A hagyományos antibiotikumok alternatív terápiás megközelítései: előnyei, korlátai és lehetséges alkalmazása az orvostudományban

Kulcsszavak:antimikrobiális rezisztencia(AMR); multirezisztens (MDR) baktériumok; kombinált terápia;terápiás stratégiák;fertőző betegségek

Az alternatív kínai gyógynövények-Cistanche nagyon népszerűek a gyógyszerpiacon

1. Bemutatkozás

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a többszörös gyógyszerrezisztenciát (MDR) a globális egészséget, élelmezésbiztonságot és fejlődést fenyegető egyik legsúlyosabb fenyegetésként azonosítja [1]. Bárkit érinthet, bármilyen életkorban és bármely országban. Jelenleg ez egy jelentős globális közegészségügyi kihívás, amely több okból is felmerül, beleértve a túlnépesedést, a megnövekedett globális migrációt és az antibiotikumok fokozott használatából eredő szelektív nyomást. A WHO az antibiotikum-rezisztenciát a 21. század három legfontosabb közegészségügyi fenyegetései közé sorolta (1. ábra) [2]. Becslések szerint a multidrug-rezisztens (MDR) baktériumok által okozott fertőzések (olyan baktériumok, amelyek egyidejűleg rezisztensek egy klinikán használt három vagy több fajta antibiotikummal szemben) évente körülbelül 700,{6}} ember halálát okozzák világszerte, és ez a szám növekedhet. 2050-re 10 millió halálesetre emelkedik, ami meghaladja a rákkal összefüggő halálozások jelenlegi éves számát, ha nem tesznek lépéseket [3–5].

1.ábra.Az új antibiotikumok kifejlesztésének prioritási listája az Egészségügyi Világszervezet szerint. Átdolgozva (Zyman A; et al., 2022) [6].

Ez megköveteli, hogy a tudományos közösség új antibiotikumokat vagy innovatív terápiás megközelítéseket dolgozzon ki a kritikus prioritást élvező antibiotikum-rezisztens fertőzések kezelésére (5). A gyakori bakteriális kórokozók, mint a Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli stb. fejlődtek ki és váltak rezisztenssé többféle antibiotikummal szemben, és kezelésük mára problémássá válik (1. ábra). Egyre több fertőzés, mint a tüdőgyulladás, a tuberkulózis, a gonorrhoea vagy a szalmonellózis egyre nehezebben kezelhető, mivel az ilyen fertőzések kezelésére használt antibiotikumok elvesztik hatékonyságukat, sajnos az antibiotikumok nem megfelelő és rendszertelen alkalmazása is jelentősen hozzájárul az antibiotikumok kialakulásához. ellenállás, ami elhúzódó kórházi kezelésekhez és megnövekedett egészségügyi költségekhez vezet (7). Ezenkívül számos tanulmány beszámolt arról, hogy az antibiotikumok széles körben elterjedt alkalmazása olyan kórházi COVID-19 betegeknél, akiknél nem áll fenn másodlagos fertőzés, jelentősen megnőtt, ami az MDR-szervezetek szelekciójának ösztönzése révén az antimikrobiális rezisztencia növekedéséhez vezetett (8-11 ]. A Centers for Disease Control and Prevention (CDC) „COVID-19US Impact on Antimicrobial Resistance” című, 2022-es különjelentésében arra a következtetésre jutott, hogy az antimikrobiális rezisztens fertőzések veszélye nem csak továbbra is fennáll, hanem súlyosbodott (12). Ezért sürgősen szükség van az antimikrobiális szerek új osztályaira és más innovatív megközelítésekre az MDR baktériumok megjelenése elleni küzdelem és a terápiás zsákutcából való elkerülés érdekében. A hagyományos megközelítések mellett számos új megközelítés (2. ábra), mint például a bakteriofágok antimikrobiális peptidjei, az illóolajok és a gazda-orientált terápiák nagy lehetőségeket mutatnak.

Az irodalom ezen áttekintésének célja, hogy számba vegye ezeket a különböző terápiás megközelítéseket az elmúlt évtizedben, és megvitassa alkalmazásukat az antibiotikumokkal szembeni bakteriális rezisztencia kialakulása elleni küzdelemben. Kiemeljük ezen említett antimikrobiális stratégiák mögöttes mechanizmusait, előnyeit és korlátait is." Végül egy perspektívát fogalmazunk meg, és egy rövid következtetés alapján javaslatokat adunk a lehetséges gyakorlati irányokra és új antimikrobiális stratégiákra.

2. Új antibiotikum-terápia A 21. századi gyógymódokról szóló törvény és a Generating Antibiotic IncentivesNow (GAIN) törvény elfogadása, amely a minősített fertőző betegség termékének (OIDP) indikációját eredményezte, újjáélesztette az innovációt az antibiotikum-rezisztencia kezelésére. A plazomicin, a cefiderokol-Eravaciklin és az új 3-laktám- -laktamáz-gátló kombinációk a hatékony OIDP antimikrobiális szerek példái [13,14].

2.1. Plazomicin

A plazomicin egy új félszintetikus aminoglikozidantimikrobiálisszisomicinből származik, amelyhez egy N1 2(S)-hidroxi-aminovajsav és egy hidroxi-etil-csoport van hozzáadva a 6'-helyzethez (15). Az MDR Enterobacteriaceae megcélzására fejlesztették ki, beleértve az aminoglikozid-módosító enzimeket (AME), kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokat (ESBL-eket) és karbapenemázokat termelni képes organizmusokat (16). Ezek a rezisztens kórokozók súlyos bakteriális fertőzésekért is felelősek lehetnek, beleértve a nozokomiális tüdőgyulladást vagy bakterémiát, amelyek világszerte problémássá váltak, és amelyek ellen a régebbi aminoglikozidok, köztük az amikacin, a gentamicin és a tobramycin korlátozott hatást fejtenek ki (16. A plazmomicin egy kationos, hidrofil molekula, amely alacsony antibakteriális hatékonysággal rendelkezik anaerob körülmények között, például tályog vagy savas vizelet esetén [17] A plazomicint ozomicint és a gentamicint összehasonlítva a blokkoló szubsztituensek enyhén csökkentik az antibakteriális hatékonyságot, míg az AME-k jelenléte fokozza az AME-t termelő baktériumtörzsekkel szembeni aktivitását Valójában a Proteus mirabilis és a Morganella kivételével a morganiplazomicin hatásosabbnak bizonyult, mint a többi vizsgált aminoglikozid az ESBL-termelő Escherichia coli, az ESBL-termelő Klebsiella tüdőgyulladás, a karbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae (CRE) és kolisztin-rezisztens Enterobacteriaceae Hasonlóan teljesített a meropenem-vaborbaktám és avibaktám-ceftazidim kombinációkhoz (16 2021, és hasonló aktivitást mutatott, mint más aminoglikozidok Gram-pozitív izolátumokkal szemben; amely megadta az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyását komplikált húgyúti fertőzésekben (cUTI) és érzékeny mikroorganizmusok által okozott pyelonephritisben szenvedő felnőttek kezelésére, és fenntartja a baktericid hatást a legtöbb aminoglikozid-rezisztens Enterobacteriacene ellen [22,23].

A többi aminoglikozid antimikrobiális szerhez hasonlóan a plazomicin is rosszul szívódik fel, ezért parenterálisan kell beadni [15]. A vesefunkció monitorozása prioritás a gyógyszer alkalmazása során. A plazomicinről azt is megállapították, hogy az amikacinhoz hasonló mértékben behatol a nem gyulladt tüdőbe [13]. Meg kell jegyezni, hogy az FDA jóváhagyta a plazomicint egy fekete doboz figyelmeztetéssel az aminoglikozidok osztályába tartozó hatásokra (nefrotoxicitás, ototoxicitás, neuromuszkuláris blokád és terhességi kockázat), csakúgy, mint a többi aminoglikozid esetében [24]. Az FDA betegtájékoztatója 30-nál kisebb vagy azzal egyenlő CLCr-ben szenvedő betegeknél napi egyszeri 10 mg/ttkg-os alternatív adagolási rendet ajánl.<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Az aminoglikozidokat szinergikus hatásmechanizmusuk miatt évtizedek óta alkalmazzák béta-laktámokkal kiegészített terápiaként súlyos fertőzések kezelésére [25]. Az aminoglikozidokkal szembeni rezisztencia-determinánsok közelmúltbeli elterjedése azonban veszélyeztette ezt az antimikrobiális osztályt. Ez különösen igaz a CRE izolátumokra, amelyekről kimutatták, hogy számos AME fenotípust hordoznak [25]. Ez egy másik lehetőség lehet a plazomicin számára a rutin klinikai felhasználásra. Érdemes megismételni, hogy a plazomicin nem kapott FDA-javallatot a súlyos CRE fertőzések kezelésére; azonban számos in vitro és in vivo adat jelenleg is alátámasztja ennek a javallatnak a kombinációs kezelésében való alkalmazását [29,30]; mivel a plazomicin és a meropenem vagy a tigeciklin alkalmazása hatékonyabbnak és biztonságosabbnak tűnt, mint a kolisztint használók [25].

2.2. Eravaciklin

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/ml, 2/8 µg/mL és 0,5/2 µg/ml a tetraciklin, a tigeciklin és az eravaciklin esetében) [33]. Az MRSA esetében az eravaciklin MIC90 (0,13 µg/mL-hez képest) a tigeciklin MIC90 értéke 0,25 µg/ml volt, ami magasabb fokot jelez. érzékenység a tigeciklin 0 töréspontjához képest,5 µg/ml 14. Staphylococcus spp. ellen; mind a MIC50, mind a MIC90 szintje alacsonyabb volt, mint az FDA érzékenységi töréspontja [33,34]. Ezenkívül az eravaciklin alacsony MIC5{35}}-szintet mutatott néhány klinikailag jelentős anaerob baktérium ellen, beleértve a Bacteroides fragilis-t, a Clostridium difficile-t és a Clostridium perfringens-t [33,35,36]. A Neisseria gonorrhoeae esetében a MIC eravaciklin 0,12 µg/ml, a MIC90 pedig 0,25 µg/ml, szemben a 0,25 és 0,5 µg/mL értékkel tigeciklin esetében; egyik ágenshez sem került meghatározásra töréspont [37]. A ceftriaxonra vagy cefiximre csökkent érzékenységű izolátumok 95 százalékának MIC-értéke kisebb vagy egyenlő maradt 0,25 µg/ml-nél az eravaciklinnél és kisebb vagy egyenlő 0,5 µg/ml-nél a tigeciklinnél. Az azitromicinre csökkent érzékenységű izolátumok közül a MIC kisebb vagy egyenlő maradt, mint 0,25 µg/ml az eravaciklinnel szemben vizsgált 87 százalékban, és kevesebb, mint 0,5 µg/ml a 100 százalékban tigeciklinnel szemben, és minden izolátum MIC-értéke kisebb volt, mint vagy egyenlő 0,5 µg/ml mind az eravaciklin, mind a tigeciklin esetében [38]. Így az Enterobacteriaceae, rezisztens Gram-pozitív organizmusok és anaerobok elleni széles hatásspektrumával a terápiában elsődleges felhasználása nagy valószínűséggel a rezisztens kórokozók által okozott fertőzések kezelésére lesz olyan betegeknél, akik nem kaphatnak alternatív szereket. Ez a felhasználás megerősített azokon a területeken, ahol magas az ESBL-termelő baktériumok és a CRE aránya [39].

Az eravaciklin a Clostridium difficile fertőzés kockázatának kitett emberek számára is kívánatos lehet a baktérium elleni in vitro hatékonysága miatt, valamint számos rezisztens Gram-negatív és vegyes fertőzés kezelésében, ahol a tigeciklin nem lenne hasznos a viszonylag javuló okok miatt. tolerálhatóság és káros hatások profilja az eddigi vizsgálatokban. Ezenkívül az eravaciklin népszerűségét bizonyos populációk alternatív terápiájaként növeli az a tény, hogy nem laktám antibiotikum [34,39,40]. A karbapenem-rezisztencia terjedésének megállítása érdekében ez is egy másik lehetőség karbapenem-megtakarító kezelési módként [41]. A tetraciklin egyik új korlátja azonban az, hogy csak intravénás infúzióként áll rendelkezésre, mivel orális készítményét a kiábrándító sikertelenség és a klinikai vizsgálatok rossz eredményei után abbahagyták [42,43]. Míg a rezisztens Gram-pozitív fertőzések esetén számos orális lehetőség áll rendelkezésre, a rezisztens Gram-negatív fertőzésekre korlátozott az orális lehetőség. Az orális eravaciklin készítmény nagymértékben befolyásolhatta volna ezen off-label fertőzések kezelését, megkönnyítette volna a központi intravénás vezetékek eltávolítását, és potenciálisan csökkenthette volna a kórházi tartózkodás idejét. Az eravaciklinnel kapcsolatos figyelmeztetések és óvintézkedések gyakoriak a tetraciklin osztályban, ideértve a fogak elszíneződését és a csontnövekedés reverzibilis gátlását, ami kizárja a terhesség első trimeszterén túli alkalmazását és 8 évnél fiatalabb gyermekeknél [40].

2.3. Cefifiderocol

A cefifiderocol egy új, parenterális szideroforos cefalosporin, amely Gram-negatív baktériumokat céloz meg, beleértve a karbapenemrezisztens törzseket is. A cefiderocol szerkezeti jellemzői; a ceftazidim és a cefepim hasonló kémiai szerkezete mellett, amelyek képesek ellenállni a -laktamázok általi hidrolízisnek; Egyedülálló kémiai komponenst mutatnak be, amely a C-3 oldallánc egy katekolrésze, amely vaskelátot képez, és utánozza a természetben előforduló szideroformolekulákat. A cefifiderokol szerkezeti stabilitást mutatott a szerin- és metallo- -laktamázok (MBL) általi hidrolízissel szemben, beleértve a klinikailag releváns karbapenemázokat, például a Klebsiella pneumoniae karbapenemázt és az oxacillin karbapenemázt [44,45]. Tekintettel egyedülálló sziderofor mechanizmusára és számos Gram-negatív baktériummal szembeni erős aktivitására, amelyet számos nagy multinacionális in vitro és in vivo vizsgálat igazolt, amit korábbi monobaktám konjugátumokkal nem igazoltak; az Egyesült Államok FDA jóváhagyta a cUTI-k kezelésére, és számos olyan MDR-fertőzés esetében életképes megoldásnak tekintik, ahol korlátozott hatékonyságú és jól tolerálható antibiotikumok léteznek [45–47]. Azonban a legtöbb Gram-pozitív és anaerob baktériummal szemben nem mutattak ki klinikailag jelentős in vitro aktivitást [44]. Más laktám antibiotikumokhoz hasonlóan a cefiderocol általában jól tolerálható [48]. A cefiderocol standard adagja 2 g 8 óránként 3 órás infúzióban, az adag módosítása javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance kevesebb, mint 60 ml/perc, és a gyakoriság 6 óránkénti növelése a fokozott infúzióban szenvedő betegeknél. renális clearance (CLCR nagyobb vagy egyenlő, mint 120 ml/perc) [48].

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintjének emelkedése voltak, ami megköveteli a májenzimek időszakos ellenőrzését a cefiderokol-terápiában részesülő betegeknél [49]. Az emberekben előforduló vas-homeosztázishoz kapcsolódó nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos aggodalmakat a bakteriális sejtekbe történő szállítás egyedülálló mechanizmusának figyelembevételével vitatták meg. Eddig három publikált klinikai vizsgálatban a vérszegénységgel összefüggő nemkívánatos események és a vas homeosztázishoz kapcsolódó változók hasonlóak voltak a cefiderocol és az összehasonlító karok között [50–52]. A cefiderokollal szembeni rezisztencia összetett és nem jól jellemezhető, és a cefiderokollal szembeni szerzett rezisztencia gyakoriságára vonatkozó becslések jelenleg nem ismertek.

2.4. Új kombinált antibiotikum terápia Számos innovatív -laktám-laktamáz inhibitor kombinációt (BLBLI) hoztak létre a gyógyszerrezisztens Gram-negatív baktériumok elleni korlátozott arzenál eredményeként [53]. Ezeknek a gyógyszereknek az MDR-baktériumok kezelésére való alkalmazásával kapcsolatos klinikai adatok korlátozottak, és többnyire nem randomizált vizsgálatokon alapulnak. Ezek a gyógyszerek különböző szintű in vitro lefedettséget biztosítanak a CRE-re.

2.4.1. Ceftazidim – Avibaktám

Ceftazidim–avibaktám (CAZ–AVI), az anti-pszeudomonális, harmadik generációs cefalosporin ceftazidim kombinációja, amelyet az A osztályú ESBL-ek és karbapenemázok, B osztályú karbapenemázok és C osztályú cefalosporinázok hidrolizálnak, de a legtöbb D osztályú karbapenemáz nem [53]; és az új -laktamáz inhibitor avibaktám, amely gátolja az A osztályt, a C osztályt és néhány D osztályú laktamázt, és a publikált adatok szerint széles körű lefedettséget biztosít a Gram-negatív baktériumok számára, beleértve a nagyon rezisztens törzseket, mint például az ESBL-, AmpC- és szerin CPE és Pseudomonas aeruginosa, valamint néhány D osztályú karbapenemázt termelő baktérium, mint például OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (az Acinetobacterben baumannii) és OXA-48 (Klebsiella pneumoniae esetén), de nem az MBL-termelők ellen [53,54]. Az ajánlott beadási és adagolási rend 2 g ceftazidim és 0,5 g avibaktám folyamatos infúzióban, 2 órán keresztül, napi háromszori adagban [55]. A CAZ–AVI lineáris farmakokinetikát mutat [56]. Nem megy keresztül a májban, és csak gyengén kötődik a fehérjékhez. Mivel valóban kiválasztódik, veseelégtelenség esetén az adagolást módosítani kell [57]. Megfigyeléses, prospektív, multicentrikus vizsgálatot végeztek, amely 137, elsősorban bakteremiás (46 százalék) és légúti izolátumból (22 százalék) származó beteget és izolátumot vont be, amelyek 28 százalékát CAZ–AVI-val, 72 százalékát pedig kolisztinnel kezelték. a gyógyszerek hatékonysága a Klebsiella pneumoniae kezelésében. A kolisztinnel kezelt betegekkel összehasonlítva a CAZ–AVI-t kapó betegeknél 64 százalékkal nagyobb volt a kedvező kimenetel valószínűsége [56]. A karbapenemázt termelő Klebsiella pneumoniae által okozott bakteremiában szenvedő betegek javultak a szekvenciális szervi elégtelenség értékelési (SOFA) pontszámai, amikor a CAZ–AVI-t mentőterápiaként alkalmazták [58]. Ezenkívül a CAZ–AVI és az aztreonam együtt dolgoznak az enterobaktériumok MBL-szintézise által okozott rezisztencia leküzdésében [59].

2.4.2. Ceftolozán-Tazobaktám

A ceftolozane–tazobactam (C/T) egy új antibiotikum, amely egy új, a ceftazidimhez szerkezetileg hasonló cefalosporin és egy jól ismert laktamázgátló tazobaktám kombinációjából származik. Ez a párosítás szemlélteti egy olyan -laktám és -laktamáz inhibitor kombinálásának megvalósíthatóságát, amelyek farmakokinetikailag nem tökéletesen illeszkednek egymáshoz. Valójában hasonló fehérjekötési értékekkel rendelkeznek, de különböznek a felezési idejükben és a metabolikus diszpozíciójukban [60]. Jól tolerálhatók, és a leggyakoribb mellékhatások bármely más cefalosporinnal kapcsolatos mellékhatások, mint például a hányinger, hányás és hasmenés. Az egyesület aktivitást mutatott az MDR Pseudomonas aeruginosa és az ESBL-termelő Enterobacteriaceae ellen, és a közelmúltban az Egyesült Államok FDA és az EMA jóváhagyta HABP/VABP-vel és cUTI-kkal, köztük pyelonephritissel járó esetek kezelésére. Gyermek betegeknél való alkalmazását még nem hagyták jóvá [53]. Mindazonáltal a gyógyszer különleges értéket képvisel a klinikusok számára, amelyeket bármilyen fertőzési lokalizáció esetén felírhatnak, és értékesnek találták az MDR Pseudomonas aeruginosa által okozott súlyos fertőzések gyanúja vagy dokumentálása esetén. Ezen túlmenően ez egy ígéretes karbapenem-megtakarító szer, amelyet megfontoltan kell alkalmazni az ESBL-termelők által okozott fertőzések kezelésére, így lehetővé válik a karbapenem-megtakarító stratégia [60]. A C/T fizikai kompatibilitását a többi 95 szokásos intravénás gyógyszerrel számos tanulmány vizsgálta [61–63]. A C/T a tesztelt gyógyszerek 90,5 százalékával kompatibilis volt, beleértve a metronidazolt is. Nem volt kompatibilis az albuminnal, az amfotericin B-vel (deoxikolát és lipid készítmények is), a kaszpofunginnal, a ciklosporinnal, a nikardipinnel, a fenitoinnal és a propofollal [53]. Míg a C/T korlátozott hatékonysággal rendelkezik az anaerobokkal szemben, a Gram-negatív baktériumok széles körét lefedi, beleértve az MDR-t és a nagymértékben gyógyszerrezisztens (XDR) Pseudomonas aeruginosa-t és az ESBL-termelő Enterobacteriaceae-t. Figyelemre méltó, hogy a C/T csak szórványosan vagy egyáltalán nem aktivitást mutat a Staphylococcus spp. ellen; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile és más rezisztens kórokozók (például karbapenemáz termelők) [64–67].

3. Fágterápia

A fágterápia a 20. század elejére nyúlik vissza, még azelőtt, hogy Alexander Fleming 1928-ban felfedezte a penicillint [68]. Az első fágaktivitás 1896-ra nyúlik vissza, amikor Ernest Hankin arról számolt be, hogy az indiai Gangesz és Yamuna folyó vize antibakteriális hatással rendelkezik a Vibrio cholerae ellen [69]. Az 1910-es évek végén Ernest Hankin és Frederick Twort angol bakteriológusok kezdeti munkája nyomán a Pasteur Intézet francia mikrobiológusa (Felix d'Herelle, 1917) olyan vírusokat azonosított, amelyek specifikusan és szelektíven parazitáztak a baktériumokban, és „baktériumevőknek” (bakteriofágoknak) nevezték el őket. ) [70,71]. D'Herelle volt az, aki először fejlesztette ki a fágok terápiás alkalmazásának ötletét a bakteriális fertőzések kezelésére, biztató eredményekkel [69]. Az antibiotikumok felfedezése és kifejlesztése óta azonban a fágterápiát a nyugati világban nagyrészt felhagyták az antibiotikumok hatékonysága és ígéretessége miatt, kivéve a Szovjetuniót és néhány kelet-európai országot [69]. A közelmúltban, és a rezisztens baktériumok gyors megjelenésével szemben, a fágok (becslések szerint több mint 1031 részecskét) újra megjelentek a bakteriális fertőzések leküzdésére szolgáló alternatív és kiegészítő terápiákként [72]. Így a fágterápia érdekes alternatívának bizonyult a többszörösen rezisztens baktériumok elleni küzdelemben [73]. A fágok vagy bakteriofágok olyan lítikus vírusok, amelyek kizárólag és specifikusan baktériumfajokat fertőznek meg, és mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben baktericid hatást fejtenek ki [74,75]. Ezzel szemben egyesek általában egy adott baktériumfajra vagy -törzsre specifikusak [76]. A farkú kétszálú DNS-fágok (Caudovirales rend) a legtöbbet vizsgált csoport, és úgy gondolják, hogy az összes fág 96 százalékát teszik ki, és könnyen izolálhatók különféle környezeti forrásokból (talaj, szennyvíz és vízi környezet) [73]. A farokfehérjéken keresztül a baktériumok specifikus felszíni receptoraihoz tapadva a fágok genetikai anyagukat beépítik bakteriális gazdáikba [69]. A bakteriofágok többféle életciklust válthatnak ki, amelyek közül a két leggyakoribb a lítikus és a lizogén ciklus [68]. A lizogén ciklus során a virion DNS beépül a bakteriális genomba. A keletkező prófég megismétli genetikai anyagát a baktériumsejtben anélkül, hogy károsítaná azt, amíg a lítikus ciklus be nem indul [68,77]. Kétségtelen, hogy a profágokat kerülni kell, és a litikus fágokat kell kiválasztani. A lítikus ciklus során a fág a sejtes gépezet segítségével fertőzött baktériumsejtenként 20,{29}} új viriont termel optimális körülmények között [68]. Ezek a fágok lítikus enzimeket (endolizineket) választanak ki, amelyek hidrolizálják a baktérium sejtfalát, hogy biztosítsák a fág felszabadulását [77,78]. Azóta világossá vált, hogy a fágterápia és az endolizinek alkalmazása specifikusabb antibakteriális kezelések alkalmazására ad lehetőséget, és potenciális megoldást javasol az antibiotikum-rezisztencia problémájára [79]. Az alábbi táblázat (1. táblázat) bemutatja a fágterápia alkalmazásának néhány előnyét a bakteriális fertőzések leküzdésére.

3.1. Alkalmazások az orvostudományban

Az antibiotikumok megjelenése előtt a fágterápiát számos bakteriális fertőzéses betegség kezelésére alkalmazták, beleértve a kolerát [89–91], a gyermekdizentériát [92], a bubópestis [93], a tífusz, a bőr- és a műtéti hely fertőzéseit, hashártyagyulladás, vérmérgezés és külső fülgyulladás [92,93]. 1934-ben azonban a pozitív eredmények reprodukálására tett sikertelen kísérletek az Amerikai Orvosi Szövetség Gyógyszerészeti és Kémiai Tanácsának ellenállását inspirálták [91]. Ez az ellentét nem akadályozta meg Kelet-Európa egyes részeit (például Grúziát, Lengyelországot és Oroszországot) abban, hogy továbbra is alkalmazzák a fágokat a rutin orvosi gyakorlatban, és ma gazdag empirikus adatforrást biztosít számunkra [94]. Például az Eliava Bakteriofág, Mikrobiológiai és Virológiai Intézet Grúziában az egyik legrégebben működő intézmény, ahol fágterápiát biztosítanak az urológiához, gyermekgyógyászathoz, belgyógyászathoz és nőgyógyászathoz kapcsolódó gyakori bakteriális betegségekre [71]. A közelmúltban az Egyesült Államokban és Európában újra alkalmazzák a fágterápiát égési sérülésekkel vagy lágyrész- és bőrsérülésekkel kapcsolatos fertőzések, osteomyelitis, szepszis, bakteremia és középfülgyulladás, valamint húgyúti, tüdő- és tüdőgyulladás kezelésére. protézissel összefüggő fertőzések, különösen akkor, ha a többszörösen rezisztens baktériumokkal rendelkező mono- vagy többszörösen fertőzött betegek nem rendelkeznek hatékony kezelési lehetőségekkel, vagy végstádiumban vannak [71,95]. Az alábbi 2. táblázatban idézzük a fágterápia fő alkalmazási területeit (az antibiotikumok adjuváns vagy alternatív terápiájaként), amelyet különböző típusú MDR baktériumokkal fertőzött humán betegeken végeznek [2]. E vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy ez a terápia óriási lehetőségeket rejt magában a humán gyógyászatban.

3.2. Korlátozások

Bár a fágterápia hosszú utat tett meg, és az antimikrobiális szerek ígéretes alternatívájának tekinthető, van egy sötét, rosszul feltárt oldaluk (3. táblázat). Ezek a korlátok megnehezítik a klinikai protokollok kialakítását, aláássák a fágalkalmazásba vetett bizalmat, és ezeket tisztázni kell a sikeres fágterápia globális szintű bevezetése előtt.

2. táblázat.A multirezisztens fágterápia főbb alkalmazási területeinek hivatkozási listájabaktériumok a WHO prioritásai szerint osztályozva.

Kérdezz többet:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plusz 86 15292862950