Adams család a vese fiziológiájában és patológiájában 1. rész

ABSZTRAKT

Kattintson a Cistanche Tubulosa Kiegészítő vesére lehetőségre

Kérdezz többet:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

1. Bemutatkozás

A dezintegrin és metalloproteázok (ADAM)családba tartoznak az I. típusú transzmembrán és szekretált metalloendopeptidáz fehérjék, amelyek a membránfehérjék extracelluláris doménjének (ektodoménjének) hasadását közvetítik. Az ADAM-ok számos fehérjét szabályoznak, beleértve a növekedési faktorokat, citokineket, receptorokat és adhéziós molekulákat, amelyek alapvető szerepet játszanak számos biológiai folyamatban, például sejtmigrációban, sejtadhézióban, proteolízisben és jelátvitelben. A mai napig ADAM-okat találtak különféle emlős genomokban, például 37 ADAM-ot patkányban, 34 ADAM-ot egerekben és 21 ADAM-ot emberben. Az ADAM-ok alapvető fontosságúak a normál fejlődéshez és morfogenezishez, beleértve a spermium-tojás kölcsönhatást, az embrionális fejlődést és differenciálódást, a sejtsors meghatározását és az immunitás különböző aspektusait. Az ADAM-ok szabályozási zavara számos emberi patológiával jár, mint például a szív- és érrendszeri és neurodegeneratív betegségek, a rák, az asztma, a gyulladás és avesebetegségek, és így potenciális terápiás célpontokat jelent ezekre a betegségekre.

Az ADAM-ok szabályozzák és koordinálják a sejtjelátvitelt válaszul a vese fiziológiájában és patológiájában bekövetkező változásokra. Ebben az áttekintésben az ADAM-ok fiziológiai szerepére összpontosítunk a vese embriológiai fejlődésében, és összefoglaljuk az ADAM-ok patológiás szerepétvesebetegségek. Megvitatjuk továbbá az ADAM-ok megelőzése és kezelése céljából történő megcélzásának lehetőségeit és kihívásaitvesebetegségek.

2. ADAM szerkezete, szabályozása és funkciója

Az Adams tipikus szerkezete egy prodoménből, egy metalloproteináz doménből, egy dezintegrin doménből, egy ciszteinben gazdag doménből, egy epidermális növekedési faktor (EGF)-szerű doménből, majd egy transzmembrán régióból és egy citoplazmatikus farokból áll (1. ábra). . A ciszteinben gazdag domént és az EGF-szerű domént a membrán-proximális domén váltja fel az ADAM10-ben és ADAM17-ben, amelyeket az ADAM-ok atipikus családtagjainak tekintenek [1 3]. Szerkezetileg a prodomént a metalloproteáz domén követi, és kölcsönhatásuk elengedhetetlen Adams proteolitikus aktivitásához [2, 4]. Bizonyos mértékig a dezintegrin domén szelektíven kötődhet az integrinekhez, hogy közvetítse a sejtadhéziót, a sejtmigrációt és a sejt-sejt kölcsönhatásokat. A ciszteinben gazdag domén egy hipervariábilis régiót (HVR) tartalmaz, amely hozzájárul Adams működéséhez azáltal, hogy felismeri szubsztrátjaikat és szabályozza a katalitikus aktivitást. Ez a régió részt vehet a szubcelluláris lokalizáció és a fehérje-fehérje kölcsönhatások modulálásában [5]. A citoplazmatikus farok eltérő összetétele kulcsfontosságú a metalloproteáz aktivitásban, az intracelluláris jelátvitelben és a szubcelluláris lokalizációban betöltött eltérő funkcióik szempontjából.

Az elmúlt években az őssejtek és a kínai gyógynövényes gyógymód felhasználásának kutatása avesebetegségeknagy figyelmet kapott. A két terápia fő mechanizmusa a sérült veseszövetek helyreállításának elősegítése és a fennmaradó vesefunkciók védelme.

A kínai gyógynövényt, a cistanche-t, a hagyományos kínai orvoslásban különféle kezelésére használtákkrónikus vesebetegségekősidők óta. Beszámoltak arról, hogy a cisztanche képes csökkenteni a gyulladást,csökkenti a vese fibrózisát,és elősegítik az extracelluláris mátrix komponensek szintézisét. Kiderült, hogy ezek a hatások bioaktív összetevőinek, köztük számos fenolos anyagnak, triterpenoidoknak és kumarinoknak köszönhetők.

Másrészt az őssejttechnológia forradalmat idézett elő az orvosi gyakorlatban. A kutatások kimutatták, hogy az őssejtek különféle típusú vesesejtekké differenciálódhatnak, és terápiás tevékenységeket végezhetnek, beleértve a fennmaradó funkcionális veseszövetek védelmét, a szöveti fibrózis lelassítását és a sérült veseszövetek helyreállítását.

Végső soron a hagyományos kínai orvoslás és a modern tudomány kombinációja lehet a kulcsa a különféle betegségek kezelésénekvesebetegségek.Ezt a stratégiát fokozatosan elfogadta az orvostársadalom, és a tanulmányok már kimutatták, hogy a cisztanche és az őssejt kezelés kombinált terápiája jelentősen csökkentheti a halálozási arányt.vesebetegségek.

Összefoglalva, a cisztanche és az őssejtkezelés alkalmazása a kezelésébenvesebetegségeknagy lehetőségeket mutat, és további kutatásokat igényel. A két kezelés kombinált terápiája jobb kezelési lehetőséget jelenthet az ezzel szembesülők számáravesebetegségek.

Az ADAM aktiválásának extracelluláris és intracelluláris útvonala bonyolult, mivel a szabályozás gyakran konformációs változásokon, aktivátorokon vagy inhibitorokon keresztül megy végbe. Az endoplazmatikus retikulumban történő bioszintézis és a Golgi-kompartmentben történő érés után az ADAM-ok inaktív zimogéneket választanak ki. A citoplazmatikus farok egy ismeretlen mechanizmussal szabályozza a megfelelően összehajtott ADAM-ok visszatartását a Golgi-kompartmentben, ami gátolja az ADAM-aktivitás felszabadulását a sejtmembránon [6, 7]. A prodomén gátolja az Adams-aktivitást azáltal, hogy a metalloproteináz domént inaktív konformációban tartja, és a prodomén furin típusú proteázok és PC7 általi hasítása felszabadítja a katalitikus aktivitást egy folyamatban, amely a sejtfelszínre való átjutás során következik be [1,4,8]. A konformációs változásoknak az ADAM-aktivitásokra gyakorolt ​​hatásai mellett az ADAM-aktivitások a metalloproteinázok endogén szöveti inhibitoraival (TIMP-k) is elnyomják, amelyek specifikus gátló hatással vannak az ADAM-család különböző tagjaira.

Az ektodomén-leválás ADAM által közvetített hasítása az extracelluláris domén proteolitikus hasítással történő felszabadításának folyamata. Az ADAM-ok változatos szubsztrátjai közé tartoznak a növekedési faktorok, citokinek, kemokinek, adhéziós molekulák, az extracelluláris mátrix fehérjéi, valamint a jelátviteli útvonalak receptorai és ligandjai, így az ADAM-ok ektodomén-leválásának funkciói nemcsak a sejtproliferációban, differenciálódásban és adhézióban, hanem a jelátvitelben is. Ezen túlmenően, az ADAM által közvetített ektodomén-leválást azonosították az exoszómákban, ami potenciálisan hozzájárul a sejtközi kommunikációhoz [9,11]. Az ektodomén-leválásban betöltött szerepük mellett az ADAM-ok képesek az intracelluláris jelátvitelt is modulálni. Az ADAM-ok nagy szerepet játszanak a transzmembrán fehérjeleadásban, amely a szabályozott intramembrán proteolízis (RIP) beindító lépése, amely intracelluláris doméneket szabadít fel és szabályozza az intracelluláris jelátviteli eseményeket. A Notch jelátvitel és az amiloid-prekurzor fehérje feldolgozás tipikus példái a RIP-nek.

Az elmúlt néhány évben az ADAM10 és az ADAM17 volt a legtöbbet vizsgált családtag. Számos kutató igazolta az ADAM10 és ADAM17 szerepét a vese élettani és patológiás folyamataiban (1. táblázat). Az ADAM10 vesetubuláris sejtekben expresszálódik, és számos sejtben részt veszvesebetegségek [12]. Míg az ADAM17 gyengén expresszálódik a proximális tubulusokban, a glomeruláris endotéliumban és a mezangiumban, expressziója jelentős mértékben indukálódik intersticiális fibrózisban és tubuláris atrófiában [13, 14]. Az ADAM által közvetített jelzés jelentősége avesefelismerték és kiemelték. Ezután áttekintjük az ADAM-ok molekuláris sejtbiológiájával kapcsolatos legújabb betekintéseket a normál és abnormális összefüggések összefüggésében.veseés megvitatják az ADAM fehérjék pontos funkcióit a nefrogenezisben,vesesejtes hatások, ésvesebetegségekkülön.

3. ADAM-ok nefrogenezisben

Az ADAM-ok esszenciális proteázok, amelyek részt vesznek az embriófejlődésben a sejtproliferáció, a sejtdifferenciálódás, a sejtmigráció és a szervmorfogenezis szabályozásán keresztül. Különféle fenotípusokat figyeltek meg ADAM-knockout egerekben az ADAM-ok emlős szövetekben való széles körű expressziója miatt, de csak az ADAM10, ADAM17 és ADAM19 null egerek rendelkeznek embriófejlődési hibákkal [15]. Ebben az áttekintésben az ADAM családról szóló kiterjedt információkra összpontosítunkvesefejlődés, és röviden összefoglalja a két jól tanulmányozott tag, az ADAM10 és az ADAM17 szerepét.

Az ADAM10 leginkább a ligandumfüggő Notch S2 hasításban betöltött funkciójáról ismert, amely a Notch útvonal közvetítéséért felelős. A Notch jelátvitelnek többféle hatása van a különböző szövetek és sejttípusok fejlődésében. A vesefejlődésben a Notch jelátvitel szabályozza a proximális tubuláris epiteliális sejtek sorsát, valamint a csatornasejtek összetételét. A Notch2 magas expressziója figyelhető meg a fejlődő ureterrügyben (UB), és az ADAM10 szintén erősen expresszálódik a késői UB-ban, ami azt jelzi, hogy az ADAM10 részt vesz a metanefria fejlődésében [16]. Ezenkívül a slit gének a metanefris mezenchimában expresszálódnak, míg a Robo1 az UB-ban is megtalálható. Így az ADAM10 részt vehet a Slit-Robo jelátvitel szabályozásában a nefrogenezis során [17, 18]. Azt mutatta, hogy az ADAM10 hiánya az UB-ban csökkentette a fősejtek/interkalált sejtek arányát a gyűjtőcsatornában a Notch-aktivitás csökkenésével. Az ADAM10-hiányos egerek polyuriával és hydronephrosissal rendelkeznek, ami arra utal, hogy ezeknek az egereknek a vizeletkoncentrációjában hibásak. Összességében az ADAM10 nélkülözhetetlen szerepet játszik a gyűjtőcsatornák sejtsorsának meghatározásában, ami részben szükséges a vese gyűjtőcsatornáinak normális fejlődéséhez [19]. A fejlődés során a glomeruláris endothel sejtek kölcsönhatásba lépnek a mezangiális sejtekkel és a podocitákkal, hogy létrehozzák az érett glomeruláris vaszkuláris szerkezetet. A normál Notch jelátvitel kulcsfontosságú a podocita és a mezangiális sejtek éréséhez, ami elengedhetetlen a megfelelő glomeruláris fejlődéshez [20, 21]. A Notch1-hiány, valamint az ADAM10 inaktiválása az endoteliális sejtekben hasonló glomeruláris hibákat eredményez, amelyeket a Notch-jelátvitel túlzott expressziója ment meg ADAM10-hiányos egerekben. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ADAM{21}}-függő Notch-jelátvitel központi szerepet játszik a glomerulusok kialakulásában [22]. Továbbá Farber csoportja arról számolt be, hogy az ADAM10/Notch jelátvitel elősegítette a glomeruláris érrendszer érését [23]. Ezenkívül az ADAM10 fokozott expresszióját mutatták ki differenciált podocitákban [24]. Ezért az ADAM10 a vesefejlődés sokféle aspektusához járul hozzá (2. ábra).

2. ábra.Az ADAM10 jelátvitel szerepe a vesefejlődésben. A Notch-receptor aktiválódik ligandumkötéssel, miután az ADAM10 közvetítette a Notch-ligandumok S2-helyes hasítását és a második gamma-szekretáz-proteolitikus hasítást az S3-helyen. A nefrogenezis során az ADAM10/Notch jelátvitel részben szükséges a vese gyűjtőcsatornáinak normál fejlődéséhez. A normál Notch jelátvitel pedig kulcsfontosságú a podocita és a mezangiális sejtek éréséhez, ami elengedhetetlen a megfelelő glomeruláris fejlődéshez. Ezenkívül az ADAM10/Notch jelátvitel elősegíti a glomeruláris érrendszer érését.

Az ADAM17 a sejtek proliferációjában, differenciálódásában és migrációjában vesz részt, mint a szervfejlődés pleiotróp szabályozója, és ezek a hatások főként az EGFR jelátvitelhez kapcsolódnak. Az ADAM17-hiányos egerek és az EGFR-jelhibás egerek hasonló fejlődési rendellenességeket mutatnak, ami az EGFR ligandumok csökkenésével és a nem megfelelő EGFR aktivációval magyarázható [25]. Az EGFR útvonal szintén döntő szerepet játszikvesemetanefris struktúrák indukciójához való hozzájárulással. Az EGF család számos tagja, mint például az EGF, a TGFa és a HB-EGF, expresszálódik a metanefrikus fejlődés során, és az EGFR aktiválása révén hozzájárulhatnak a nefronok fejlődéséhez. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az EGFR ligandumok EGF és TGFa stimulálják az embrionális sejteketvesesejtnövekedés és -proliferáció [26]. Az EGFR ligandumok EREG, AREG és TGFa deléciója rontja az UB morfogenezis folyamatát patkány metanephros in vitro tenyészeteiben [27]. Humán nefrogenezisben a HB-EGF-fel szembeni immunreaktivitás az E14,5 naptól kezdve kimutatható az UB-ban, és az embriogenezis során végig fennmaradt, míg az immunreaktív EGF és TGFa a 7. héttől kezdve minden metanefrikus struktúrában kimutatható, és a nefronok differenciálódási folyamata során csökken. 28, 29]. Így az ADAM{8}}szerepe közvetítette az EGFR jelátvitelt közbenvesefejlesztése további vizsgálatot érdemel. Érdekes módon az ADAM17 részt vesz a Notch aktív formájának létrehozásában is, ami fontos a glomeruláris fejlődésben [30]. Feltételes knockout egerek avesetovább tisztázza az ADAM17 hozzájárulását a nefrogenezis során.

4. ADAM-ok sejtszintű hatásai a vesében

Az ADAM17 szerepét a tubuláris epiteliális sejtek, mezangiális sejtek és podociták szabályozásában a 3. ábra foglalja össze, és röviden tárgyaljuk az ADAM10 sejtszintű hatásait is.

4.1. Tubuláris epiteliális sejtek

Eseténvese sérülés, az ADAM17 felszabályozott és aktiválódik a TEC-ekben, gyulladást és proliferációt indukálva. Az ADAM17 felszabadítja a TGFa és HB-EGF EGFR ligandumokat, hogy aktiválja az EFGR jelátvitelt, ami pro-inflammatorikus faktorok felszabályozását és gyulladásos sejtek infiltrációját eredményezi. Egy tenyésztett TEC-eken végzett vizsgálat aldoszteron által kiváltott fehérje-gyulladásos gén-upregulációt és pro-inflammatorikus faktorok túlzott expresszióját mutatta ki az ADAM17/EGFR aktiváció révén. Az ADAM17/EGFR útvonal blokkolása ezekben a sejtekben gyulladásgátló hatást fejtett ki az aldoszteron hatására [31]. Ford és munkatársai arról számoltak be, hogy a megnövekedett oxidatív stresszt a magas glükóz által előidézett TEC-sérüléseknél az ADAM17 gátlása megakadályozta, ami arra utal, hogy az ADAM17 a vesetubuláris gyulladás fontos közvetítője [32]. Ezek az eredmények kiemelik az ADAM17-et, mint a gyulladás fontos tényezőjét a TEC sérülésében. Ezenkívül az ADAM17 útvonal aktiválása indukálja a TEC proliferációját és az epithelialis-mezenchimális átmenetet (EMT), amelyet a fibronektin és a celluláris kollagén fokozott expressziója jellemez [33,35]. Az EGFR jelátvitel ADAM17-közvetítette tartós aktiválása kölcsönhatásba lép a profibrotikus faktorok felszabadulásával, és intersticiális fibrózist indukál. Ezek az eredmények egy összetett szabályozási hálózatra utalnak az ADAM17 és a TEC között gyulladás és fibrózis esetén.

4.2. Mesangiális sejtek

A vese mezangiális sejtek, a glomeruláris mezangium fő alkotóelemei, kritikus szerepet játszanak a különféle glomeruláris sérülésekben. A sérülés hatására a mezangiális sejtek szaporodtak, és aktiválódtak, hogy olyan mezangiális mátrix komponenseket termeljenek, mint a kollagénⅣ, fibronektin és laminin, amelyek hozzájárulnak a felesleges extracelluláris mátrixhoz (ECM). Ezenkívül a mezangiális sejtek aktiválása különböző gyulladásos citokinek, kemokinek és adhéziós molekulák szekrécióját is indukálja, elősegítve a gyulladásos sejtek felhalmozódását és a vesefibrózis folyamatát.

Az ADAM17 sérülés hatására aktiválódik, ami mezangiális sejtproliferációhoz és ECM-felhalmozódáshoz vezet. Mint fentebb említettük, az ADAM17 részt vesz az EGFR ligandumok leválasztásában, hogy aktiválja az EGFR-t, és indukálja a downstream ERK foszforilációt. A downstream jelátvitel elindítása a sejtproliferációt, a migrációt és az apoptózist ösztönzi [36, 37]. Ezenkívül az ADAM17 az EGFR útvonalon keresztül a glomeruláris mátrix felhalmozódását indukálja, ami glomerulosclerosishoz és intersticiális fibrózishoz vezet. A mezangiális sejtekkel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy magas glükózszint esetén az ADAM17 aktiválódik, és szabályozza a profibrotikus TGFa-t a mátrixfehérjék felhalmozódásában [38, 39]. Ezeket a hatásokat a TAPI2, egy ADAM17 gátló, a glomeruláris kollagén felhalmozódás gátlása révén megszünteti [40]. Ezenkívül az ADAM10 és az ADAM17 közvetíti a CXCL16 felszabadulását a mezangiális sejtekben, elősegítve a sejtproliferációt és a migrációt. Nevezetesen, úgy tűnik, hogy mind az ADAM10, mind az ADAM17 részt vesz az immunsejtek glomerulusba való toborzásában a gyulladásos folyamat előmozdítása érdekében [41]. Ezenkívül az ADAM15 részt vesz a mesangiális mátrix átszervezésében és a mesangiális sejtek migrációjában betegségekben [42]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ADAM-ok központi szerepet játszanak a mezangiális sejtek sérülést követő válaszában.

4.3. Podocyták

A podociták létfontosságú szerepet játszanak a glomeruláris filtrációs gát fenntartásában, így a különböző glomeruláris betegségekben a sérülések fő célpontjai. Sérülés esetén a podociták morfológiai változásokon mennek keresztül, beleértve a lábfej kiürülését, szabálytalan alakját és citoplazmatikus cseppeket, amelyek megváltoztatják a glomeruláris alapmembrán felépítését, ami proteinuriához vezet. Ezenkívül a podociták reaktív oxigénfajtákat termelnek, és fokozzák a TGFb és kemokin receptorok expresszióját, hogy aktiválják a gyulladással kapcsolatos jeleket, ami viszont elősegíti a podocita sérülését [43].

Az ADAM10 és ADAM17 fokozott expressziója a podocita károsodás fő hajtóereje glomeruláris betegségekben. A tartós podocita sérülés ADAM17/EGFR jelaktivációhoz vezet, ami csökkenti a podocita permeabilitását és indukálja a podocita regenerációt. Dey és munkatársai kimutatták, hogy az ADAM17-dependens EGFR aktiváció megváltoztatta a podocita permeabilitását azáltal, hogy elősegítette a protein zonula occludens-1 átrendeződését, míg ezeket a hatásokat az EGFR gátlása és az ADAM17 downregulációja tompította [44]. Tenyésztett humán podocitákban az ADAM17 gátlása csökkenti az EGFR ligandum TGFa konstitutív és forbolészter által kiváltott leválását, valamint a sejtproliferációt [13]. Ezen túlmenően, az ADAM10 és az ADAM17 részt vesz a CXCL16 podocitákból történő felszabadulásában, ami fontos szerepet játszik a gyulladásos faktorok és a podocita migráció közvetítésében. A CXCL16 egy scavenger receptor, és felszabadulása közvetíti az ox-LDL felvételét, hogy reaktív oxigénfajtákat és fibronektint indukáljon a podocitákban [45]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az ADAM{17}}közvetített CXCL16 felszabadulás modulálta az aktin citoszkeletont, valamint elősegítette a podocita migrációt [46]. Nevezetesen, az ADAM10-et a Notch jelátvitel fő szabályozójaként azonosították, amely részt vesz a glomeruláris betegségek kialakulásában. Számos tanulmány utal arra, hogy a podociták Notch-aktivációja hozzájárult a lábfej kiürüléséhez, majd albuminuriához és glomerulosclerosishoz [47]. Az ADAM10 és a Notch jelátvitel közötti összetett szabályozási hálózatot a podocita sérülésekben még tisztázni kell.

Kérjen többet: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501