Alternatív célpontok az Alzheimer-kór elleni küzdelemben: Fókuszban az asztrociták 3. rész

3.1. Az asztrocita öregedésének megcélzása

Az öregedés a neurodegeneratív betegségek, köztük az AD kialakulásának egyik fő kockázati tényezője [220].

Az életkor előrehaladtával a test minden aspektusa fokozatosan öregszik, és ez alól a memória sem kivétel. Bizonyos módszerekkel azonban késleltethetjük az öregedés memóriára gyakorolt ​​hatását és fenntarthatjuk az egészséges agyat.

Először is, a helyes életmód nagyon fontos az egészséges agy fenntartásához. Tartson fenn megfelelő alvást, mérsékelt testmozgást és ésszerű étrendet. Tanulmányok kimutatták, hogy a késői ébrenlét vagy a hosszú alváshiány károsíthatja az agysejteket és befolyásolhatja a memóriát. A mérsékelt testmozgás elősegítheti a vérkeringést, növelheti az oxigénellátást és javíthatja az agyműködést. Ugyanakkor be kell tartani az egészséges táplálkozást, és több fehérjében, vitaminban és ásványi anyagban gazdag élelmiszert kell fogyasztanunk, például halat, tojást, babot stb.

Másodszor, az új ismeretek elsajátítása és az önmagunk folyamatos kihívása szintén nagyon fontos az agy védelmében és a memória javításában. Például egy új nyelv elsajátítása vagy új készségek elsajátítása serkentheti az agy neuronjainak aktivitását, és megőrizheti az agy rugalmasságát. Emellett bizonyos nehézségű intellektuális játékokban, rejtvényekben való részvétellel az agy tevékenysége is javítható, a memória megőrizhető.

Végül a pozitív hozzáállás és a szociális tevékenységek is nagyon fontosak az egészséges agy megőrzéséhez és a memória javításához. A negatív érzelmek, például a stressz és a hangulatingadozások stresszhormonokat termelnek, amelyek károsítják az agyat. Ezért nagyon fontos megérteni érzelmeit, és stabilan tartani a mentalitását. Ugyanakkor csatlakozhat társadalmi csoportokhoz, részt vehet különféle tevékenységekben, gazdagíthatja életét és fenntarthatja a pozitív hangulatot.

Összefoglalva, bár az öregedés hatással lesz a memóriára, késleltethetjük ezt a hatást, és megőrizhetjük egészséges agyunkat jó életmóddal, új ismeretek elsajátításával, pozitív hozzáállással és szociális tevékenységekkel. Nézzünk a jövőbe, és üdvözöljük a jobb életet. Látható, hogy fejlesztenünk kell a memóriánkat, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a neurotranszmitterek egyensúlyát is szabályozhatja, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezen túlmenően, a Cistanche javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudnivaló-kiegészítőkre a memória javítása érdekében

A sejtek öregedésével kapcsolatos tanulmányok nagy figyelmet szentelnek, mint a kutatás buzgó területe [221,222], és a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az asztrociták öregedésének kritikus szerepe van az AD patogenezisében.

Az idő múlásával az asztrociták sajátos sejtes és molekuláris változásokat mutatnak, az úgynevezett öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP) feltételezve [223]. Ezt a proinflammatorikus citokinek, köztük az interleukin(IL)-1 és IL-6, a kemokinek és a proteinázok fokozódása és felszabadulása kíséri [175,184,224].

Az intermedier filamentum fehérjék glia fibrilláris savas fehérje (GFAP) és vimentin túlexpressziója következik be, míg a neurotróf növekedési faktorok leszabályozottak. A kromatin számos módosuláson megy keresztül, és a p53, p21WAF1 és p16INK4A felszabályozása következik be, ami a sejtciklus állandó leállásához vezet [225,226].

Ezek a tulajdonságok nem feltétlenül specifikus öregedési markerek az asztrociták számára, mivel ezek posztmitózisos sejtek, amelyek általában nem osztódnak egészséges szövetekben [126]. Ettől függetlenül az öregedés egyik leggyakoribb jellemzője az öregedő sejtek felhalmozódása.

Bussian et al. kimutatták, hogy az elöregedő asztrociták és mikrogliák jelenléte az agresszív tauopátia egérmodelljében (PS19 egerek) elősegíti a hiperfoszforilált tau-aggregátumok képződését.

A p16INK4A-t expresszáló öregedő sejtek genetikai megközelítéssel történő eltávolítása megakadályozta az asztrogliózist, a tau hiperfoszforilációját, a kérgi és hippocampális neuronok degenerációját, és megőrizte a transzgenikus egér kognitív funkcióit [182]. Hasonló hatásokat értek el egy szenolitikus szer, az ABT263 (navitoclax) orálisan aktív rákellenes szer tesztelésével, amely gátló Bcl-2.

Ezzel a mechanizmussal ez a vegyület specifikusan öregedő sejtekben képes apoptózist indukálni [227]. A felhalmozódott öregedő asztrociták kiürülése in vivo megmentette a sugárzás által kiváltott károsodott asztrocita neurovaszkuláris kapcsolódást és az egerek kognitív teljesítményét is [181].

Egy másik jelentés kimutatta, hogy a p53 gátló izoformájának, a ∆133p53-nak a túlzott expressziója, amely az AD-ben leszabályozott, elnyomta a SASP-t, miután az asztrocitákban sugárzás hatására indukált. A ∆133p53 túlzott expressziója elősegítette a DNS helyreállítását is, és gátolta a besugárzott asztrocita által közvetített neurogyulladást és neurotoxicitást [183].

Az antiprotozoális gyógyszer, a pentamidin felszabályozza a p53-at és növeli a BAX/Bcl2 arányt, végső soron elősegítve az apoptózist a tenyésztett dastroglioma sejtekben [228], és gyulladásgátló hatást fejt ki azokban az egerekben, amelyek humán A 42-t kapnak a hippokampuszba [229].

Végül a fitoterápia területéről egy in vitro tanulmány kimutatta, hogy a Ginsenoside F1 elnyomja a SASP-t az asztrocitákban azáltal, hogy csökkenti a p38MAPK-függő NF-κB aktivitást [184], ami az AD-ben felfelé szabályozott útvonal.

3.2. Az asztrocita glutamát transzporterek megcélzása

A glutamát a központi idegrendszer fő serkentő neurotranszmittere, amelynek neurotranszmisszióját mind az idegsejtek, mind a gliasejtek finoman szabályozzák [230]. Különösen az asztrociták felelősek a glutamát újrafelvételéért a szinaptikus hasadékból a serkentő aminosav transzportereken (EAAT) keresztül.

Az EAAT-oknak öt altípusa van (EAAT1–EAAT5), a butEAAT2 (glutamát transzporter-1/GLT1) a glutamát-felvétel több mint 90%-áért felelős [231]. Az asztrocitákba kerülve a glutamátot a glutamin-szintetáz (GS) főként glutaminná alakítja, majd visszajuttatja a preszinaptikus neuronhoz, amely a glutamát újraszintetizálására használja fel.

A glutamát egy része gamma-amino-vajsavvá (GABA) alakul, amely általában katabolizálódik. A glutamát-glutamin shuttle kulcsfontosságú a glutamát homeosztázisban, és ezáltal a tanulásban és a memóriában.

Ha a transzfer nem működik, abnormális glutamát stimuláció léphet fel, ami neurotoxikus [232]. Glutamát excitotoxicitást figyeltek meg AD-ben, és ez korrelál a kognitív hanyatlással [232,233].

Ezzel párhuzamosan a GABA felhalmozódását, amelynek koncentrációja fiziológiás körülmények között alacsony inasztrociták [234], és felszabadulását a reaktív asztrocitákból, megfigyelték az AD transzgenikus állatmodelljeiben (5xFAD és APP/PS1 egerek), ami memóriazavarokat eredményezett [235,236]. . Az asztrocita GABA-tartalom azonban úgy tűnik, hogy az öregedés mentén egy gömb alakú görbét követ, és nincs összefüggésben az A-val [237].

Az emberi posztmortem AD agy számos GABA transzporter megváltozott expresszióját mutatta a kérgi és hippocampalis régiókban [238]. Ezért a neurotranszmitterek tartalmában és transzportereik expressziójában fellépő diszfunkciók ellensúlyozása valószínűleg előnyös lehet AD-ben.

Az asztrocita GABA modulációját célzó kutatások még mindig nem teljesen feltártak, és további vizsgálatokra van szükség. Ehelyett a glutamát transzporter funkciójának és expressziójának fokozását különféle aktivátorokkal tesztelték számos neurológiai betegségben [239]; azonban kevés vizsgálatot végeztek AD modellekkel.

A laktám antibiotikumok olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák a GLT1 gén transzkripcióját, amellett, hogy antibakteriális hatásuk is van [240,241]. Közülük a ceftriaxonról azt találták, hogy javítja az AD patológiát azáltal, hogy javítja a térbeli tanulást és a memóriát APP/PS1 egerekben, fokozza a GS és a rendszer N glutamintranszporter 1 (SN1) expresszióját [185].

Egy másik, emberi felhasználásra már jóváhagyott gyógyszer a riluzol, amelyről kimutatták, hogy javítja a memória teljesítményét idős patkányokban és 5xFAD egerekben [186,242]. A riluzol egy neuroprotektív szer, amely dózisfüggően képes növelni a Na+--függő glutamát-felvétel inszinaptoszómáit módon [243].

A riluzol krónikus orális adagolása megakadályozza az életkorral összefüggő génexpressziós változásokat patkányok hippokampuszában [244], és csökkenti az A 42 és A 40 oligomerek és a neuritikus plakkok szintjét 5xFAD egerekben [186]. Annak ellenére, hogy nagyon ígéretesek, ezeket az eredményeket még nem ültették át a klinikára.

3.3. Az asztrocita metabolikus rendszer megcélzása

Mint korábban említettük, az asztrociták kudarca a neuronális energiaszükségletek kielégítésében elősegítheti a fiziológiás állapotból a patológiás agyöregedés felé haladást.

Például a zsírsav-oxidáció metabolikus termékei csökkennek az AD során [245], így a lipidmetabolizmus az AD kezelésének potenciális célpontja. A közelmúltban egy in vitro vizsgálat megállapította, hogy a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor proliferátor által aktivált receptor (PPAR) béta/delta (PPAR /δ) aktiválása növeli a zsírsav-oxidációt [187].

Valójában a zsírsav-oxidáció sebességkorlátozó enzime a karnitin-palmitoil-transzferáz 1A (CPT1A), amely katalizálja a zsírsavak átvitelét a mitokondriumokba, ahol az -oxidáció megtörténik.

Konttinen et al. tesztelte a GW0742, egy szintetikus PPAR /δ agonista hatásait a PSEN1 amiloidogén mutációját (PSEN1∆E9) hordozó AD-betegek pluripotens őssejtjéből (iPSC) nyert humán asztrocitákon.

A GW0742 fokozta a CPT1a expresszióját, növelve az asztrociták zsírsav-oxidációját [187]. Az 5xFAD egerek által nyert elsődleges asztrocitákban, amelyek megváltozott metabolikus profilt mutatnak, a B5-vitamin prekurzorpantetin beadása számos, A-fertőzés által kiváltott metabolikus változást visszafordított, beleértve (i) a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz, a -ketoglutarát-dehidrogenáz megváltozott aktivitását. komplex és szukcinát-dehidrogenáz; (ii) csökkent ATP-termelés; és (iii) a hipoxiával indukálható faktor -1 alfa megváltozott expressziója, amelyről ismert, hogy véd az A toxicitás ellen.

A pantetin-kezelés bizonyos gyulladáscsökkentő hatást mutatott az IL-1 expressziójának csökkentése révén [188]. Hasonlóképpen, a C6 astroglioma sejtvonal kezelése hidroxi-tirozollal, az olajbogyó fő polifenollal, javította a glükóz metabolizmusát, amelyet korábban az A (25–35) fertőzés megváltoztatott, az Akt aktiválásával [189].

Bizonyítékok bizonyítják, hogy a glukagonszerű peptid -1 (GLP-1) képes javítani az AD kognitív hiányosságait [246]. Zheng és mtsai. most publikálták, hogy ez a hatás összefügg a GLP-1 azon képességével, hogy in vitro helyreállítja az A-indukált glikolízis károsodást az asztrocitákban a PI3K/Akt útvonal aktiválásával [190].

Wang et al. kimutatták, hogy a metformin, a klinikai felhasználású ahipoglikémiás gyógyszer, gyulladásgátló és antioxidáns hatást fejt ki magas glükózkoncentrációval kezelt patkány elsődleges asztrocitákban [191], erősítve a megváltozott anyagcsere és a gyulladásos folyamat kiváltása közötti kapcsolatot.

3.4. Az asztrocita neurotropinok és növekedési faktorok felszabályozása

A neurotróf faktorok egyensúlyhiánya és diszregulációja a neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódik, beleértve az AD-t is [247]. Az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) részt vesz a megismerésben és a memória kialakulásában, tekintettel a szinaptikus plaszticitás modulálásában játszott szerepére. Az asztrociták neurotróf növekedési faktorokat szabadíthatnak fel, beleértve a BDNF-et, ami védőhatást fejt ki a neuronokon [248].

Így az asztrocita neurotróf faktor expressziójának és felszabadulásának növekedése az AD terápiás megközelítése lehet [249]. Sawamoto et al. azt találta, hogy a citrusfélék flavonoid 3,5,6,7,8,30,40-heptamethoxyflavone (HMF) neuroprotektív hatást fejt ki azáltal, hogy növeli a BDNF expresszióját az asztrocitákban az egerek hippocampusában és a C6 glioma sejtvonalban.

A BDNF növekedését a cAMP/ERK/CREB jelátvitel aktiválása, valamint a foszfodiészteráz 4B és 4D gátlása indukálta [192]. Egy másik molekuláról azt találták, hogy képes fokozni a BDNF expresszióját tenyésztett asztrocitákban, az isquetiapin, egy széles körben használt atipikus antipszichotikus gyógyszer [193]. A közelmúltban publikáltak egy cikket, amelyben az asztrocitákba történő transzgén bejuttatását használták a BDNF fokozásának eléréséhez 5xFAD egerekben [194].

Pontosabban, 5xFAD egereket kereszteztünk transzgenikus pGFAPBDNF egerekkel, amelyek BDNF-et expresszáltak a GFAP promoter alatt. Az eredményül kapott transzgenikus egerek a BDNF szintjeit helyreállították az 5xFAD egerekhez képest, amelyek vad típusú társaikhoz képest csökkentették ennek a neurotrofinnak a szintjét. A BDNF helyreállítása a kognitív feladatok javulását és a szinaptikus plaszticitás javulását is eredményezte [194].

Egyes tanulmányok az idegi őssejt-transzplantáció potenciális jótékony hatásait is feltárták az AD modellekben. Egy indiai csoport a humán köldökzsinórvérből (hUCB) származó származási negatív őssejteket (Lin-ve) vizsgálta A 42- által kiváltott sérülés állatmodelljében. Azt találták, hogy ezen sejtek intrahippocampális transzplantációja specifikus dózisban és időzítésben potenciálisan visszafordítja a hippokampusz A 42- által kiváltott egérkognitív károsodást, amelyet Morris vízi labirintus és passzív elkerülés mér, az aneuroprotektív mechanizmuson keresztül, amelyet valószínűleg a BDNF-upreguláció közvetít [195,250].

A BDNF-TrkB útvonal blokkolása TrkB-inhibitor szisztémás adagolásával semmissé tette a Lin-ve sejttranszplantáció előnyeit. A 42-problémás egerek csökkent BDNF és GFAP fehérje- és génexpressziót mutattak, amit a Lin-ve sejttranszplantáció fordított. a ciliáris neurotróf faktor (CNTF), amely további vizsgálatokat érdemel [195].

Az AD patogenezisét a növekedési faktorok megváltozott termelődése is befolyásolja [251,252], beleértve a fibroblaszt növekedési faktort (FGF) 2 [247]. Különösen az FGF2 a megnövekedett inreaktív asztrociták száma a szenilis plakkok körül [253]. Tavaly Chen et al. kimutatták, hogy az FGF2 védő hatást fejt ki az A 42- által kiváltott citotoxicitás ellen primer tenyésztett kérgi asztrocitákban.

Kísérleteik során az A42-vel fertőzött primer asztrocitákat az FGF2 nagy vagy kis molekulatömegű formáival kezelték. Az FGF2 kis molekulatömegű izoformája elősegítette az asztrocita proliferációt, fokozva a c-Myc, Cyclin D1 és Cyclin E expresszióját [196].

3.5. Az asztrociták által vezérelt amiloid aggregáció és kiürülés megcélzása

Az A felhalmozódása a megnövekedett szintézis csökkent clearance-ének vagy a kettő kombinációjának az eredménye. Az AD-kezelést keresve a vizsgálat egyik fontos területe az A clearance-t célozza meg, amely legalább részben az asztrocitáktól függ.

Valójában az asztrociták felveszik az A-t, és lizoszómáikban megemésztik. Az asztrocita lebontó gépezet azonban elnyelheti, ami káros következményekkel jár [254]. Az autofágiában és a proteolízisben részt vevő fehérjék lizoszóma funkciói és génexpressziója megváltozott az öregedés és az AD során [255,256]. A sporadikus AD kialakulásának magas kockázatával összefüggő apolipoproteinek közül kettőt az asztrociták választanak ki, és részt vesznek az A-aggregációban és -kiürülésben, az apoE4 és az apoJ (más néven klaszterin) [69,257].

Az asztrociták által kiválasztott apoE4 a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)-szerű részecskékhez kötődik, lipidációja pedig befolyásolja az A aggregációt és a kiürülést [258]. Chernick és munkatársai kimutatták egy HDL-utánzó peptid, a 4F azon képességét, hogy fokozza az apoE4 lipidációt az elsődleges humán és egér asztrocitákban.

Ez ellensúlyozza az A-indukált intracelluláris apoE4 felhalmozódását, enyhítve az A káros hatásokat az apoE megfelelő sejtforgalmára és működésére [197]. A klaszterin (Clu) egy mindenütt előforduló fehérje, amelynek funkciói még mindig nem tisztázottak, de a vizsgálatok kimutatták, hogy szerepet játszik az A-aggregációban, a toxicitásban és a kiürülésben. Ellentmondó eredményeket publikáltak a Clu neuroprotektív és káros tulajdonságairól [259,260].

Novel in vitro findings demonstrated a role for astrocytic Cluin promoting synapse formation and glutamatergic synaptic activity [199]. Wojtas et al.overexpressed Clu (>körülbelül 30%) szelektíven az APP/PS1 egerek GFAP-pozitív asztrocitáiban, és az A felhalmozódásában és a fibrilláris lerakódások kialakulásában a kéregben és a hippocampusban egyaránt csökkent a kontroll állatokhoz képest.

Ugyanezen agyterületeken a szerzők azt találták, hogy a Clu túlzott expressziója a kérgi és hippocampális disztrófiás neuritok számának csökkenésével jár [198]. Ennek megfelelően a csökkentés (

Az új in vivo eredmények azt mutatták, hogy a Clu túlzott expressziója az asztrocitákban fokozza a serkentő neurotranszmissziót és megmenti a szinaptikus hiányt a Clu knockout egerekben. A Clu túlzott expressziója 5xFAD egerek GFAP-pozitív asztrocitáiban csökkentette a plakkok számát és méretét, és megmentette a preszinaptikus diszfunkciót [199].

Egy másik molekula, amely úgy tűnik, hogy elősegíti az A kiürülést, az epigallocatechin-gallát (EGCG), amely a katechin család tagja. Tenyésztett asztrocitákban az EKGC növeli a neprilizin (NEP) expresszióját, amely az egyik legfontosabb A-lebontó enzim az agyban, ami magában foglalja az ERK és a foszfoinozitid 3-kináz aktiválását is [200].

Ezenkívül az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavakat (PUFA-kat) tartalmazó halolaj szájon át történő adagolása hatékonynak bizonyult az A eltávolításában a zsír{1}} transzgénikus egerek agyából [201], az akvaporintól (AQP) azonban nem. ) 4 knockout egér, ami az AQP4 fehérje részvételére utal, amely szelektíven expresszálódik az asztrocitákban, az A clearance-ben.

Ezenkívül a PUFA beadása megóv az A-injekció után fellépő AQP4 polarizációtól [201], ami az asztrocita diszfunkció jele [261].

3.6. Az asztrocita reaktivitás, a kiegészítő kaszkád, az ideggyulladás és az oxidatív stressz megcélzása

Az ideggyulladás kulcsszerepet játszik az AD kialakulásában és progressziójában. Valójában az A plakkokat aktivált gliasejtek veszik körül, és az A maga az asztrociták és a mikroglia aktivációjához vezet, valamint a proinflammatorikus faktorok felszabadulásához [97,262–264].

Az AD különböző transzgenikus egérmodelljeinek agyában már a plakkok és NFT-k megjelenése előtt aktivált asztrociták jelennek meg [265,266]. Amikor asztrogliózis fordul elő, a reaktív asztrociták gyulladásos markereket termelnek, mint például a tumor nekrózis faktor (TNF)-, IL-1 és IL-6, valamint a calcineurin, egy protein-foszfatáz, amely gyulladásos válaszokat közvetít.

Ez számos sejtes eseményhez kapcsolódik, beleértve a komplement kaszkád fent említett aktiválását, a nitrogén-monoxid felszabadulását és a ROS-t. Ez a jelenség általában azzal a szándékkal jár, hogy megvédje az agyat a káros ingerek (pl. A fibrillák fagocitózisa) eltávolításával. . Ha azonban a fiziológiai határokon túl hosszabb ideig tart, annak káros hatásai lehetnek.

Ezért az asztrocita reaktivitás és ennek következtében a komplement kaszkád, az oxidatív stressz és a gyulladásos válasz aktiválásának megcélzása hatékony terápiás stratégiát jelenthet AD-ben. Ilyen tulajdonságokat mutató vegyület a kannabidiol, a Cannabis Sativa fő nem pszichoaktív komponense. 267].

Tanulmányok kimutatták, hogy a kannabidiol csökkenti mind a GFAP, mind az S100B mRNS és fehérje expresszióját, valamint a neuroinflammatorikus paramétereket az AD különböző modelljeiben [268–270]. A C3 komplement komponens megnövekedett humán AD agyban, és a reaktív asztrociták expresszálják.

Fokozott expressziója szükséges a neurodegeneráció bekövetkezéséhez [271]; így célzása előnyös lehet. Valójában Shi és mtsai. összehasonlította az idős plakkban gazdag transzgenikus APP/PS1 egerek kiütését (KO) a C3 és a transzgenikus APP/PS1 egerek esetében, hogy értékelje az A plakk patológiát, a plakkokra adott glia válaszokat és az agyi idegrendszeri diszfunkciót.

Azt találták, hogy a C3 KO egerekben kevésbé aktiválódtak a gliasejtek az A plakkok közepén, mint a kontrollegerekben, ami arra utal, hogy a C3 lecsökkent szabályozása szabályozza az asztrocita aktivációt és a neurogyulladást AD-ben [202].

Mc Manus et al. tesztelte a Bordetella Pertussis fertőzés hatását APP/PS1 egereken, valamint a fingolimod (FTY720) beadásának lehetséges előnyeit, amely az FDA által jóváhagyott immunmoduláló gyógyszer a szklerózis multiplex kezelésére.

A fingolimod a kontroll egerekhez képest csökkentette a fertőzés által kiváltott BBB fokozott permeabilitást, GFAP immunreaktivitást és A-lerakódásokat. A primer asztrocitákon végzett további in vitro kísérletek eredményei arra utaltak, hogy a csökkent A felhalmozódást az asztrociták fagocita kapacitásának fingolimod által kiváltott növekedése okozta [203].

Mivel A aktiválja az asztrocita gyulladást, elősegítve az IL-1 felszabadulását, Couturier et al. kimutatták, hogy ennek az A-indukált gyulladásos folyamatnak a csökkentése in vitro növeli az A fagocitózist az asztrocitákban. Ez a CCL3 kemokin felszabadulásának köszönhető, ami végső soron in vivo javítja az 5xFAD egerek memóriahiányát [204].

Ezért ez a flogisztikus esemény gyógyszeres terápiás célpontot jelent, amelyet még alaposan meg kell vizsgálni. Az elmúlt években számos molekulát teszteltek, hogy képesek-e csillapítani az asztrocita reaktivitást AD-ben [269 270 272 273], de még egyiket sem fordították le a klinikára. Az MCI-ben és vaszkuláris demenciában szenvedő betegeknél a lipocalin 2 (Lcn2) szintje emelkedett a CSF-ben.

AD esetekben (V. és VI. stádium) az Lcn2 immunreaktivitása megnövekedett a plakkok körül lokalizált reaktív asztrocitákban és a reaktív mikrogliákban [274]. Az asztrociták az Lcn2 fő termelői az agyban [275]. Ez a fehérje számos folyamatban vesz részt, beleértve a gyulladást, a vasanyagcserét, a sejthalált és a sejttúlélést, modulálva az A-ra adott sejtválaszt [275].

Staurenghi et al. kimutatták, hogy az enyhe vagy súlyos AD agyban megfigyelt megnövekedett oxiszterolszint, amelyet az Lcn2 szintje kísér, egyértelmű morfológiai változást határoznak meg az egér primer asztrocitáiban [276].

Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a vaskelátorok, a deferoxamin és a deferipron csökkentik az A-indukált vas felhalmozódását az asztrocitákban, és gátolják az A-indukált Lcn2-t, ami azt sugallja, hogy ezek a molekulák ígéretes terápiás stratégiák az AD ellen [205].

Egy új szintetizált vegyület, a Glu-DAPPD, amely egy glükózcsoportot tartalmaz, amely egy ideggyulladásgátló szerhez, az N,N0-diacetil-p-fenilén-diaminhoz kapcsolódik, in vivo kimutatta, hogy csökkenti az A-aggregátumokat és az asztrociták és mikroglia immunfestődését, valamint javítja. kognitív funkciójú intranszgenikus APP/PS1 egerek, akiket két hónapig krónikusan kezeltek [206].

For more information:1950477648nn@gmail.com