Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Akiko Mizunoa,*, Helmet T. Karima, Maria J. Lya, szül., Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina, d, Beth E. Snitze a Pittsburghi Egyetem Pszichiátriai Tanszéke, Pittsburgh, PA, USA b Idegtudományi Tanszék, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, cRadiology Department of USA , University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA d Biomérnöki Tanszék, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA eDepartment of Neurology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

A Cistanche herba javíthatja a memóriát

Absztrakt

Háttér: A szubjektív kognitív hanyatlás (SCD) a preklinikai Alzheimer-kór korai megnyilvánulása lehet. Az emelkedett amiloid- (A ) az SCD-tünetek korrelációja egyes egyéneknél. Az SCD-tünetek mögöttes neurális korrelációi és azok A-val való kapcsolata nem ismert. Az SCD heterogén állapot, és a kognitív tartalék megmagyarázhatja az egyéni különbségeket az idegi korrelációiban.

Célkitűzés: Megvizsgáltuk az agyi aktiváció közötti összefüggést az alattmemóriakódolási és SCD-tünetek, valamint A -val, idősebb egyének körében. Teszteltük az oktatás moderáló szerepét (a kognitív tartalék mutatója) is az asszociációkon.

Módszerek: Mértük az agyi aktivációt az "arcnév" alattmemória-kódoló fMRI feladat és A lerakódás Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET-tel kognitívan normális idősebb egyének körében (n= 63, átlagéletkor 73,1 ± 7,4 év). Teszteltük az aktiváció és az SCD-tünetek közötti összefüggéseket önbevallási mérésekkel (A ), valamint az oktatással való interakciókkal.

Eredmények: Az aktiválás nem járt közvetlenül az SCD-tünetekkel vagy A-val. Az oktatás azonban mérsékelte az aktiválás és az SCD-tünetek közötti összefüggést a végrehajtói kontrollhálózatban, a kiemelkedõ hálózatban és a szubkortikális régiókban. A nagyobb SCD-tünetek a magasabb iskolai végzettségűeknél nagyobb, az alacsonyabb végzettségűeknél alacsonyabb aktivációval jártak.

Következtetés: Az SCD-tünetek az agyi aktiváció különböző mintázataihoz kapcsolódnak kiterjesztett agybanmemóriarendszer a kognitív tartalék szintjétől függően. Erősebb SCD tünetek jelentkezhetnek

Az idegi kompenzáció telítettségét jelenti a nagyobb kognitív tartalékkal rendelkező egyéneknél, míg az alacsonyabb kognitív tartalékkal rendelkező egyének idegi erőforrásainak csökkenését tükrözheti.

Kulcsszavak: amiloid; kognitív tartalék; funkcionális MRI; PiB-PET; preklinikai demencia; szubjektív kognitív hanyatlás

BEVEZETÉS

A szubjektív kognitív hanyatlás (SCD) a kognitív funkciók saját maga által tapasztalt hanyatlására utal, a normális objektíven mért kognitív működés ellenére. Feltételezték, hogy az SCD korai átmeneti állapotot jelenthet a normális öregedésből az enyhe kognitív károsodásba (MCI) és végül az Alzheimer-kórba (AD) [1,2]. Az SCD tünetei az amiloid (A ) lerakódásával járnak [3-5]. Az SCD neurális korrelációi és összefüggései a jövőbeni progresszió kockázatával azonban nem teljesen ismertek.

Az SCD-t általában szubjektív jellemzimemóriapanaszok vagy értékvesztés [6]. Az SCD korábbi funkcionális mágneses rezonancia képalkotási (fMRI) vizsgálatai nagyrészt azokra összpontosítottakmemóriakódoló [7-9], és SCD-vel összefüggő hippocampális hipoaktivációt [7] és dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC) hiperaktivációt mutattak ki [7, 9]. A sikeres összefüggésbenmemóriaAz SCD szubjektív tünetei az alapértelmezett módú hálózat (DMN) aktiválásához kapcsolódnak [8]. Ezek az eredmények némileg vegyesek az agyi régiók, valamint a hipo- és hiperaktiváció tekintetében, de minden tanulmány azt sugallta, hogy megváltozott idegi aktiváció a memóriafunkció fenntartása érdekében SCD-ben. Mindannyian azt sugalmazták, hogy a megváltozott neurális aktiváció tükrözheti a neurális kompenzációt [10], amely a korai AD neuropatológiára válaszul fordul elő (pl. A ) [11]. A feladat által kiváltott idegi aktiváció és az AD neuropatológia közötti kapcsolatot azonban SCD-ben nem vizsgálták közvetlenül.

Egy másik, az SCD-ben nem jól ismert szempont az, hogy a heterogenitás vagy az egyéni különbségek hogyan nyilvánulhatnak meg a funkcionális idegi aktivációban. A betegség etiológiája és progressziója SCD-ben az egyének között heterogének [12]. A demencia kockázatával szembeni rezilienciában mutatkozó egyéni különbségek magyarázatára Stern [10, 13] a kognitív tartalék elméletet feltételezte: az egyének eltérő mértékben képesek a kognitív képességek hatékony fenntartására idegi patológiával szemben. A kognitív tartalékot olyan helyettesítő mérőszámokkal közelítik meg, mint az iskolai végzettség, az IQ, a műveltség és a foglalkozási összetettség. A betegség progressziójának kockázatával kapcsolatos oktatás szerepe az SCD-ben ellentmondásos megállapításokat tartalmaz az irodalomban. Az SCD-ben eltöltött kevesebb év az MCI-be vagy AD-ba való előrehaladás kockázatával járt egy kutatóklinikai környezetben [14]. Egy nagy populáció-alapú vizsgálatban [15] azonban az SCD magasabb iskolai végzettsége az AD-ba való progresszió nagyobb kockázatával járt, ellentétben az oktatás más tanulmányokban széles körben megfigyelt védőhatásával (lásd [16] az áttekintést). . A frontális kéreg [17] és a hátsó kognitív kontroll régiók [18] a kognitív tartalék funkcionális csomópontjainak tekinthetők. A prefrontális régiókkal együtt egy szisztematikus áttekintés arra utalt, hogy a dorsalis figyelemhálózat (azaz elülső szemmező, intraparietális sulcus) a kognitív tartalék hátterében állhat a kompenzációs tevékenység révén idősebb felnőtteknél, és összefüggésbe hozható az AD patológiával [19].

Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy 1) jellemezze az SCD-tünetek neurális korrelációit fMRI segítségével amemóriakódolási feladat; 2) megvizsgálja az A szerepét pozitronemissziós tomográfia (PET) segítségével, hogy jobban megértse az agyi aktivációt az AD patológiával összefüggésben; és 3) feltárja, hogy az oktatás, a kognitív tartalék helyettesítője, hogyan mérsékelheti az agyi aktiváció és az AD-kockázat mutatói (SCD-tünetek és A ) közötti kapcsolatot. Azért választottuk az asszociatív memóriakódolás (arcnév) feladatot, mert ezt a jól validált feladatot széles körben használták az AD spektrum neurális elváltozásainak jellemzésére (pl. [20-22]). Az SCD-ben feltárt neurális változások értelmezésének elősegítése érdekében a hálózatokat (pl. kiemelő hálózat, végrehajtó vezérlőhálózat) hasznos kontextusnak tekintettük, amellyel rendszerszintű neurális bázisokra következtethetünk [23].

MÓD

A tanulmányban használt módszerek részletes leírása a Kiegészítő anyagokban található.

A tanulmány tervezése és a résztvevők

63 kognitívan normális idős egyén (átlagéletkor=73,1 ± 7,4) adatait elemeztük, változó SCD-tünetekkel (1. táblázat). A résztvevőket két vizsgálati mintából elemezték: egy akadémikus önként beutaló betegek önkénteseibőlmemóriaklinika (n= 22) és közösségi alapú önkéntesek egy neuroimaging vizsgálathoz (n= 41).

Résztvevők amemóriaklinikát keresték meg és vették fel, miután önmaguktól beutazták értékelésre a University of Pittsburgh Alzheimer-kór kutatóközpontjába (ADRC). A felvételi kritériumokmemóriaa klinikán résztvevők a következők voltak: 1) 50 éves vagy idősebb; 2) klinikailag jelentős szubjektív aggodalom a kognitív változásokkal kapcsolatban; 3) normális objektív kognitív funkció, és 4) folyékonyan beszél angolul. A normál kognitív funkciót úgy határozták meg, hogy egy neuropszichológiai elemen legfeljebb két pontszám esik egy standard eltéréssel az életkorhoz igazított normák alá, és a normális kognitív funkciót egy diagnosztikai konszenzuskonferencián ítélték meg.

A közösségi alapú önkénteseket hirdetések útján toborozták, és felvételi kritériumaik a következők voltak: 1) 65 éves vagy idősebb; 2) normál objektív kognitív funkció; és 3) folyékonyan beszél angolul. Minden résztvevő elvégezte a több tartományra kiterjedő neuropszichológiai értékelést, és egy diagnosztikai konszenzuskonferencia keretében felülvizsgálták őket, amelyen legalább két azonos kutató vett részt (BES és WEK szerzők) az ADRC-környezetben. A normál kognitív funkció meghatározása hasonló volt az ADRC beállításához. Az összes résztvevő kizárási kritériumai a következők voltak: 1) MCI vagy demencia diagnózisa; 2) jelentős neurológiai vagy súlyos pszichiátriai állapotok anamnézisében; 3) jelenlegi egészségügyi állapot vagy olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a kognitív funkciót; 4) jelenlegi klinikai depresszió (a 15-ös általános klinikai küszöbérték feletti pontszám a Geriatric Depression Scale-n), és 5) az MRI- vagy PET-vizsgálatok ellenjavallatai.

A felvételi/kizárási kritériumok részletesebb leírását korábban már közölték [24]. Egy résztvevőt kizártunk az inferior temporalis régió gyenge fMRI-lefedettsége és három résztvevő túlzott mozgása miatt (azaz a nyugalmi állapot adatainak több mint 20 százaléka fejrándulásként azonosított [25]), a végső mintával n{{ 5}}. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta a Pittsburgh Egyetem intézményi felülvizsgálati bizottsága által jóváhagyott protokolloknak megfelelően.

Önbevallás, neuropszichológiai és demográfiai értékelések

Az önbeszámolt SCD-tünetek három mértékét alkalmazták: amemóriaFunctioning Questionnaire (MFQ) [26]; a Kognitív Kudarcok Kérdőíve (CFQ) [27]; és a Szubjektív Kognitív Panasz Skála (SCCS) [28]. Minden skálát Z-pontszámmá alakítottunk a publikált tanulmányok életkorhoz igazított átlagai [5, 29, 30] és a jelenlegi résztvevők válaszaitól való szórás (SD) felhasználásával. Az MFQ invertálása után (így a magasabb értékek rosszabb SCD tüneteket jeleznek) kiszámítottuk a Z-pontszámok átlagát. Ezt az összetett pontszámot "SCD-tünetek"-ként határoztuk meg, és az SCD-tünetek súlyosságát jelző folytonos változóként beépítettük az elemzésekbe. Ezt a folyamatos mérési megközelítést egy korábbi fMRI vizsgálatban használták az SCD-ben [8], és itt is ugyanezt a megközelítést alkalmaztuk.

A módosított Rey-Osterrieth komplex alak azonnali és késleltetett visszahívási pontszámait [31] használtuk a cél indexeként.memóriaelőadást, hogy kiegészítse vizualitásunkatmemória-kódoló fMRI feladat. Mindkét pontszámot Z-pontszámra transzformáltuk a korábban publikált tanulmányok életkorhoz igazított átlagaival [32] és a jelenlegi résztvevők válaszaiból származó SD-vel. Ezután meghatároztunk egy céltmemóriapont a Z-pontszámok átlagaként. Öt résztvevőnél hiányzott a memóriateszt pontszáma a neuropszichológiai teszt akkumulátorának változása miatt; ezeket a résztvevőket kizárták a megfelelő elemzésekből, de bevonták a fő fMRI elemzésbe.

A neuroticizmust a NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] segítségével is mértük, és kovariánsként vettük figyelembe, hogy figyelembe vegyük a korábban jelentett magas neuroticizmus hatását SCD-ben [34] (részletek lent).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 év, n= 24)], és ANOVA-t és Tukey-féle HSD utókezelést végeztek az egyes változók csoportkülönbségének felmérésére (1. táblázat).

Arcnév társítás fMRI feladat

Az "arcnév" asszociációs feladatot alkalmaztuk, amely páros asszociációt vált kimemóriakódolás [20-22] (1. kiegészítő ábra). Ez a feladat három szakaszból áll: egy szkennelés előtti munkamenetből, egy szkenneren belüli fMRI munkamenetből és egy fMRI utáni vizsgálatból. A szkennelés előtti munkamenet során a résztvevőknek két arcnévpárt mutattak meg (egy Linda nevű nőt és egy Richard nevű férfit, lásd az 1A. kiegészítő ábrát), hogy megtanítsák a feladatot, és két ismerős asszociációt hozzanak létre.

Ezután az MRI-szkennerben a résztvevők egy arc-név párost láttak 5 másodpercig, és eldöntötték, hogy a név szubjektív módon „illeszkedik-e” az archoz – amire nincs helyes válasz. A résztvevők a jobb/bal mutatóujjukkal válaszoltak, hogy a név illik-e vagy sem. A résztvevők a következő utasításokat kapták: "Próbáljon emlékezni ezekre az arc-név-kombinációkra; a szkennelés után megkérdezik." A kódolási (vagyis kísérleti) blokkok során a résztvevők nyolc új arc-névpárt kaptak. A felismerési (vagyis a kontroll) blokkok azonosak voltak a kísérleti blokkokkal, kivéve a szkennelés előtti munkamenet során megtanult ismerős arc-névpárokat (1A. kiegészítő ábra). Az arcokat egyenként 5 másodpercig, és egy fehér pluszjelet 1 másodpercig minden arc után. A blokkok egyenként 48 másodpercig tartottak, és 25 másodperces rögzítési periódussal váltakoztak. Mindegyik blokkot kétszer megismételjük (5 perc 1 futáshoz). A résztvevők háromszor megismételték a feladatot (azaz három futást), és 50 arcnévpárt láttak: két ismerős és 48 újszerű párt.

Az fMRI-vizsgálat utáni teszt során a résztvevők egy arcot láttak két névvel (1B. kiegészítő ábra), egyet a szkennerben, egyet pedig újat, és arra kérték őket, hogy válasszák ki a szkennerben látható nevet. Ezzel a szkennelés utáni teszttel felmértük a felismerés pontosságátmemória(azaz a feladat teljesítménye – milyen pontosan ismerték fel a résztvevők a szkennerbe kódolt nevet) a szkennelés utáni felismerési pontszámként. Két résztvevőnél hiányzott ez a pontszám, és azoknak a résztvevőknek, akik nem fejezték be az összes munkamenetet, gondoskodtunk arról, hogy a szkennelés utáni tesztjük csak a szkennerben látott arcokat használja.

cistanche tapasztalat

PET adatgyűjtés

A PET emissziós adatokat Siemens ECAT HR plus PET szkennereken szereztük be a korábban leírtak szerint [35]. Röviden, a résztvevőket a [11C]PiB injekció (15 mCi) után körülbelül 35 perccel helyeztük el a szkennerben. 10 perces átviteli pásztázást végeztünk forgatható 68Ge/68Ga rúdforrásokkal a fotoncsillapítás korrigálása érdekében, majd egy 20 perces emissziós pásztázást (4 × 5 perces képkockák) végeztünk, 50 perccel a [11C]PiB injekció után. A PET emissziós adatokat szűrt visszavetítéssel (Direct Inverse FourierTransform) rekonstruáltuk egy 128 × 128 × 63 mátrixba, amelynek voxel mérete 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3. A képeket 3 mm-es Hann ablakkal szűrtük.

MRI adatgyűjtés

Az MRI-adatokat egy 3T Siemens Trio TIM szkennerrel gyűjtöttük, 12-csatornás fejtekerccsel. A teljes agy szerkezeti szekvenciáit összegyűjtöttük: szagittális 3D MPRAGE, axiális 2D FLAIR, axiális 3D T2- súlyozott szekvencia (a paraméterekért lásd a Kiegészítő módszereket). Egy axiális EPI BOLD (vér-oxigénszint-függő) szekvenciát gyűjtöttünk az arcnév társítási feladat során, visszhangidővel =32 ms, ismétlési idővel=2000 ms, átfordulási szöggel=90 fok , látómező=128 × 128, 2 × 2 × 4 mm-es felbontás hézag nélkül, és a GRAPPA (Generalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) faktor kettős. A rossz lefedettség és elhelyezés miatt a kisagy feletti felvételek a motoros kéregig terjednek. A motoros kéreg legfelső része (körülbelül 12 mm) és az orbitofrontális kéreg (körülbelül 18 mm-re a legalsó résztől) kívül volt a lefedettségen.

PET adatelemzés

A PET-képeket az automatizált képregisztrációs (AIR) algoritmus (a PET-PET-regisztrálásra optimalizált paraméterek) segítségével korrigáltuk a képkockák közötti mozgásra, és az injektálás után 5{11}}–70 perccel összegezték. Az MRI-képeket manuálisan lecsupaszítottuk, és az elülső-hátulsó commissura vonallal párhuzamos axiális képsíkokkal újra orientáltuk. [11C] A PiB-képeket koponyából lecsupaszított MRI-re regisztrálták az AIR v3.0 merevtest-regisztrációjával [36]. Az MR-képadatokat az inverz térbeli transzformáció segítségével újravágtuk, hogy megfeleljenek a PET-képtérnek (128 × 128 × 63, voxelméret=2,06 × 2,06 × 2,43 mm). Hat ROI-t manuálisan nyomon követtünk az együtt regisztrált MR-képen a PET-képmintavételhez, a korábban leírtak szerint [37, 38]. A ROI-kból származó regionális radioaktivitás-koncentrációkat standardizált felvételi érték (SUV) egységeivé alakítottuk át a beadott PIB dózis és a résztvevő testtömegének felhasználásával. A SUV-t a nem specifikus felvételre (referenciaként kisagyra) normalizálták, így olyan SUV-arányt (SUVR) kaptak, amely kedvezően hasonlít a specifikus radiotracer-retenció teljes mennyiségi mérésére [39]. A SUVR-eket részleges hangerő-korrekcióval végezték egy korábban validált módszerrel, amely korrigálja a PET-jelek hígító hatását a korlátozott térbeli felbontás miatt [40-43]. Az "A lerakódást" úgy definiáltuk, mint egy globális SUV-t, amelyet hat regionális SUV átlagaként számítanak ki (anterior cinguláris, frontális kéreg, laterális temporális kéreg, parietális).

cortex, precuneus és anteroventralis striatum), ami folytonos változót eredményez. Négy résztvevőnél hiányoztak a PiB-PET adatok, és ezeket a résztvevőket csak a megfelelő elemzésekből (azaz az SCD-tünetek és az A-lerakódás közötti korrelációból, az aktiváció és az A-lerakódás közötti összefüggés voxelenkénti regressziós elemzéséből) kizárták.

MRI adatok elemzése

Előfeldolgozás – az MR-adatok szabványos előfeldolgozáson mentek keresztül a Statisztikai Parametrikus Leképezés (SPM12) eszköztár segítségével a MATLAB2016b (MathWorks) programban. A strukturális szekvenciákat az MPRAGE-ba regisztráltuk, torzításkorrigáltuk, több szövetosztályba szegmentáltuk, amelyek deformációs mezőt generáltak, hogy a képeket az MNI (Montreal Neurological Institute) térre normalizálják. Automatikus koponyaűri térfogatmaszkot állítottunk elő a szürke/fehér/CSF (cerebrospinális folyadék) 0,1-es küszöbértékével, majd a kép kitöltésével és lezárásával a MATLAB-ban, és az MPRAGE-ra helyeztük a koponya eltávolítására.

A funkcionális adatokat mozgáskorrigáltuk, a koponyával lecsupaszított MPRAGE-hoz rögzítettük, normalizáltuk (2 mm-es izotróp felbontás) és simítottuk Gauss-kernellel 8 mm-es FWHM-vel. Öt összefoglaló mozgásmértéket számoltunk ki az ArtRepair eszköztár segítségével (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html).

Kiszámítottuk a bal és a jobb hippocampus átlagos térfogatát a FIRST segítségével FSL-ben (FMRIB Software Library) a koponyától lecsupaszított MPRAGE-n. A FIRST modellalapú megközelítést alkalmaz a kéreg alatti struktúrák szegmentálására Bayes-féle alak- és megjelenési modellek segítségével.

Modellezési feladathatás (voxelenkénti egymintás t-teszt) – Kódolási (vagyis kísérleti feltétel: új arc-név párok) és felismerési (vagyis vezérlési feltétel: ismerős arc-név párok) feladatokat modelleztünk (konvolúció a kanonikussal hemodinamikai válaszfüggvény; mindegyik bemenetet egyetlen modellbe fut be), valamint a jel átlagát és hat mozgásparamétert az igazításból (az egyes munkamenetekhez függetlenül modellezve). A modell tartalmazott egy felüláteresztő szűrőt (1/128 Hz a sodródás figyelembevételére, koszinuszsorozatot használva), valamint egy autoregresszív szűrőt az alias bioritmusok/modellezetlen tevékenység miatti soros korrelációk figyelembevételére. Kiszámoltuk a kontraszt kódolást mínusz felismerés. Ezután egy voxelenkénti egymintás t-próbát (n= 63) hajtottunk végre a paraméterbecsléseken a statisztikai nem-paraméteres leképezés eszköztárában (SnPM13), amely a nem paraméteres p-értékeket permutációs teszteléssel számítja ki (5). ,000 permutáció), és többszörös összehasonlításra korrigálva a hamis felfedezési arány (FDR) szabályozásával<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Voxelenkénti regressziós elemzések – SnPM13-at is használtunk az összes voxelenkénti regressziós elemzés elvégzéséhez, amely nem-paraméteres p-értékeket számít ki permutációs teszteléssel (5, 000 permutáció), és az FDR-t a<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">memóriaklinikai betegek).

Vizsgáltuk a voxel-alapú asszociációkat az agyi aktiváció közöttmemóriakódolás (eredményváltozó) és az SCD-tünetek (n= 63) és az A-lerakódás (n= 59) (előrejelző változók) külön-külön. Kiegészítő elemzésként a feladat-teljesítmény hatásának felmérésére megvizsgáltuk a voxel-alapú összefüggést az agy aktiválása közöttmemóriakódolás (eredményváltozó) és szkennelés utáni felismerési pontszámok (előrejelző változók) (n= 61).

Azt is megvizsgáltuk, hogy az oktatás mérsékelte-e az agyi aktiváció közötti kapcsolatot az alattmemóriakódolás és vagy az SCD tünetek vagy az A lerakódás. Teszteltük (voxelenként) az SCD-tünetek és az iskolai végzettség (átlagközpontú pontszámok) (n= 63), valamint az A-lerakódás és az iskolai végzettség (n= 59) közötti interakciókat. Megjegyzendő, hogy minden egyes hipotézist külön-külön vizsgáltunk; Mivel nem állítunk a hipotézisekre csoportként (pl. hogy "legalább egy" nullát el lehetne utasítani), ezért nem alkalmaztunk többszörös hipotéziskorrekciót.

A zavaró változók utólagos beállítása – Bármelyikből kinyertük az aktiválást

szignifikáns régiókat, amelyek a fent leírt tényezőkhöz kapcsolódnak (a "voxel-alapú regressziós elemzések" részben), és utólagos korrekciót végeztek a zavaró változók tekintetében. Minden egyes kivont aktiválás robusztusságának tesztelése a zavaró változókkal szemben (életkor, célmemóriapontszámok, neuroticizmus, szex, szkennelés utáni felismerési pontszámok, hippokampusz térfogata, toborzási módszerek és öt szkenneren belüli mozgásmérés), regressziós elemzéseket végeztünk a szignifikáns interakciós régiókból (eredményváltozó) kinyert átlagos aktiválással (kódolás-felismerési kontraszt) ). Először a varianciainflációs tényezőt (VIF) értékeltük a multikollinearitás szabályozására, és biztosítottuk, hogy a VIF < 5="" [44].="" az="" egyik="" mozgásparaméter="" (azaz="" a="" maximális="" hatótávolság)="" szintén="" erősen="" kolineáris="" volt="" egy="" másik="" mozgásparaméterrel,="" és="" kizárták="" ebből="" a="" beállításból.="" a="" toborzási="" módszerek="" ~5-ös="" vif-et="" mutattak,="" ami="" valamivel="" magasabb="" volt="" a="" küszöbnél.="" mivel="" ez="" egy="" kritikus="" zavaró="" változó="" az="" ellenőrzéshez,="" ezt="" a="" változót="" bevontuk="" az="" érzékenységi="" elemzésbe="" (lásd="" alább).="" az="" omnibusz-effektus="" teszteléséhez="" először="" a="" regressziós="" analízist="" végeztük="" el="" az="" összes="" zavaró="" változó="" nélkül,="" kivéve="" a="" mozgásmérőket="" és="" a="" toborzási="" módszereket,="" majd="" az="" érzékenységi="" elemzést="" a="" regresszió="" megismétlésével="" végeztük="" el,="" beleértve="" az="" összes="" zavaró="" változót.="" ezekben="" az="" elemzésekben="" (n="56)" kizárták="" a="" robusztussági="" tesztből="" azokat="" a="" résztvevőket,="" akiknél="" e="" változók="" bármelyikében="" hiányoztak="" az="" adatok.="" a="" lineáris="" regresszióhoz="" szükséges="" normalitásfeltevés="" ellenőrzéséhez="" shapiro-wilk="" tesztet="" (n="56)" futtattunk="" a="" regressziós="" maradékokon,="" és="" megállapítottuk,="" hogy="" kompatibilisek="" a="" normalitással="" (w="0.98," p{).="" {12}}.52).="" a="" regressziós="" maradékok="" cook-féle="" távolságának="" értékelésével="" minden="" egyes="" elemzésnél="" értékeltük="" a="" lehetséges="" kiugró="" értékeket="">

cistanche testépítésszámáramemória

Viselkedési adatok elemzése

Az A-lerakódás és az SCD-tünetek közötti kapcsolat – Az A szerepének megértése az SCD-tünetekben ésmemóriaA kódolás során kiszámítottuk a Pearson-féle összefüggéseket, hogy felmérjük az A lerakódás összefüggését az SCD-tünetekkel (n= 59), valamint az objektívvel.memória(n= 57) (és a két toborzási módszercsoporton belül a Kiegészítő anyag).

Szkennelés utáni felismerési pontszámok (feladatteljesítmény) – Megvizsgáltuk azokat a tényezőket, amelyek a szkennelés utáni felismerési pontszámok varianciáját okozzák, lineáris regressziót illesztve az SCD tünetekre, A lerakódásra, iskolai végzettségre, életkorra, objektívre.memóriapontszámok, neuroticizmus, szex, hippokampusz térfogata és toborzási módszerek (n= 55). Ugyanezt az elemzést megismételtük, az eredménymérőt célunkkal helyettesítvememóriapontszám (Rey-Osterrieth komplex figura teszt alapján), hogy megvizsgálja, hogyan magyarázzák ezek a tényezők egy másik objektív mérőszám varianciáját.memóriafüggvény (n= 55).

EREDMÉNYEK

Résztvevők

A résztvevők iskolai végzettségi csoportonkénti jellemzőinek részleteit az 1. táblázat mutatja be. A főiskola utáni végzettséggel rendelkező résztvevők fiatalabbak voltak, mint azok, akik valamilyen főiskolát és középiskolát végeztek. Nem volt szignifikáns iskolai végzettségbeli különbség az SCD-tünetek, a feladatteljesítmény (a szkennelés utáni felismerési pontszám) és a szkenner fejmozgás paraméterei tekintetében. Ami az AD biomarkereket illeti, az A lerakódás nem különbözött az iskolai végzettségi csoportok között, de a főiskola utáni végzettséggel rendelkező résztvevők nagyobb hippocampális térfogatot és magasabb célt mutattak.memóriapontszámokat, mint azok, akik valamilyen főiskolát és középiskolát végeztek. Az objektív memóriafeladat átlagos teljesítménye összevethető volt a módosított Rey-Osterrieth teszt publikált külső normáival [32].

A résztvevők jellemzőit toborzási módszerekenként is összefoglaltuk az 1. kiegészítő táblázatban. Mindkét toborzási csoport nem különbözött az AD biomarkerekben, beleértve a globális A-lerakódást és a hippocampális térfogatot.memóriaA klinikán résztvevők magasabb SCD-tüneteket mutattak, fiatalabbak, magasabb iskolai végzettségűek és magasabb volt a neuroticizmusuk [15, 45]. Az objektíven mért memóriapontszámok is magasabbak voltak a memóriaklinika résztvevőinél. A szkennerfej nagyobb mozgását közösségi önkénteseknél figyelték meg.

Neurális aktiváció közbenmemóriakódolás (feladat effektus)

A kódolás során nagyobb aktiválódást tapasztaltunk, mint a felismerésnél (o< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Nincsenek főbb hatásai az AD kockázati indexeknek (SCD-tünetek, A-lerakódás)

Nem találtunk szignifikáns közvetlen összefüggést az aktiváció és sem az SCD-tünetek, sem az A-lerakódás között< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Az aktivációra és az SCD-tünetekre vonatkozó oktatás moderáló szerepe

Az oktatás mérséklő hatása az agyi aktiváció és az SCD-tünetek közötti összefüggésre (p< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Az 1. ábra (jobbra) az aktiváció és az SCD-tünetek közötti összefüggéseket ábrázolja az egyes oktatási csoportokban. A legmagasabb lejtésű a legmagasabb iskolai végzettségű csoport (a főiskola után), a legalacsonyabb (csak középiskolás) pedig a legnegatívabb. Ez a mérsékelt hatás (SCD tünetek iskolai végzettség szerint) szignifikáns maradt (= 0.25, p= 0.001) a zavaró változók kontrollálásakor [az omnibus teszt mérsékelten szignifikáns eredményével: R2=0 .35, F(9,46)=1.99, p= 0.06]. A mérsékelt hatás az érzékenységi elemzésben is szignifikáns maradt (= 0,23, p{16}},009) (4. táblázat). Szintén szignifikáns maradt a regressziós diagnosztika által azonosított egy lehetséges kiugró érték (Cook D=0.066) kiküszöbölése után is.

Az A lerakódás és az SCD tünetek közötti kapcsolat

A lerakódás pozitívan társult az SCD-tünetekkel [r(57)=0.26, p= 0.05], de nem objektívmemória[r(55)=0.03, p= 0.85] (3. kiegészítő ábra) (hasonló eredmények toborzási módszercsoportonként; Eredmények a kiegészítő anyagban).

Magyarázó tényezők a szkennelés utáni felismeréshez

Az alacsonyabb szkennelés utáni felismerési pontszámok nagyobb SCD-tünetekkel, idősebb életkorral és alacsonyabb célkitűzéssel jártak együttmemóriapontszámok [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, 5. táblázat (Felső)]. Az alacsonyabb objektív memória pontszámok alacsonyabb szkennelés utáni felismerési pontszámokkal társultak [5. táblázat (alul)]. Más prediktorváltozók (SCD-tünetek, A lerakódás, iskolai végzettség, életkor, neuroticizmus, nem, hippokampusz térfogata és toborzási módszerek) azonban egyike sem mutatott szignifikáns összefüggést [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, 5. táblázat (alul)].

VITA

alatt vizsgáltuk az agyi aktivációtmemóriakódolása és összefüggése az SCD tünetekkel és A -val, valamint az oktatás szerepe, a kognitív tartalék proxyja. A magasabb tartalékkal (képzettséggel) rendelkező résztvevőknél a nagyobb SCD-tünetek nagyobb aktivációval jártak együtt a végrehajtó irányítási hálózatban (ECN), a kiemelkedõ hálózatban (SN) és a szubkortikális régiókban; az alacsonyabb tartalékkal (képzettséggel) rendelkező résztvevőknél azonban a nagyobb SCD-tünetek alacsonyabb aktivációval jártak együtt ugyanazokban a régiókban. A nem kapcsolódott az aktiváláshoz közbenmemóriakódolás. Hasonlóan a korábbi eredményekhez [3,5], a nagyobb A-lerakódás nagyobb SCD-tünetekkel járt, de nem objektívmemória. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a magasabb kognitív tartalékkal rendelkező egyének kiterjesztett neurális hálózatot toborozhatnak az AD-kockázat jelei (azaz SCD-tünetek és A ) összefüggésében [46]. A megfigyelt, kognitív tartalékot tükröző különböző aktivációs minták az SCD heterogenitását is körvonalazták az idegi működés szempontjából, valamint az AD kockázat különböző típusait a kognitív tartalék szintje alapján (azaz magas tartalék – az SCD a neurális telítettség indexe kompenzáció, alacsony tartalék – az SCD a csökkenő idegi erőforrások indexe).

Kognitív tartalék kiterjesztett neurális hálózatokban

Ezt használó korábbi fMRI-vizsgálatokmemóriaA kódolási feladatok kiterjedt hálózatok és a hippocampus összekapcsolódását figyelték meg [21, 22]. Míg a hippokampusz központi szerepet játszik a kódolásban [20], találtunk egy kiterjesztett neurális hálózatot, amely koordinálhatja az információfeldolgozás egyéb aspektusait a kódolás során. Az ECN részt vesz a figyelemben, a gátlásban és az eltolódásban [47]. Az SN szelektíven továbbítja a szubjektíven releváns szenzoros információkat a magasabb rendű kognitív régióknak [48], elősegítve a rugalmas végrehajtó működést. Ami a kéreg alatti régiókat illeti, a thalamus egy kiterjesztett memóriarendszerhez tartozhat a frontális kéreg és a hippocampus összekapcsolásával [49], míg a bazális ganglionok (pl. caudatus) a jutalom-tanulás központi struktúrája [50]. E régiók kombinációi alkothatják a konfliktusfigyelő hálózatot azáltal, hogy integrálják a bejövő szenzoros információkat, és az eredményeken alapuló visszacsatolási vezérlést biztosítanak annak érdekében, hogy sikeres adaptív, célirányos viselkedést hozzanak létre [51]. Az SCD-ben a napi kognitív tevékenységek kognitív hanyatlásának szubjektív tapasztalata azt tükrözheti, hogy az előrejelzések és az eredmények közötti hibák (azaz konfliktusok) folytonosan korrigáló előrejelzései nagyobb kognitív terhelést jelentenek [52]. Végül a kognitív tartalékokkal kapcsolatos megállapításaink kifejezetten kapcsolódnakmemóriaAz általános neurális hálózat jelzése helyett kódolási funkció áll a rugalmasság hátterében

öregedő patológiák ellen. Bár a mi megközelítésünk egy olyan kognitív tartalék idegi szubsztrátjának azonosítására irányult, amely az alapvető AD-tünethez kapcsolódik (pl.memória), a jövőbeli tanulmányoknak ki kell terjeszteniük a kognitív tartalék idegi szubsztrátjainak vizsgálatát nemcsak a feladatalapú fMRI-jelekben más kognitív feladatokkal, hanem az intrinsic neurális tevékenységekben (azaz a feladat általános / szabad MRI-méréseiben) is SCD-ben.

Az oktatás moderáló szerepe és lehetséges idegi kompenzációja

Vizsgáltuk az SCD tünetek neurális korrelációit, a kognitív tartalék elméletre összpontosítva az egyéni különbségek megértése érdekében. Nagyobb aktivációt figyeltek meg a nagyobb SCD-tünetekkel és magasabb iskolai végzettséggel rendelkező résztvevők körében (1. ábra). Ez fokozott idegi toborzás közbenmemóriaA kódolás kompenzációs folyamatot sugallhat az agy új patológiás elváltozásaira válaszul [7, 9], amelyek SCD-tünetekként nyilvánulnak meg, amelyek ebben a vizsgálatban pozitívan korreláltak az A-lerakódással. Előfordulhat, hogy az alacsonyabb iskolai végzettség (alacsonyabb kognitív tartalék) a kompenzációs válaszok alacsonyabb teljesítőképességével jár. A nagyobb kognitív tartalék a jelentések szerint a lassabb kognitív hanyatlással jár a normál kognitív funkcióval és MCI-vel rendelkező, A pozitív idős felnőtteknél, de az AD esetén gyorsabb hanyatlás [46]. A jelen tanulmány bizonyítékul szolgálhat egy korai kompenzációs folyamatra a magas AD-kockázatú, kognitívan normális egyének körében (azaz emelkedett SCD-tünetek, amelyek részben az A-lerakódás szintjét tükrözhetik).

Korábbi SCD tanulmányok [7, 9] a megnövekedett aktivációt neurális „kompenzációként” írták le, mivel a teljesítmény pozitív kapcsolatban állt az agyi aktivációval, ami arra utal, hogy a nagyobb aktiválás megkönnyítette a memóriafeladat teljesítményét. Vizsgálatunk nem talált összefüggést a feladatvégzés és az aktiválás között. E vizsgálatok (beleértve ezt a vizsgálatot is) keresztmetszeti jellege miatt azonban nem világos, hogy a nagyobb SCD-tünetekkel rendelkező egyének jobb teljesítményt vagy magasabb kiindulási aktivációt értek volna el az SCD-tünetek megjelenése előtt. Így nem tudjuk megkülönböztetni, hogy a nagyobb aktiváció neurális kompenzációt, megzavart túlaktivációt, úgynevezett dedifferenciálódást [53] vagy excitotoxikus idegi károsodást [54] jelent. Mindazonáltal tanulmányunk ismereteink szerint az első, amely egy

az agyi aktiváció és az SCD közötti közvetett kapcsolat.

Ahogy fentebb említettük, a feladat teljesítése (azaz a sikeres kódolás indexe) nem járt együtt az agy aktiválásával. Kognitívan normális résztvevőink mintájában az idősebb résztvevők rosszabbul teljesítettek. Érdekes módon a nagyobb SCD-tünetekkel rendelkező résztvevők rosszabbul teljesítettek, összhangban az arcnév asszociációvalmemóriakorábban jelentett hiányok az SCD-ben [55]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy ez a feladat hasznos érzékeny objektív mércéül szolgálhat a finom memóriacsökkenéshez.

Végül, az A-lerakódás nem volt összefüggésben az agy aktiválásávalmemóriakódolás. Az SCD memóriafeladatai során korábban közölt megváltozott idegi aktivációról azt feltételezték, hogy válasz a felhalmozódó AD patológiára, bár ezekben a vizsgálatokban nem mértek semmilyen AD patológiai faktort, beleértve az A-t is [8, 9]. Kognitívan normális idős felnőtteknél az arcnév-memória kódolási feladat során bekövetkezett mediális temporális hiperaktiváció nagyobb A-lerakódással járt [21, 56, 57]. Ebbe beletartozik egy korábbi jelentésünk is, amelyben néhány átfedő résztvevő szerepel [21]. Feltűnő különbség ezek között

korábbi tanulmányok és a mostani a teljes agy voxel-elemzési megközelítése az A lerakódás hatásának tesztelésére. Az ellentmondó eredmények arra utalhatnak, hogy az A lerakódás nem játszhat robusztus szerepet közvetlen funkcionális hatással bíró biomarkerként; vagy más fontos és nem mért tényezők mérsékelhetik az A lerakódás és az idegi funkció közötti kapcsolatotmemóriakódolás. Fontos megjegyezni azt is, hogy ebben a tanulmányban nem volt összefüggés az A lerakódás és az agyi aktiválás között a résztvevőink közötti globális A alacsony variabilitása miatt. A jövőbeni és nagyobb tanulmányoknak meg kell vizsgálniuk az A-lerakódás, az SCD-tünetek és a kognitív tartalék markerek (pl. oktatás) közötti interakciós hatásokat, hogy jobban megértsék a kognitív tartalékot mint a biomarker-viselkedés-asszociációk moderátorát. Amint arról korábban beszámoltunk, pozitív összefüggést figyeltünk meg az A-lerakódás és az SCD-tünetek között [3, 5]. A lerakódás előrejelzi a klinikai progressziót kognitívan normális egyénekben [58], valamint fokozza az SCD-tüneteket [59]. Az SCD-tünetek valószínűleg az AD-kockázat különböző fokait és mintázatait képviselik az egyes egyének mögöttes idegi folyamatok tekintetében, a kognitív tartaléktól és más moderáló tényezőktől függően [60].

Korlátozások

Ebben a tanulmányban az iskolázottság volt a kognitív tartalék egyetlen mutatója, ami korlátozhatja eredményeink általánosíthatóságát. Az oktatást általában a kognitív tartalék helyettesítőjeként használják [61, 62]; a kognitív tartalék egyéb becsléseit (pl. írástudás [63], kognitívan vonzó szabadidős tevékenységek [10]) azonban meg kell vizsgálni. Továbbá az „alsó” végzettségű csoportunkban a legtöbb résztvevő érettségizett volt. Ezért eredményeinket nagyobb mintákkal kell megerősíteni, szélesebb iskolai végzettséggel és egyéb kognitív tartalékmérőkkel.

Két toborzási módszer résztvevőinek kombinálása (memóriaklinikai és közösségi vizsgálati beállítások) figyelmen kívül hagy minden minőségi különbséget az SCD-tünetek jelentésében és jelentőségében a két minta között [6, 64]. A jelenlegi mintaméretünkből adódóan a teljesítmény erre korlátozódott

minden toborzási módszernél külön tesztelje az oktatás és az SCD-tünetek közötti kölcsönhatást. A jövőbeni tanulmányoknak az orvosi segítségkérő magatartás hátterében álló tényezőkkel kell foglalkozniuk az AD-kockázat indexeként [24, 65].

cistanche amazon

KÖVETKEZTETÉS

A jelenlegi tanulmány az SCD-tünetek és az A-lerakódás hatásainak idegi korrelációit vizsgáltamemóriakódolást, megfigyelve, hogy az agyi aktiválás nem függ sem az SCD-tünetektől, sem közvetlenül az A-tól. Inkább az iskolai végzettség mérsékelte az agyi aktiváció és az SCD-tünetek közötti összefüggést. A magasabb iskolai végzettségű és nagyobb SCD-tünetekkel rendelkező egyének nagyobb aktivációt mutattak, míg az alacsonyabb iskolai végzettségűek és nagyobb SCD-tünetek alacsonyabbak voltak. A nagyobb SCD-tünetek a neurális kompenzáció telítettségét tükrözhetik a nagyobb kognitív tartalékkal rendelkező egyéneknél, míg az alacsonyabb kognitív tartalékkal rendelkező egyéneknél csökkenő idegi erőforrásokat.

Kiegészítő anyag

Kiegészítő anyagokért tekintse meg a PubMed Central webes verzióját.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a tanulmányt az Országos Egészségügyi Intézet T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 és R37 AG025516 támogatással támogatták.

A GE Healthcare licencszerződéssel rendelkezik a Pittsburgh Egyetemmel, és potenciálisan profitálhat a tanulmány eredményeiből. Tekintettel arra, hogy dr. Klunk és Mathis a PiB társfeltalálói, anyagi érdekük fűződik ehhez a licencszerződéshez. A GE Healthcare nem nyújtott támogatást ehhez a tanulmányhoz, és nem fizetett a PiB használatáért.