Az öregedésgátló tudomány szokatlan lehetőségekkel rendelkezik a piaci erők hasznára a különösen kedvező demográfiai helyzet miatt

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Alapvető biológia és Big Data

A csúcstechnológiai ipar négy évtizedes sikerei által inspirált, határozottan Szilícium-völgyi bizalommal, a kockázati tőkéből finanszírozott big data megközelítéseket követik az öregedés és a hosszú élettartam tudományában. A kiemelkedő játékosok közé tartozik a Calico és a Human Longevity Incorporated (HL).

További információért kattintson ide

A 2013-ban a Google egyik moonshot projektjeként indult Calico megpróbálja hasznosítani a nagy adatokat, hogy jobban megértse az élettartamot szabályozó alapvető biológiát. Nem sokat tudni arról, hogy ez a gyakorlatban hogyan fog kinézni; azonban akár 1,5 milliárd USD értékű partnerséget kötöttek az AbbVie-vel, hogy olyan gyógyszereket fejlesszenek ki, amelyek az időskorral kapcsolatos betegségeket célozzák (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- az új-terápiák felfedezésének felgyorsítása és kereskedelmi forgalomba hozatala.htm). Egy másik nagy horderejű játékos a HLI, Craig Venter.szistancheA HLI közvetlenebbül összpontosít az adatokra, mint a Calico, és célja az integrált nagy áteresztőképességű vizsgálatok legnagyobb adatbázisának létrehozása – genotípus, átirat és mikrobióma adatok – a betegek mély fenotípusos adataival együtt, hogy a genotípust fenotípusra teljesen feltérképezzék, és így általános tájékoztatást nyújtson az egészségügyi ellátásról. .mi az a cistancheA publikált erőfeszítések az emberi genomok mély szekvenálására összpontosítottak [32]? Más cégek big data technikákat alkalmaznak, hogy új felhasználási módokat találjanak a már jóváhagyott gyógyszereknek [12]. Ez vonzó megközelítés, mivel a gyógyszergyártók 1,8 milliárd USD tőkésített költséget viselnek a gyógyszerek kifejlesztéséhez és a nulláról történő jóváhagyás megszerzéséhez, miközben a jóváhagyott gyógyszerek biztonságossága már ismert [33]. Bár sok vállalat ezt teszi, ez kulcsfontosságú eleme néhány vállalatnak a hosszú élettartam tudományában. Az egyik projektben az Insilico Medicine több „omics” adattípuson mély tanulást alkalmaz, hogy új kapcsolatokat találjon a meglévő gyógyszerek és az öregedéssel összefüggő betegségekben érintett vagy más módon kapcsolódó génszabályozási útvonalak között. A Chronos Therapeutics ezzel szemben a neurodegeneráció-specifikus, életkorral összefüggő betegségekre összpontosít. Szabadalmaztatták a fujimycint, az FDA által már jóváhagyott immunszuppresszív gyógyszert az ekcéma és a szervátültetés kezelésére, a sejtes élettartammal összefüggő rendellenességek kezelésére, amelyek közé tartozik számos életkorral összefüggő betegség, például szív- és érrendszeri betegségek, 2-es típusú cukorbetegség, Alzheimer-kór és oszteoporózis, a sejtek élettartamának növelésével az OBD1, a sirtuin inhibitor megszakítása révén [34]. Noha ezek a megközelítések a transzláció tekintetében továbbra sem bizonyítottak, érdekes megjegyezni, hogy egy hálózati farmakológiai megközelítés nemrégiben kimutatták, hogy képes megjósolni a férgek új élettartamát meghosszabbító vegyületeket [35].

DTC megközelítések

Azon túlmenően, hogy az alapkutatásra általában költenek, az öregedésgátló tudomány a különösen kedvező demográfiai helyzet miatt szokatlan potenciállal rendelkezik, hogy profitáljon a piaci erőkből. A 62 éves vagy annál idősebb amerikai családok vagyonának mediánja meghaladja a 200 000 USD-t, szemben a középkorú családok 100 000 USD, illetve 14 000 USD-val. Ez részben felelős lehet az egészséges élettartam meghosszabbítását célzó, még a nem hagyományos terápiákba, valamint a DTC-termékekbe és -szolgáltatásokba történő beruházások növekedéséért is.

A cistanche öregedésgátló hatású

Az egyik nagy horderejű DTC-cég az Elysium Health, amely Basis tablettáját közvetlenül a fogyasztóknak értékesíti. A Basis tartalmaz egy NAD-prekurzort, a nikotinamid-ribozidot, amely az életkorral csökken, és szükséges a sirtuin aktivitásához; pterostilbént is tartalmaz, amely hasonló a rezveratrolhoz. A NAD plus szisztémás csökkenése az életkorral az életkorral összefüggő változások lehetséges oka a sirtuin aktivitásában mind a sejtmagban, mind a mitokondriumokban, ami életkorral összefüggő diszfunkciókat és patológiákat eredményez [36]. A redoxreakciókban betöltött szerepe mellett a NAD plus számos enzim fontos szubsztrátja: a sirtuinok, az ADP-ribóz transzferázok, a PARP-k és a CD38/CD157 (cADPR-szintázok)[37].

Az Elysium már lekötött egy előregisztrált, 2-hónapos randomizált, kettős vak Phaseltrial for Basis-t, amelyben 120 egészséges 60-80-éves gyermek vett részt. Bár az eredményeket még nem tették közzé, a kísérő sajtóközlemény azt állítja, hogy a résztvevők vérének NADt-szintje 40 százalékkal nőtt a második hónap során. A közlemény azonban nem említette az olyan egészségügyi mérések eredményeit, mint a lipidprofil, a fiziológiai teljesítmény vagy az alvásminőség (https://www.elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

2. doboz. Az időszakos böjt kevésbé korlátozó, mint a kalóriakorlátozás

IF – ahol például a kalóriák heti 2 agyag esetén 40 százalékkal csökkennek – egyes szakértők azzal érveltek, hogy ugyanolyan előnyökkel jár, mint a krónikus CR [63]. Egy további finomítás szerint az alacsony kalóriatartalmú/fehérjeszegény diéta, amelyet kéthetente 4 napon keresztül fogyasztanak anélkül, hogy befolyásolnák a teljes hosszú távú kalóriabevitelt, hasonló hatásokkal járnak. A középkorú egerek az életkorral összefüggő fenotípusok széles skálájában javulást mutattak, beleértve a csökkent zsigeri zsírszövetet, egyes rákos megbetegedések előfordulási gyakoriságát, kevesebb gyulladásos szövetet, csökkent immunozenszcenciát, bizonyos típusú memória javulását és 11 százalékos átlagos élettartam növekedést. 40].Anti aging cistancheA havi 5 napon át, 3 hónapon át tartott hasonló étrend csökkent éhomi glükózszintet, alacsonyabb keringési IGF1 szintet, zsírvesztést és csökkent CRP-t eredményezett azoknál, akiknél megemelkedett a szív- és érrendszeri betegségek kockázata egy 38-személyes előzetesen regisztrált kísérleti kísérletben [40]. Ezt követően egy hasonló kísérleti kísérlet 100 egészséges résztvevővel az öregedés, a cukorbetegség, a rák és a szív- és érrendszeri betegségek markereinek csökkenését jelentette [64].

Egy másik figyelemre méltó termék, a Juvenon, a Juvenon a-liponsavat és acetil-karnitint használ fő összetevőként. A patkányok acetil-l-karnitinnel és a-liponsavval való etetése az oxidatív stressz és a DNS-károsodás csökkenéséhez, valamint a mozgás és a memória javulásához vezet [38,39]. A kalóriakorlátozás (CR) a leginkább tanulmányozott és legkövetkezetesebb beavatkozás, amely mind az egészséget, mind az élettartamot növeli. Míg a CR-diéta a legtöbb ember számára túl kemény, az időszakos böjtöt (IF) kevésbé korlátozó alternatívaként javasolták (2. keret). Ezen a feltevésen alapulva az L-Nutra olyan szabadalmaztatott böjt-utánzó ételek kifejlesztésére és forgalmazására jött létre, amelyek célja az IF jótékony hatásainak biztosítása. Első készítményük, a FroLon, 5 napi étkezésből áll, amelyet 1-6 havonta kell elfogyasztani. Egy regisztrált, randomizált 38-személyes klinikai vizsgálatban a ProLonról kimutatták, hogy csökkenti a súlyt és a hasi zsírt, és fenntartja a vércukorszint, a C-reaktív fehérje (CRP) és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF1) egészséges szintjét. 40].

A hosszú életű matuzsálemyek felhasználásával a Genescient genetikai és génexpressziós hálózatelemzést használ, hogy felfedezze ennek a hosszú életű törzsnek a genetikai meghatározóit. Céljuk, hogy ezeket az eredményeket emberi célpontokká lefordítsák azáltal, hogy nutrigenomikai alapú terápiákat dolgoznak ki krónikus, életkorral összefüggő betegségekre. A négy gyógynövénykivonat szabadalmaztatott kombinációja vegyes eredményeket hozott a legyek élettartamának meghosszabbításában, nagyobb hatással a stresszes legyekre [41].

Fiatal vér

Talán a legegyedibb meglepő, hogy a terápiákat most tesztelik a parabiózis hatásait vizsgáló kutatások alapján (3. doboz). A Stanford Egyetem Alkahest nevű spinoutját, néhány fő parabióziskutatóval a fedélzetén azért hozták létre, hogy kihasználják ezt a kutatást, és teszteljék a fiatal plazma hatását az Alzheimer-kór kezelésében. A Grifols, a világ legnagyobb plazmaalapú gyártója 38 millió USD-t fektetett be az Alkahestbe, és további 13 millió USD-t az Alkehest plazmaalapú termékeinek fejlesztésébe és értékesítésébe (http://www.grifols.com/en/web/international/view) -news/-/new/grifols-to-major-equity-investment-in-alkahest). Ezenkívül kimutatták, hogy a fiatal emberi vér revitalizálja az agyműködést idős egerekben [42]. Egy további céget, az Ambrosiát hoztak létre, hogy klinikai vizsgálatot végezzen a fiatal vér öregedésgátló hatásairól viszonylag egészséges embereken [25,43]. Ellentmondásos azonban, hogy a cég Box 3. A fiatal vér öregedésgátló hatásai A biológiában a parabiózis két állat keringési rendszerének egyesülése. Történelmileg azt vették észre, hogy a kapcsolódó egészséges állatok meghosszabbíthatják a kezelt állatok élettartamát [65], bár ezeket a hatásokat később nem igazolták. Egy 1950-től kezdődő vizsgálatsorozatban azt figyelték meg, hogy minél idősebb a pár, annál jobb volt a hosszú élettartam és a szöveti funkció [65], míg az öreg plazmának kitett fiatal egerek csökkenést mutattak [66]. Továbbá a fiatal plazmát kapott idős egerek javulást mutattak az életkorral összefüggő hippocampus-függő tanulási és memória-csökkenésben [67].cistanche benefíciosAzonban a 10-12-hónapos CBA/Ca nőstény egerek (normál hosszú élettartamú törzs), amelyeket hetente fiatal plazmával injektáltak, nem mutattak hosszabb élettartamot [68]. Legutóbb, amikor egy vércserélő eszközzel vért cseréltek fiatal és idős egerek között, az idős egerek javult a patogenezis és az izomsérülésekre adott válasz, míg a fiatal állatok nem mutattak különbséget a sérülésre adott válaszban, és rosszabbodott a hematogenezis. Minden más tesztnél – beleértve a fizikai teljesítőképességet és a hippocampális neurogenezist –, míg a fiatal egerek rosszabbodtak, az öreg egerek nem mutattak különbséget [69]. 8000 USD-t terveznek felszámítani a résztvevőknek, így ez egy fizetős próbatétel, amely etikai aggályokat vet fel [43].

Őssejtek és regeneratív gyógyászat

Számos cég az őssejtekre és a regeneratív gyógyászatra is összpontosított. Tekintettel az őssejtek többszörös felhasználására, a regeneratív gyógyászatban az alkalmazások messze túlmutatnak az öregedési körülményeken és betegségeken. Ennek ellenére néhány vállalat különösen az életkorral összefüggő feltételekre összpontosított. Ilyen például a BioTime, amelynek célja embrionális/iPS őssejtterápiák és regeneratív gyógyászat fejlesztése; Centagen, amelynek célja a felnőtt őssejtek aktiválása; és a RepliCel Life Sciences, amely a regeneratív gyógyászattal foglalkozik a sérült inak, a kopaszság, valamint a napsütés és az életkor által károsodott bőr kezelésére.

Kihívások az emberi öregedésgátló terápiák fejlesztésében

Egyre több vállalat összpontosít az öregedés elleni tudományra (1. táblázat). Ez bizonyos értelemben meglepő, tekintve, hogy az első nagy horderejű öregedésgátló cég, a Sirtris, bár korai befektetésként sikeres volt, eddig kudarcot vallott. hogy megfeleljen az öregedés elleni elvárásoknak. A modern fejlesztések, az öregedéssel kapcsolatos célok bőséges száma és az elöregedő népesség vitathatatlanul mozgatórugója lehet az öregedésgátló biotechnológiák jelenlegi termésének, de mennyire reális, hogy ezek sikerülni fognak? Bizonyos értelemben van néhány feltételezés, amelyekben biztosak lehetünk. Jelenleg kijelenthetjük, hogy:(i) az öregedés összetett folyamat;() bár számos elmélet létezik az öregedésről a szószólókkal, a tudósok között nincs konszenzus az öregedés kiváltó okait illetően; és (ii) az öregedés rövid életű modellrendszerekben genetikai, étrendi és farmakológiai beavatkozással manipulálható. Ez azonban sok nyitott kérdést hagy maga után, így továbbra is nagyon nagy a bizonytalanság az emberi öregedés elleni megközelítésekkel kapcsolatban.

Az emberek nem hatalmas férgek vagy nagy egerek

Bár a rövid életű modellszervezetek eredményei, különösen az öregedés plaszticitását illetően, jelentős áttörést jelentettek ezen a területen, nem ismert, hogy mennyire relevánsak az emberek számára. A modellszervezetekben az öregedéssel összefüggő gének humán homológjait bizonyos esetekben összefüggésbe hozták az emberi élettartammal, de ezek ritkák (2. ábra), így az emberi élettartam genetikai alapjairól alkotott ismereteink nagyrészt ismeretlenek 44]. Például egy nemrégiben végzett nagyszabású tanulmány csak két lókuszt talált, amelyek szignifikánsan kapcsolódnak az emberi élettartamhoz, és nem igazolták a korábbi eredményeket, például a /GF1R összefüggését a hosszú élettartammal [45]. Ezért valószínű, hogy a legtöbb rövid életű modellorganizmusból származó lelet nem lesz releváns az ember számára [44]. Röviden, nemcsak a modellrendszerekben az élettartam meghosszabbításához szükséges utak lehetnek gyakran irrelevánsak a viszonylag hosszú életű emberi fajok szempontjából,

2. ábra: Az öregedés genetikája modellszervezetektől az emberekig. Az egyes organizmusok alatti számok az öregedéssel és/vagy az élettartammal kapcsolatos gének számát jelzik minden egyes organizmus esetében a GenAge adatbázis 18. felépítésében [2]: emberek esetében csak a közvetlenül kapcsolódó gének az emberi öregedéssel és/vagy a GenAge szerint hosszú élettartammal. Az egyes körök területe arányos a gének számával.

de a helyzetet rontja, hogy a modellrendszerekben végzett vizsgálatokat többnyire olyan genetikailag homogén laboratóriumi törzseken végzik, amelyek esetleg nem reprezentálják az emberi populációkat [44]. Emellett az öregedési manipulációkkal kapcsolatos ismereteink olyan rövid élettartamú modelleknél, mint az élesztőgombák és a férgek sokkal jobbak, mint a rágcsálóknál [1,2,46], köszönhetően a nagyméretű képernyők egyszerű végrehajtásának (2. ábra).

Tekintettel a fenti aggályokra, nagy nyitott kérdés az, hogy az öregedésgátló beavatkozások mennyire lehetnek hatékonyak az emberekben. Még ha vannak előnyei is, hogyan hasonlíthatók ezek össze az olyan hétköznapi életmódbeli döntésekkel, mint például az edzőterembe járás? Hasonlóképpen, bár egyes öregedésgátló terápiáknak lehetnek előnyei, nem biztos, hogy mindenki számára előnyösek. A napos oldalon. különféle próbálkozások vannak alternatív modellrendszerek kifejlesztésére, beleértve a kutyákat is [47| és főemlősök [48], bár természetesen a korlátozás az, hogy az ilyen állatokon végzett vizsgálatok sokkal hosszabb ideig tartanak, és drágábbak, mint a rágcsálókon.

Olyan sok cél, olyan kevés idő

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 vegyület, amely növelheti a modellszervezetek élettartamát [46]. A legtöbb öregedéssel kapcsolatos gént és útvonalat még nem sikerült farmakológiailag megcélozni [46]. Tekintettel az élettudományokban generált adatmennyiségre, a számítástechnikai és rendszerbiológiában különböző megközelítéseket fejlesztettek ki, amelyek segítenek azonosítani és rangsorolni az új jelölteket, azonosítani a szabályozó géneket, és biológiai betekintést gyűjteni [35,49-51], amint azt a cikkben áttekintjük. [52]. Az ilyen megközelítések elengedhetetlenek, csakúgy, mint a különböző szakértelem integrálása a célpontok, gyógyszerek és tesztelési terápiák kidolgozásában és rangsorolásában. Ezen előrelépések ellenére továbbra is gyenge a képességünk a klinikai vizsgálatok során sikeres beavatkozások azonosítására.

A biotechnológia egyik döntő korlátja a klinikai validáláshoz és a hatósági jóváhagyás megszerzéséhez szükséges hosszú idő [53]. A több évig tartó klinikai vizsgálatok hosszú, költséges műveletek. Az öregedésben ez még nagyobb probléma, mert az öregedés a hagyományos betegségekhez képest viszonylag hosszú folyamat, és még mindig hiányoznak az elfogadott öregedési biomarkerek, amelyeket végpontként lehetne használni. Ezenkívül az élettudományok területe még mindig éretlen, mivel az emberi biológiával kapcsolatos ismereteink még mindig nagyon hiányosak[54]. Így, bár a célpontok száma drámaian megnőtt az olyan technológiák fejlődésének köszönhetően, mint a genomika, azon képességünk, hogy ezeket a célpontokat klinikai környezetben validáljuk, nem javult lényegesen [53]. Más szavakkal, a klinikai vizsgálatok sikerességi aránya továbbra is nagyon alacsony [55], és a gyógyszerészeti K+F hatékonysága még csökkent is [56], annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedekben általában véve jelentős technológiai fejlődésnek tekintik. Ezért a biotechnológia kockázatos üzlet, amely hosszú távú részvételt igényel, az öregedésgátló biotechnológia pedig még inkább sO.

Clinical Trials for Aging and Rejuvenation

Tekintettel arra, hogy az időre van szükség a táplálékkereséshez, az öregedéssel kapcsolatos klinikai vizsgálatok jelenleg nem reálisak. Az egyik erőfeszítés azonban az, hogy megkíséreljük elvégezni az első klinikai vizsgálatot az öregedéssel kapcsolatban metformin alkalmazásával, ami az elv fontos bizonyítéka lenne [57]. Még ha ez sikeres is, sok gyakorlati kihívással kell szembenézni az öregedéssel kapcsolatos klinikai vizsgálatok elvégzésében, beleértve azt is, hogy mennyi ideig tart és mennyibe kerül [1,58,59]. Mint fentebb említettük, még mindig hiányoznak az öregedés megfelelő biomarkerei, ami komoly akadályt jelent [12]. Az öregedés epigenetikai biomarkereinek fejlesztésében elért közelmúltbeli előrelépések – egy „epigenetikus óra” – ígéretet tesznek [60], de továbbra sem világos, hogy ezek alkalmasak-e klinikai vizsgálatokra.

További probléma az öregedésgátló beavatkozások során, hogy ezek alkalmasak-e idős és gyenge egyének számára és/vagy hosszú távú alkalmazásra. A már klinikai használatban lévő gyógyszerek, mint a metformin, különösen alkalmasak lehetnek az öregedés megcélzására, és a közelmúltban folyó viták feltárták, hogyan lehet preklinikai gyógyszerfejlesztési csatornát kifejleszteni az öregedés elleni küzdelemben [58,59]. Ezen túlmenően, míg az orvosi beavatkozások kereskedelmi forgalomba hozatalát a kis molekulájú gyógyszerek uralják. beruházások

Az öregedésgátló tudomány fejlődéséből adódóan ma már a fiatal vérterápiákat, az öregedő sejtek ablációját, valamint a DTC-diétákat és a táplálékkiegészítőket (1. táblázat).

Az öregedésgátló terápiák egyik fontos fejlesztése a fiatalításra összpontosít. Egyes öregedésgátló beavatkozások, mint például a resveratrol és sok hosszú élettartamú gyógyszer lassítja az öregedést, ami a klinikai vizsgálatok során számos, fentebb leírt problémával jár. Az olyan beavatkozások azonban, mint a szenolitikus gyógyszerek és a fiatal vér, fiatalítást ígérnek, ami validálási szempontból kevésbé kihívást jelent, és ezért sokkal vonzóbb a kereskedelmi hasznosítás szempontjából. Ezért az öregedés legalább egy részét visszafordító beavatkozások kidolgozása erősebb transzlációs út, mint az öregedés lassítása.

Záró megjegyzések és jövőbeli kilátások

A világszerte működő 4000 magán- és 600 állami biotechnológiai vállalat közül csak néhány százalék mutatott növekvő jövedelmezőséget. Történelmileg 5000 felfedezési szakaszban lévő gyógyszerjelölt közül csak egy kapja meg a jóváhagyást, és ezeknek csak egyharmada téríti meg K+F költségeit [61]. Emellett, mint fentebb említettük, a klinikai vizsgálatok sikeressége nem javul, bár minden eddiginél több információval, adattal és potenciális célponttal rendelkezünk (lásd a Rendkívüli kérdéseket). Figyelembe véve az öregedés tanulmányozásának különféle korlátait, beleértve a rövid életű modellszervezetekre való támaszkodást, a hosszú érvényesítési időt és a rossz biológiai ismereteket, meglepő lenne, ha az itt leírt vállalatok többsége csupán 5-10 éve működik. mostantól. Hasonlóképpen, az öregedésgátló biotechnológiai szektorban a legtöbb vállalat startup, és így kockázatosabb.Cistanche kivonat sugárzás elleni védelemA befektető szemszögéből ez azt jelenti, hogy az öregedésgátló biotechnológia befektetői pénzveszteségre számítanak, de abban reménykednek, hogy nagy nyereményeket érnek el.

Az Omics megközelítések elengedhetetlenek, csakúgy, mint a multidiszciplináris kitekintés, de bár ezek növelték a keresési teret, a lemorzsolódási arány továbbra is nagyon magas. Talán meglepő módon a Sirtris eddigi kudarca ellenére, amely várhatóan árt az iparágnak, az öregedésgátló biotechnológia élénkebb, mint valaha. Nyilvánvaló, hogy még egy ilyen nagy horderejű kudarc sem tántorította el a befektetőket, köztük sok technológiai milliárdost. Kétségtelen, hogy az elkövetkező években és évtizedekben új technológiákat fejlesztenek ki és új célpontokat fedeznek fel, amelyek esetleg új utakat nyitnak meg az öregedés más irányú kereskedelmi forgalomba hozatalához. Az időskor elleni védekezés ígérete továbbra is erősebb, mint valaha, és az ezt ígérő vállalatok pénzügyi nyeresége továbbra is rendkívül vonzó lesz. Az öregedésgátló biotechnológia tehát a biotechnológiai szektor szélsőséges tükörképének tekinthető: kockázatos és nagy valószínűséggel kudarcot vallanak, de ha egy vállalat sikeres, akkor az eredmények óriásiak.

Ez a cikk a Trends in Biotechnology 2017. novemberi kötetéből származik. 35. sz. 11 1071