták, hogy szabályozott módon hozzájárul a sejtjelátvitelhez (Cassina és mtsai, 2000; Inoue és mtsai, 2003; Sata et al. al, 1997). Azt a feltételezést, hogy az öregedést a ROS okozhatja, tovább igazolták azok a vizsgálatok, amelyekben transzgenikus állatokon antioxidánsokat kódoló géneket vizsgáltak. A Drosophila melanogaster élettartamát meghosszabbította a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a kataláz, mindkét antioxidáns enzim túlzott expressziója (Orr és Sohal, 1994; Tower, 2015b), és ez a génmoduláció elérhető étrenddel történő bevitellel (Wang et). al., 2015). Ezzel szemben a GPX1 (glutation-peroxidázt kódoló), SOD1, SOD2 vagy SOD3 miatt kiütött egerek nem mutattak gyorsan öregedő fenotípust, sem normál egereket (Ho et al, 1997), sem pedig olyan állatokat, amelyek rövid időn belül lejártak. szívelégtelenség (Melov et al., 1998). Ennek oka lehet, amint azt a C. elegans-ban kimutatták, az SOD túlzott expressziója nem az O2 fokozott eltávolítása révén növeli az élettartamot, hanem a hosszú élettartamot elősegítő transzkripciós faktorok aktiválásával (Cabreiro et al., 2011).

Ez a cikk az Aging Res Rev. Szerző kéziratából származik; elérhető a PMC-ben 2018 június 07.