Akut vesekárosodás és bélrendszeri dysbiosis: narratív áttekintés, középpontban a patofiziológia és a kezelés Ⅱ

2. Kórélettan

A bél-vese tengely kifejezés az elmúlt néhány évben nagy figyelmet kapott a két szervrendszer közötti lenyűgöző kölcsönhatás miatt. Amint az 1. ábrán látható, az AKI elindítja aimmunválaszok, ami aktiválásával epiteliális zavarokhoz vezetmakrofágokésneutrofileka veleszületett immunitás és a T helper típusú 17 (Th17) sejt aadaptív immunitás. Ezek a folyamatok szivárgó bélrendszert eredményeznek, ami dysbiosishoz vezet. A tanulmányok azt bizonyítottákAz AKI okozzabél dysbiosis 24 óra alatt [18]. Ezzel szemben a bél dysbiosis a különböző vegyi anyagok egyensúlyának felborulását is okozza, különösenurémiás toxinok, ésSCFA-k, végső soron megváltoztatja az immun- éshormonális homeosztázisés de novo vagy súlyosbodott AKI-t okoz (1. ábra).

Növényi készítmény vesebetegségre

2.1. Az AKI béldysbiózist vált ki

A veleszületett immunrendszer és az adaptív immunrendszer egyaránt kulcsszerepet játszik abban a folyamatban, amikor az AKI bélműködési zavarokat okoz. A veleszületett immunválasz révén a makrofágok és a neutrofilek a vezető szereplők. Egy rágcsáló modellen alapuló megfigyelés szerint a normál veseszövetben található makrofágok keringő Ly6Chigh monocitákból származnak. Csökkentik a Ly6C expresszióját, normál állapotban felerősítik a CX3CR1 receptorokat, és CX3CR1high, CCR2− és Ly6Clow makrofágokat termelnek [19]. A Ly6Clow makrofágok és az endothelsejtek közötti kölcsönhatás mérsékli az intracelluláris adhéziós molekula 1 expresszióját, ezáltal megakadályozza a neutrofilek beszűrődését és gyulladását ischaemiás vesekárosodás esetén [20]. Továbbá Yang és mtsai. megnövekedett Ly6Clow makrofágokat mutatott az IRI után, és ezeket a sejteket M1-szerű proinflammatorikus makrofágokként azonosította a növekvő nitrogén-monoxid-szintáz és a csökkenő argináz expresszió alapján [17]. Ezek a molekulák azonban eltérően fejeződnek ki, és a makrofágok Cx3CR1low, CCR2+ és Ly6Chigh sejtekké válnak, és elveszítik védő szerepüket gyulladásos állapotban [20]. A jelenség a bél dysbiosis helyzetében is előfordul. A bélmikrobióta kimerülése jelentősen csökkenti a CX3CR1 és CCR2 expresszióját a vese-rezidens makrofágokban és csontvelő-monocitákban [21].

Másrészt a neutrofil a Toll-Like Receptor (TLR) és a Nod Like Receptor (NLR) függő útvonalakon keresztül hat. A TLR-ek és az NLR-ek felismerik az antigéneket, és aktiválják a neutrofileket, amikor testünk patogén-asszociált molekuláris mintázatoknak (PAMP) és károsodással összefüggő molekuláris mintázatoknak (DAMP-k) van kitéve. Ezek az aktivált neutrofilek proteázokat, reaktív oxigénfajtákat (ROS) és számos lítikus enzimet választanak ki, amelyek közvetlenül lebontják az epiteliális szerkezetet, főként az apikális szoros csomópontokat és a junctional adhéziós molekulákat (JAM). Az aktivált neutrofilekből felszabaduló citokinek szintén hiperpermeabilitást okoznak azáltal, hogy módosítják a JAM expresszióját [22]. Ezenkívül a citokinek által indukált aktivált miozin könnyű lánc kináz (MLCK) foszforilálja a miozin könnyű láncát, ami összehúzódást és további kinyílást eredményez a szűk apikális junctióban [23].

Bár nem tisztázott egyértelműen, számos mechanizmus szorosan összefonódik az AKI és a bél dysbiosis közötti adaptív immunválasz tekintetében. A citokin interleukin (IL)-17A az adaptív immunválasz jellegzetes útja. Az IL-17A főként a Paneth-sejtek degranulációjából származik, és elengedhetetlen a vese-, bél- és májkárosodás közvetítésében az AKI után [24]. Egy másik útvonal a Th17-sejteken keresztül vezet. Az IL17A1CD41 sejtek számának szignifikáns növekedése változatlan interferon-gamma (IFN-)1CD41 sejtszázalékkal arra utal, hogy a bél Th17 útvonal aktivációját a vese ischaemia/reperfúziós károsodása (IRI) indukálja [17]. Egy nemrégiben készült tanulmány szintén alátámasztja a Th17 szerepét a vesegyulladás folyamatában a bélsejtek T-sejtek nyomon követésére való fotokonverzióján keresztül. Az eredetileg a bélben legnagyobb mennyiségben előforduló Th17 sejtek a neutrofil citoplazmatikus antitesttel (ANCA) összefüggő glomerulonephritisben a vesébe vándorolnak [25].

Az immunválasz mellett a hibás anyagcsere közvetlenül is károsítja a normál bélszerkezetet. A víz és az anyagcsere-hulladék (különösen a karbamid) nem megfelelő eltávolítása az AKI-ból a bélrendszeri dysbiosis egyik felelőse [26]. A kutatások kimutatták, hogy a sérült vesék agresszív hidratáló kezeléssel ronthatják a bélfal ödémáját és tönkretehetik a hám szűk kapcsolódását [27]. Továbbá a károsodott veseműködés miatt visszatartott karbamid ammóniává metabolizálódik, majd ammónium-hidroxiddá alakul, ami megzavarja a hámréseket áthidaló, szoros kötési fehérjéket [27,28].

Összességében elmondható, hogy az AKI számos úton megzavarja a veleszületett és adaptív immunitást és az anyagcserét, és ezt követően károsítja a bélhám szerkezetét. Amint ez a hámszerkezet megbomlik, a bélrendszer "szivárgásosabbá" válik, és súlyosbítja a bakteriális, gyulladásos ágensek és a toxinok transzlokációját, ami dysbiózist okoz.

2.2. A dysbiosis eltúlozza az AKI-t

2.2.1. Bél eredetű urémiás

Méreganyagok Az urémiás toxinok káros biokémiai hatásokat okozhatnak, és a tubulussejtek károsításával felgyorsíthatják a veseelégtelenséget [29,30]. Számos bélből származó urémiás toxint, például indoxil-szulfátot (IS), p-krezil-szulfátot (PCS), trimetil-amin-N-oxidot (TMAO), indol-3 ecetsavat, fenil-acetilglutamint stb. azonosítottak. Az IS és a PCS anaerob bélbaktériumokból származó aminosavak fehérjéhez kötött, metabolikus termékei. Az IS az étrendi triptofán anyagcsere terméke, míg a PCS fenilalaninból és tirozinból származik [31–33]. A TMAO egy kis vízoldható molekula, amely kvaterner aminokból, például L-karnitinből és foszfatidil-kolinból katabolizálódik. A TMAO kisméretű, vízben oldódó tulajdonságai miatt dializálható [34], de az IS és a PCS nem távolítható el hatékonyan hagyományos hemodialízissel, mivel nagy a fehérjékhez való kötődési affinitása [35]. Ez a szám inspirálja az urémiás toxin abszorbens ötletét, mint az AKI új kezelését.

Az IS és a PCS jól tárgyalt toxinok, amelyek szorosan összefüggenek a szív- és érrendszeri eseményekkel és a hemodializált betegek halálozásával [36,37]. A közelmúltban felfedezték a két toxin és az AKI közötti összefüggést is. Egy prospektív kohorsz-tanulmány rámutatott, hogy a szérum IS-szintek szignifikánsan megemelkednek a kórházban szerzett AKI-s betegeknél, és rosszabb prognózishoz is kapcsolódnak [38]. Egy másik klinikai vizsgálat szintén megnövekedett IS és PCS szintet talált az AKI-ban, ami korrelált a RIFLE osztályozással [39]. Ami a TMAO-t illeti, a megemelkedett TMAO-szint összefüggésben áll több súlyos kardiovaszkuláris nemkívánatos eseménnyel és alacsonyabb hosszú távú túléléssel a CKD-s betegekben [40–42], de az AKI és a TMAO-szintek közötti pontos kapcsolat még mindig hiányzik a jól megalapozott bizonyítékokból.

A bélben közvetlenül termelődő urémiás toxinok mellett egyes vesebetegeknél alkalmazott gyógyszerek is szerepet játszanak a bél-vese tengelyben, és ezekre nagyobb figyelmet érdemelnek. Az egyik példa az orális vas-kiegészítő, amelyet gyakran használnak vérszegény CKD-s betegek kezelésére.

Az orális vas serkenti a bél mikrobás fehérje fermentációját, növeli a bélből származó urémiás toxinok szintjét, függetlenül a vesekárosodástól, és megváltoztatja a belekben lévő szoros kapcsolatokat, ami megnöveli a bél permeabilitását és megkönnyíti a baktériumok transzlokációját [43]. Ezenkívül az orális vas-kiegészítő meghosszabbítja a bélben való áthaladási időt, növelve az urémiás toxinok, például a fenolok és az indolok mennyiségét [44,45].

2.2.2. Rövid szénláncú zsírsavak

Az SCFA-k illékony zsírsavak, amelyeket emészthetetlen élelmiszerekből állítanak elő a vastagbélben a bélmikrobióta. Ezek egyenes és elágazó láncú fermentációs termékek, amelyek hatnál kevesebb szénatomot tartalmaznak, és eltérő biológiai szerepet töltenek be. Az SCFA családban a propionát, az acetát és a butirát a legismertebbek, amelyek döntő szerepet játszanak a bél-vese tengelyben [46]. Ezek az SCFA-k nefroprotektív vegyületek, amelyek esetleg nem képződnek megfelelően a bél diszbiózisban, és ezt követően az AKI súlyosbodását okozzák. A pro pinnate főként a glükoneogenezisben vesz részt, míg az acetát és a butirát elsősorban a lipid bioszintézisben [47]. Az energia- és metabolikus hatások mellett a butirát védelmet nyújt a vastag- és végbélrák ellen azáltal, hogy elősegíti a bélmozgást, elnyomja a gyulladást és gátolja a tumorsejtek progresszióját [48–50]. Ugyanakkor a propionát és a butirát indukálhatja a T-szabályozó sejtek (Treg) differenciálódását, valószínűleg a hiszton dezacetiláció gátlásán keresztül, ami tovább közvetíti a bélgyulladást [51–53].

Az SCFA-k hatásának sajátos útjainak megértése rávilágít az AKI és a dysbiosis közötti bonyolult kapcsolatra, és konkrét alapot biztosít a híres és újszerű, SCFA-kiegészítőket tartalmazó kezeléshez. Az SCFA-k a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR-ek) ligandumaiként szolgálnak, a GPR41, GPR43 és GPR109 központi aktivált receptorokként jellemzik. Az SCFA-k közvetlen hatást gyakorolhatnak a Treg-sejtekre, a neutrofilekre, a monocitákra és a hízósejtekre a fent említett GPCR-ek expresszióján keresztül [54–56]. Ezek a receptorok a vese- és az immunsejtekben vannak jelen. Széles körben elterjednek szerveinkben és rendszereinkben is. Például a zsírsejtek, neuronok és vaszkuláris sejtek GPCR-eket jelenítenek meg [57–59]. E receptorok széles körben elterjedt minősége miatt az SCFA-k nélkülözhetetlenek és hatékonyak az egész szervezet immunhomeosztázisának modulálásában.

Az immunrendszer modulálása mellett úgy tűnt, hogy az SCFA-k részt vesznek a hormonrendszerben is, például a szerotonin szabályozásában [60]. Egy állatkísérlet során kiderült, hogy a GPR43 knockout egerekben kevesebb az SCFA-indukált glukagonszerű peptid-1 (GLP-1), ami arra utal, hogy az SCFA-k szorosan szabályozhatják a hormonrendszert [61]. A 78-as szaglóreceptor egy másik GPCR, amely kifejezetten a vese juxtaglomeruláris apparátusában expresszálódik. Beállítják a renin szekrécióját az acetátra és a propionátra, de nem a butirátra, serkentve a vérnyomást és a veseműködést [21,62].

A GPR-útvonalon kívül az SCFA-k, különösen az acetát, hiszton-deacetiláz (HDAC) inhibitorként is szolgálnak. A HDAC gátlásán keresztül az SCFA-k modulálják az immunpályákat és az oxidáns-antioxidáns egyensúly felborulását. Szabályozzák az epigenomot és módosítják a kromatin átalakulását, ami az immunszabályozó gének megváltozott expresszióját okozza [63]. A legismertebb hatás az aktivált B-sejtek (NF-KB) jelátviteli útvonalának nukleáris faktor kappa-light-chain-enhancerje. Azonban a proliferátor által aktivált receptor gamma (PPARr), az IFN-, a p53 tumorprotein és az aktivált T-sejtek nukleáris faktora (NFAT) is részt vesz a folyamatban, és gyulladásgátló védelmet nyújt a vesének [64,65]. Ezenkívül az acetát gátolja a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH) oxidáz-2 (NOX-2)/ROS jelátvitelét is azáltal, hogy gyengíti a HDAC aktivitást a T-sejtekben, és visszaállítja a megbillent oxidáns-antioxidáns skálát [66]. Egy másik SCFA, a butirát szintén megváltoztatja a claudin-1 expresszióját, valamint a zona occludens-1 és az occludin újraeloszlását [67]. Ez a három molekula lényeges eleme a szoros kapcsolódási összetételnek. Ezért az SCFA-k megőrzik a bélfal gát integritását is. A GPCR-ek, HDAC vagy más ismeretlen útvonalak révén az SCFA-k jelentős szerepet játszanak a vesekárosodás elkerülésében.