Mesterséges szervek szakértői beszélnek a mesterséges vese fejlődési állapotáról, kihívásairól és lehetőségeiről

Jelenleg a veseelégtelenség világszerte jelentős népegészségügyi problémává vált. A 2021-es adatok szerint körülbelül 4,7 millió beteg részesül vesepótló kezelésben. A veseerőforrások hiánya és egyéb tényezők miatt a legtöbb veseelégtelenségben szenvedő beteg vesepótló kezelésben részesül hemodialízissel és peritoneális dialízissel, de mindkét dialízismódnak megvannak a maga hátrányai. A hemodialízisnek rossz az életminősége és viszonylag magas a halálozási aránya. A peritoneális dialízis életminősége magas, a halálozási arány viszonylag alacsony, de a költségek magasak, és néhány év elteltével a peritoneális dialízissel kezelt betegeknek át kell állniuk hemodialízisre olyan tényezők miatt, mint például a technikai hiba. A fenti okok miatt az emberek mindig reménykednek egy olyan mesterséges veserendszer kialakításában, amely megszabadíthatja a betegeket a hagyományos dialízis hiányosságaitól, és növelheti a betegek autonómiáját, hogy élvezhessék a normális életet és a munkajogokat.

Kattintson a cistanche tubulosa kapszulák vesebetegségre

2023. június 5-én a Nature Reviews Nephrology közzétette a European Artificial Kidney Development Team és az Artificial Organ Development Team szakértői által írt áttekintést. A mesterséges vesék jelenlegi prototípusainak áttekintése után a szakértők a mesterséges veséket két kategóriába sorolták, hordható dialízisgépekre és bioművesékre. Ennek a kétféle mesterséges vesének megvannak a maga előnyei és hátrányai, a lehetőségek és a kihívások pedig egymás mellett léteznek. Emellett az új félig áteresztő membrán technológia segíti a mesterséges vesék fejlesztését, sőt a meglévő hemodialízis technológiát is továbbfejleszti.

Hordható dializáló gép

A hordható dializáló gépek fájdalompontja igen jelentős, nevezetesen a dializátum regenerációja. Ha például a hagyományos hemodialízist vesszük, 4 órás dialízishez 120-150L dializátumra van szükség. A betegek nem hordhatnak magukkal annyi dializátumot. Ezért egy hordható gépnek olyan eszközt kell megvalósítania, amely zárt hurkú rendszerben folyamatosan regenerálja a dializátumot.

Jelenleg a hordható dializáló gépekben használt dializátum-regeneráló eszközök általában kationcserélőket/membránokat, például polisztirolgyantákat tartalmaznak. Eltávolítják a kationokat, például a kálium-, nátrium- és hidrogénionokat. Az anionokat különféle módszerekkel is eltávolítják, például cirkónium-oxid/polisztirol bázissal immobilizált fémionokkal (például vas vagy lantán), hogy a foszfátot bázissá alakítsák. A fenti módszerrel beállítható a dializátum pH-értéke, ezzel helyreállítva a beteg sav-bázis és ion egyensúlyát. A szerves oldott anyagok eltávolításában általánosan használt módszer az aktív szén adszorpció. Tanulmányok kimutatták, hogy a dializátumban található szerves urémiás oldott anyagok 81 százalékát az aktív szén adszorbeálja, beleértve a fehérjéhez kötött oldott anyagokat is.

Az aktív szén azonban nem használható karbamid eltávolítására, mivel az aktív szén affinitása a karbamidhoz meglehetősen alacsony (általában {{0}},1–0,2 mmol/g), és a karbamid hozama magasabb, mint a többi. szerves urémiás oldott anyagok. Ezért az eltávolításhoz más módszereket kell alkalmazni, például enzimatikus hidrolízist, elektrokémiai bontást és adszorpciót.

1 Enzimatikus hidrolízis

Az ureáz hidrolízis nagyon hatékony stratégia, 30-50 g aktív ureáz képes teljesen eltávolítani a 4 órás dialízis során keletkező karbamidot. A karbamid lebomlása során azonban ammónium keletkezik, amely mérgezőbb. A cirkónium-foszfát képes megkötni az ammóniumot, ugyanakkor a cirkónium-foszfát a kalcium-, magnézium- és káliumionokat is teljesen eltávolíthatja a dializátumból, ami újrainfúziót igényel. Ez azonban növeli a dializáló gép méretét és súlyát. Ha egy új típusú féligáteresztő membrán csak az ammóniumot képes adszorbeálni, akkor az enzimatikus hidrolízis módszere széles körben alkalmazható.

2 Elektrokémiai bomlás

Elméletileg az elektrokémiai bomlás lehetővé teheti a karbamid közvetlen átalakulását nitrogénné és szén-dioxiddá. Ez a két anyag nem mérgező, és közvetlenül a légkörbe kerülhet. Az elektrokémiai lebontási módszer azonban a vérben lévő kloridionokat is hipoklorittá alakíthatja, a további oxidáció során pedig nitrit, nitrát, ammónium stb. keletkezhet. Ezen túlmenően az elektrolízishez szükséges feszültség és teljesítmény is fájdalompontot jelent a hordható dializáló gépeknél.

Úgy tűnik, hogy más elektródaanyagok kipróbálása javítja a fent említett fájdalompontokat. A grafit, a nikkel-réz ötvözet és a titán-dioxid mind jó megoldás. Semleges vagy enyhén lúgos körülmények között a fenti elektródák oxidálhatják/elektrolizálhatják a karbamidot, így kevésbé mérgező anyagok keletkeznek. Azonban még több kutatást igényel, hogy a fent említett elektródák jobban teljesítenek-e összetett és változó, illetve használt dializátumos környezetben.

3 adszorpció

Jelenleg az adszorpció tűnik a legjobb módszernek a karbamid rezolválására a dializátumban. Az adszorpció kémiai adszorpcióra (kovalens kötés) és fizikai adszorpcióra (hidrogénkötéssel létrejövő dipóluskölcsönhatás) osztható, melyben a kémiai adszorpció stabil, irreverzibilis, de lassú; a fizikai adszorpció gyors, de instabil. Jelenleg egyes ötvözetek és új anyagok javíthatják a fenti fájdalompontokat. A kitozán olyan anyag, amely fizikai adszorpcióval adszorbeálja a karbamidot. Bár a kitozán adszorpció kötőereje alacsony (csak 0,2 mmol/g), a fémionokkal, például rézionokkal való komplex kialakítása után a kötőerő 4,4 mmol/g-ra emelkedhet.

Ezenkívül a polisztirol ninhidrinből, poliéterszulfonból és polivinil-pirrolidonból álló vegyes alapmembrán (MMM) is jó kötőerőt mutatott. Az MMM adszorpciós elve a kémiai adszorpció plusz a fizikai adszorpció, nagy sebességgel és stabilitással. Érdemes megjegyezni, hogy az MMM adszorpciós kapacitása 70 fokon a legmagasabb. Ezért még további tanulmányozásra szorul, hogyan lehet az MMM-t 37 fokos adszorpciós kapacitással növelni.

bioművese

A biomesterséges vese (BAK) egy mesterséges vese, amely egyesíti a biológiát és a fizikai kémiát. A BAK vese proximális sejteket tartalmaz, és transzport-, metabolizmus- és endokrin aktivitásokkal rendelkezik, amelyek utánozhatják az emberi vesetubulusok működését. A hordható dializáló gépekkel ellentétben a BAK biológiai módszerekkel (sejtek) részben működőképes. Akut vesekárosodásban (AKI) szenvedő betegeken végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a BAK javíthatja a betegek túlélési arányát. A BAK legnagyobb problémája azonban a sejtek beszerzése és tárolása. Ha az egészségügyi intézmények vagy kapcsolódó cégek nem tudják megoldani a fenti sejtek előállítását, szállítását, tárolását, hatékony elosztását, a BAK elérhetősége mindig alacsony lesz. Emellett azt is tanulmányozhatjuk, hogyan lehet meghosszabbítani a sejtek élettartamát a BAK használat költségeinek csökkentése érdekében.

Megjegyzések: A páciens vére először hagyományos dializáló berendezésen halad át az albumin, a kismolekulák és a fehérjékhez kötött urémiás toxinok eltávolítására, majd a biológiai reakció berendezésbe kerül. A bioreakciós készülékben a tubuláris sejtek visszaszívják és szállítják az anyagok egy részét, így az albumint és más hasznos anyagokat visszajuttatják a szervezetbe a vérbe.

Emellett a BAK kihívása a miniatürizálás. Jelenleg a hordható BAK kezdeti sikereket ért el az állatmodellek (vese nélküli birkák/sertés) terén. A vese nélküli birkamodellben nem fordult elő kilökődés a juhoknál, és a sikeres túlélési idő több mint 7 nap volt. A sertés modellben a BAK beültetése után a sertések nem tapasztaltak kilökődést, a gyógyító hatás ideális volt.

Új dialízis membrán

Csakúgy, mint a repülőgép-technológia előbb-utóbb javítani fogja a polgári technológiát. Az extrém körülményekre (miniatürizálás, alacsony energiafogyasztás, kis mennyiségű dializátum stb.) tervezett mesterséges veserendszer végül elősegítette a dialízis membránok fejlődését, sőt tovább optimalizálta a meglévő hemodialízis technológiát.

1 polimer fólia

A dializátor élettartamának növelése és a betegeknek a dializáló gép alkatrészeinek cseréje szükségességének csökkentése. A kutatók a dialízis membránok biokompatibilitásával küszködtek. A polimer membránok hatékony ötlet. A polivinil-alkohollal és kitozánnal módosított polivinilidén-fluorid membrán hatékonyan javíthatja a biokompatibilitást. Egy másik gondolkodásmód szerint argatrobán vagy hidrofil anyagok hozzáadása a poliszulfon membránhoz csökkentheti a trombózis kockázatát és növelheti a hemodialízis biztonságát.

2-nanométeres szilícium alapfólia

A hagyományos szilícium alapú membránok biokompatibilitása gyenge, élettartama rövid, és hajlamosak trombusképződésre. Az elektronikus technológia, különösen a fotolitográfiai gépek fejlődésével azonban már nem nehéz a nano-szilícium alapú filmek finom gyártása. A nanoszilícium-dioxid alapú membránok az in vivo hemodialízis készülékek hajnala lehet. 2022-ben sikeresen beültettek egy nano-szilícium alapú membrán hemodializátort sertésbe. Ez a hemodializátor képes automatikusan hemodialízist végezni. Kreatinin- és karbamid-tisztulási sebessége megegyezik a hagyományos rostdializátorokéval, de a véráramlás sebessége csak 1/20. Ezért már nincs szükség vérpumpára. A véráramlást a fiziológiás artériás-vénás nyomáskülönbség biztosítja. Ezen túlmenően az ilyen típusú hemodializátor elektronikus szenzorokat és mikromotoros rendszereket integrálhat egy 5 × 5 m2-es szilícium chippel kombinálva, amely többparaméteres orvosi megfigyelő rendszert tud létrehozni a hemodialízis helyzetének valós idejű monitorozására, ami kedvező. személyre szabott orvosi kezelésre.

3 ion újra felszívódik

Az AWEDI egy ion-reabszorpció, amely egyesíti az ioncserélő gyantát, az ioncserélő membránt és az alkalmazott feszültséget a szelektív ion-újraabszorpció elérése érdekében, hatékonyan utánozva a vesetubulusok működését. Tanulmányok kimutatták, hogy az AWEDI rendszer hatékonyan képes újra felszívni a nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumionokat, sőt, még a glükózt is vissza lehet szívni. Az AWEDI rendszernek azonban három kihívással is szembe kell néznie. Először is, az AWEDI rendszer nem képes eltávolítani a 180 Da-nál nagyobb molekulatömegű urémiás toxinokat; másodszor, az iontranszport hatékonysága a feszültséggel függ össze. Ha a feszültség túl magas, a víz felhasadhat, hidrogént és oxigént képezve; ha a feszültség túl alacsony, a reabszorpciós hatásfok nem lesz magas; végül a különböző kristályok ionszelektivitása nagy különbséggel rendelkezik (akár 42 százalék), és ezek a különbségek az AWEDI méretével, a dializátum koncentrációjával, a pH-értékével, sőt a feszültséggel is összefüggenek.

Művese/hordható dializáló gép prototípusa

Jelenleg a PAK-ok és a WAK-ok a klinikai kutatásban használt mesterséges vese/hordható dialízisgépek prototípusai, amelyek közül a WAK a leghíresebb. A WAK súlya körülbelül 5 kg. Klinikai vizsgálatok megerősítették, hogy a WAK 4-8 óráig vagy akár 24 óráig is képes folyamatosan működni. A WAK hatékony ultraszűrést tud biztosítani 24 órán belül, a karbamid, a kreatinin és a foszfor kiürülési sebessége 17±10, 16±8, illetve 15±9ml/perc. A 24-órás klinikai vizsgálat során azonban a túlzott szén-dioxid-gáz a dializátumban és a véralvadás az extracorporalis körben a vizsgálat korai befejezését eredményezte.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. A betegeknél nem fordult elő súlyos mellékhatás. Bár néhány beteg hasi kényelmetlenséget tapasztalt, a dializátum elvezetése vagy a székletürítés után megkönnyebbültek.

További 4 PAK prototípust adtak ki, és a kapcsolódó klinikai kutatások folynak. Ezeknek a PAK prototípusoknak a súlya azonban nagyobb vagy egyenlő, mint 10 kg. Ezért a hordozhatóság szempontjából hasonló a WAK-hoz.

Általánosságban elmondható, hogy a mesterséges vesék és a BAK prototípusai egymás után jelentek meg. Bár számos kihívás van, az orvostudomány és más tudományágak fejlődésével ezek a kihívások egymás után megoldódnak. Ezenkívül mesterséges szerveket lehet hozzáadni a mikroérzékelő rendszerekhez (például a folyadékterhelés és a specifikus vérkomponensek monitorozása), és olyan technológiákkal kombinálva, mint a mesterséges intelligencia, személyre szabott orvosi tanácsadás kialakítása érdekében.

Referenciák:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J és munkatársai. Hordozható, hordható és beültethető mesterséges veserendszerek: igények, lehetőségek és kihívások. Nat Rev Nephrol. 2023. június 5:1–10.