Az autofágia, mint az 1,25-Dihidroxi-D3-vitamin biológiai hatásának lehetséges mechanizmusa a parodontózisra: Narratív áttekintés

Absztrakt

A D-vitamin fő aktív formája, az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin (1,25D3) a parodontális szövetekben mutatott széles körű bioaktivitásáról ismert. Bár a periodontitis elleni védekező hatásának hátterében álló pontos mechanizmusok továbbra is tisztázatlanok, a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az 1,25D3 szabályozza az autofágiát. Az autofágia létfontosságú az intracelluláris patogén invázió szabályozásához, a gyulladás szabályozásához és a csontanyagcsere egyensúlyához a parodontális szövet homeosztázisában, és szabályozása érdekes út lehet a jövőbeni parodontális vizsgálatok számára. Mivel a D-vitamin-hiány világszerte egészségügyi probléma, az autofágia potenciális szabályozójaként betöltött szerepe új betekintést nyújt a parodontális betegségekbe. Ezen előfeltevés alapján jelen narratív szakirodalmi áttekintés célja az volt, hogy megvizsgálja az 1,25D3 és az autofágia lehetséges összefüggését a fogínygyulladás előtt. Átfogó irodalomkutatást végeztek a PubMed-en a következő kulcsszavak használatával (pl. D-vitamin, autofágia, parodontitis, kórokozók, hámsejtek, immunitás, gyulladás és csontvesztés). Ebben az áttekintésben az 1,25D3-nak a parodontitis elleni védekező hatásáról és az autofágia 1,25D3 általi szabályozásáról szóló legújabb tanulmányokat foglaljuk össze, és az 1,25D3-aktivált autofágia potenciális szerepét a parodontitis patogenezisében. elemezte. Az 1,25D3 a parodontitis patogenezisében különböző jelátviteli útvonalakon keresztül képes védő hatást kifejteni a parodontitis ellen, és ennek a szabályozó hatásnak legalább egy része az autofágiás válasz aktiválásával érhető el. Ez az áttekintés segít tisztázni az 1,25D3 és az autofágia közötti kapcsolatot a parodontális szövetek homeosztázisában, és perspektívákat kínál a kutatók számára a megelőzési és kezelési stratégiák optimalizálására a jövőben.

A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert

Kulcsszavak

D-vitamin, autofágia, periodontitis, epiteliális gát, immunitás, gyulladás, alveoláris csontvesztés

Háttér

A parodontitis egy összetett fertőző betegség, amely elpusztítja a parodontális szöveteket, és számos etiológiai és hozzájáruló tényezővel rendelkezik. Világszerte nagyon elterjedt a populációkban [1]. A komplex periodontális polimikrobiális fertőzés és a destruktív immunválasz közötti dinamikus kölcsönhatás a parodontitis kulcsfontosságú patogén tényezője [1, 2]. További fejlesztésekre van szükség a parodontitis diagnosztizálásában és kezelésében, és új típusú, alacsony költségű és nagy hatású terápiákat kell kifejleszteni [1]. Világszerte több mint egymilliárd ember szenved D-vitamin (VD) hiánytól, amely globális közegészségügyi probléma, amelyet nem lehet alábecsülni [3]. A szérum 25-hidroxi-D-vitamin [25(OH)D] szintje 20 ng/ml (50 nmol/L) alatti hiánynak minősül, 21-29 ng/ml (52,5-72,5 nmol/L) pedig nem elegendő [4 ]. A VD-hiány összefügg a parodontitis kockázatával [5, 6]. Ezért rendkívül fontos a VD fogágy egészségben betöltött szerepének tanulmányozása. A VD egy zsírban oldódó vitamin és a szteroid hormonok prekurzora. Két hidroxiláció után, főleg a májban és a vesében (vagy néhány más szövetben) [7], fő aktív formájává, 1,25-dihidroxi-D3-vitaminná (1,25D3) alakul át, amely a biológiai folyamatok a célszövetekben genomikus és nem genomiális útvonalakon keresztül [8] (1. ábra). Érdekes módon megfigyelték a D3-vitamin lokális átalakulását 25(OH)D3-ra és 1,25(OH)2D3-ra az orális keratinocitákban, a humán íny fibroblasztokban (HGF-ekben) és a periodontális ligamentum sejtekben (HPDLC) [9, 10]. Az inaktív D3-vitamin helyi adagolása hasonló gyulladáscsökkentő hatást mutatott, mint az 1,25(OH)2D3-é, jelezve az inaktív D3-vitamin közvetlen alkalmazásának lehetőségét a fogínyre [10]. Ezenkívül az 1,25D3 biológiai funkcióit főként a D-vitamin receptorhoz (VDR) való kötődés révén érik el, amely a nukleáris receptor szupercsalád tagja, amely a célgének transzkripcióját közvetíti (1. ábra). Kimutatták, hogy a VDR nemcsak a klasszikus vékonybél-hámsejtekben, csontsejtekben és vesesejtekben létezik, hanem különféle immunsejtekben, tumorsejtekben és hámsejtekben is, ami feltárja az 1,25D3 kulcsfontosságú szerepét számos extra-skeletális betegségben. 8, 11]. A közelmúltban az 1,25D3 a fogágygyulladás kutatásának felkapott témájává vált. Aktívan vitatták a mikrobiális fertőzések elleni védekezésben és a szájüregi környezetben az immunválaszok modulálásában betöltött fontos szerepét. A pontos molekuláris mechanizmus azonban nem tisztázott.

Az autofágia, egy erősen konzervált lizoszómális lebomlási folyamat, központi szerepet játszik a szervezet homeosztázisának fenntartásában. Az autofágia változásait különféle betegségekkel, köztük a parodontitist is összefüggésbe hozták [12]. Beszámoltak a parodontitis patogenezisében betöltött potenciális szerepéről [13]. Ezért fontos az autofágia homeosztázis fenntartása. Az elmúlt években az autofágia modulátorok fejlesztése széles körben felkeltette az érdeklődést; ezek a modulátorok nagy terápiás potenciált mutattak néhány kapcsolódó betegség esetében [14]. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az 1,25D3 elősegítheti az autofágiát, hogy megvédje magát a fertőző és gyulladásos betegségek kialakulásától [15]. Ezenkívül még gyerekcipőben járnak az 1,25D3 és az autofágia összefüggésére vonatkozó kísérleti vizsgálatok a parodontitisben, és nem publikáltak átfogó áttekintést annak lehetőségéről, hogy az autofágia szabályozása részt vesz-e az 1,25D3-közvetített védelemben. parodontitis. Tekintettel az 1,25D3 és az autofágia közötti kölcsönhatás jelentőségére, ez az áttekintés összefoglalja a legújabb bizonyítékokat, amelyek (1) az 1,25D3 eddig felfedezett védőmechanizmusával kapcsolatosak a parodontitis ellen, (2) az 1,25D3 és az autofágia közötti kapcsolatról, és (3) az 1,25D3-modulált autofágia lehetséges szerepe a kórokozók elpusztításában, az immun- és gyulladásos válaszok modulálásában, valamint a csontvesztés csökkentésében.

1. ábra A D-vitamin metabolizmusa és biológiai válasz genomikus és nem genomiális hatásokkal. A VD főként a nap ultraibolya B (UVB) sugárzásának kitett 7-dehidrokoleszterin (7-DHC) révén keletkezik az emberi bőrben, és az étrendből is származhat. A diétákból és étrend-kiegészítőkből származó VD mennyisége nagyon alacsony. A VD a keringésben VD-kötő fehérjékkel (VDBP) együtt kerül a májba, ahol a D-vitamin--25-hidroxiláz (25-OHáz) hatására 25(OH)D-vé alakul. A 25(OH)D VDBP-ekhez való kötődése után eléri a vesét vagy más szöveteket (például hámsejteket) [7], ahol a {{13} hatására átalakul 1,25(OH)2D aktív formává. }hidroxi-D-vitamin-1 hidroxiláz (1-Ohase, CYP27B1). A VD biológiailag legaktívabb metabolitja az 1,25(OH)2D3 (1,25D3), amely a D3-vitaminból (kolekalciferol) származik, és biológiai hatásait főként a VDR-hez kötődve fejti ki. A sejtmagban az 1,25D3 egymás után kötődhet a VDR nukleáris receptorhoz, a retinoid X receptorhoz (RXR) és a VD válaszelemekhez (VDRE), amelyek befolyásolják a célgének transzkripcióját, végső soron a fehérjeszintézist és a lebontást. Ezenkívül az 1,25D3 kötődhet a membránreceptor membránhoz kapcsolódó, gyors reagálású szteroid (MARRS) kötő fehérjéhez, hogy más jelátviteli útvonalakkal kölcsönhatásba lépve nem genetikai hatást fejtsen ki.

Az 1,25D3 védőhatása a parodontitis ellen

A kórokozó megölése

Azokhoz az antibiotikumokhoz képest, amelyek bakteriális rezisztenciához és bizonyos allergiás reakciókhoz vezethetnek, az 1,25D3 magas biztonsági profillal rendelkezik, mivel modulálja a veleszületett immunitást (beleértve az antimikrobiális peptideket (AMP) és az autofágiát), hogy antimikrobiális hatást fejtsen ki, és közvetlenül a baktériumokra is hathat (1. 2A). Az AMP-ket, beleértve a katelicidint, a defenzineket és az S100 fehérjéket, főként immun- és hámsejtek termelik [16]. Az LL-37, a cathelicidin család egyetlen emberi tagja, antibakteriális hatással rendelkezik különféle orális kórokozók ellen [17]. A katelicidin antimikrobiális peptid (CAMP) gén a VDR által közvetített transzkripció közvetlen célpontja [18]. Az 1,25D3 antibakteriális tulajdonságai az Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) ellen az 1,25D3-indukált LL-37 következménye is lehet [19]. Ha a 25(OH)D3 D-vitamin biomarker koncentrációja a szérumban 30 ng/ml alatt volt fogszuvasodásban szenvedő betegeknél, a szekréciós immunglobulin A (sIgA), az LPS-kötő fehérje (LBP), a katelicidin és a teljes antioxidáns aktivitás szintje csökkent. A VD-kiegészítés (VDS) után a szintek normalizálódtak [20], és a nyál LL-37 szintje összefüggött a szérum D-vitamin-koncentrációval hatéves gyermekeknél [21]. Ezek az eredmények az 1,25D3-indukálta AMP-k fontos szerepét demonstrálják, ami potenciális összefüggésre utal a VD-hiány és a mikrobiális fertőzésekre való fogékonyság között.

A közelmúltban néhány tanulmány beszámolt az 1,25D3 közvetlen hatásáról bizonyos baktériumsejtekre. Erős lipidoldhatósága miatt megváltozhat a sejtmembrán integritása, és megnőhet más anyagok, például antibiotikumok permeabilitása [22, 23]. Az 1,25D3 gátló hatást fejt ki a Fusobacterium nucleatum-ra (F. nucleatum), az A. actinomycetemcomitans-ra, a Solobacterium moorei-re és a Streptococcus mutans-ra (S. mutans) magas koncentrációban (100 ug/ml vagy annál nagyobb), míg 1,25D3 kimutatták, hogy specifikus antibakteriális hatást fejt ki a Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) ellen nagyon alacsony koncentrációkban (minimális gátló koncentráció [MIC]: 3,125-6,25 ug/ml, MBC: 6,25-25 ug/ml). Ezenkívül az 1,25D3 szignifikánsan csökkentheti a bakteriális kolonizációban szerepet játszó virulenciafaktorok (fmA, hagA és hagB) és a szövetpusztulásban szerepet játszó faktorok (rgpA, rgpB és kgp) génexpresszióját [24]. Ellentétben azokkal az antibiotikumokkal, amelyek a baktériumok in vitro életképességét célozzák, az in vivo életképesség szempontjából kritikus bakteriális virulenciafaktor gének megcélzása csökkentheti a bakteriális rezisztenciát – ez egy másik értékes alternatív antibakteriális megközelítés. Érdekes módon azt találták, hogy az 1,25D3 részleges szinergikus hatást fejt ki a P. gingivalis ellen, ha metronidazollal kombinálják. Tetraciklinnel kombinálva az 1,25D3 additív hatást mutatott [24].

2. ábra: Lehetséges mechanizmus, amellyel az 1,25D3 biológiai hatást fejt ki a parodontális szövetekre. Az 1,25D3 lítikus aktivitása és a P. gingivalis virulencia faktorok gátlása révén közvetlen antimikrobiális hatást fejtett ki specifikus kórokozókkal szemben, valamint növelte az LL-37 és sIgA expressziós szintjét a nyálban. A P. gingivalis invázióját követően az 1,25D3 funkcionális autofágiát indukál a P. gingivalis lebontására, és fokozza az AMP génexpressziót a kórokozók elpusztítása érdekében, közvetett antimikrobiális hatást fejt ki. A B 1,25D3 gátolja a TNF- -NF-κB jelátvitelt, és fokozza a VHL jelátvitelt, hogy megvédje az epiteliális gátat a kórokozók mély szövetekbe való behatolásától. Védő szerepe a megerősített intercelluláris csomópontok, a csökkent gyulladásos válasz (csökkent TNF, IL-6, IL-12, IFN, IL-1 és HIF-1 szintje), és csökkent keratinocita apoptózis. Ezenkívül a 25(OH)D3 aktív 1,25D3-má alakul a gingivális hámsejtekben, és ezt követően a VDR-hez kötődve kifejti biológiai hatásait. A C 1,25D3 kifejtheti gyulladáscsökkentő tulajdonságait a P. gingivalis fertőzés ellen azáltal, hogy szabályozza a különböző jelátviteli útvonalakat a makrofágokban/monocitákban (például NF-κB és MAPK), és növeli a Th-sejtek polarizációját a Th2/Treg fenotípusra, ezzel együtt. egyes pro-inflammatorikus citokinek (például IL-17 és IL-6) leszabályozásával, valamint az AMP-k, az AhR, IL-4 és IL-10 felpörgésével. A D 1,25D3 immunszabályozáson, az oszteoklasztogenezis gátlásán, az oszteogén differenciálódás indukcióján és az oszteogenezissel kapcsolatos faktorok transzkripciós szabályozásán keresztül fejtheti ki hatását az alveoláris csontokra. Azonban a csontvesztésre adott válasza, mint például az oszteogenezissel kapcsolatos faktorok szabályozása, lokálisan csökkenhet a gyulladásos ingerek hatására.

Epiteliális gát

Az orális hámgát elválasztja a gazdaszervezetet a szájkörnyezettől, a szervezet természetes fiziológiai gátja pedig megakadályozza a kórokozók és exogén anyagok bejutását a mély szövetekbe. Az íny epitéliumában az orális keratinociták az elsődleges sejttípusok, amelyeket különféle transzmembrán fehérjék kötnek össze, amelyek speciális szerkezetű és funkciójúak, például szoros junkciók, adherens junctions és gap junctions [25]. A szoros csomópontok félig áteresztő gátak, amelyek claudinból, occludinból és zonula occludensből (ZO)-1-3 állnak. Az adherens csomópontok transzmembrán kadherinből (főleg E-cadherinből) és intracelluláris kateninből állnak [25]. A VDR a teljes gingivális epiteliális rétegben expresszálódik [26]. Az 1,25D3/VDR jelátvitel szabályozza az intercelluláris kapcsolatokban részt vevő különböző fehérjék (beleértve a claudint, az occludint, a ZO-1/2-t, az E-cadherint és a -catenint) expresszióját az epiteliális gát integritásának megőrzése érdekében [27, 28]. Humán orális keratinocitákban az E-cadherin intercelluláris junkcióit (ECJ) a tumor nekrózis faktor (TNF-) által kiváltott mátrix metalloproteináz 9 (MMP-9) disszociálhatja [26]. Ezenkívül az 1,25D3 csökkentheti az MMP-9 termelését azáltal, hogy gátolja a nukleáris faktor-κB (NF-κB) jelátvitelt, ezáltal mérsékli az ECJ-k leszabályozását és fokozza az intercelluláris csomópontokat [26]. Az orális hámsejtek fokozott apoptózisa megzavarhatja a nyálkahártya gátat és felgyorsíthatja a bakteriális inváziót. Az 1,25D3/VDR csökkenti az orális keratinociták apoptózisát azáltal, hogy gátolja az NF-κB-függő p53-upregulated apoptosis modulátor (PUMA) aktiválódását, amely kulcsfontosságú pro-apoptotikus szabályozó. Ezenkívül az Escherichia coli LPS által indukált apoptogén faktorok, köztük a foszfo-p65 (p-p65) és az aktív kaszpáz 3/9, szintén 1,25D3-mal csökkentek [29]. Az 1,25D3/VDR csökkentheti a gyulladásos választ mind a von Hippel-Lindau (VHL)-, mind az NF-κB-dependens útvonalakon [29, 30]. Az LPS-sel stimulált humán orális keratinociták nagy mennyiségű hipoxia-indukálható faktor-1 (HIF-1) és négy kulcsfontosságú citokint (interferon- [IFN ], interleukin-1 [IL{] termelhetnek. {59}} ], TNF és IL-6) [30]. A HIF-1 fokozza a citokin transzkripciót és felgyorsítja a gyulladásos válaszokat [31]. A HIF-1 és a gyulladásos citokinek túlzott expresszióját a humán orális keratinocitákban az 1,25D3-kezelés megfordította az akadályozott NF-κB jelátviteli útvonalon és a VHL expressziójának fokozódásán keresztül; azonban továbbra sem ismert, hogy az 1,25D3-nak van-e közvetlen szabályozó hatása a HIF-re-1. Az IFN és IL-1 expressziója 1,25D3-mal csökkenthető HIF-1 -dependens útvonalon, míg a TNF- és IL-6 downregulációja az NF-κB gátlásán keresztül következhet be. jelátviteli útvonal [30]. Egy in vivo vizsgálat kimutatta, hogy az 1,25D3 hiánya a szájhámsejtekben súlyosbítja az LPS által kiváltott gyulladásos választ a fogíny epitéliumában. Ezenkívül az IL-1 mRNS szintje gátolt volt a 10 nM 1,25D3-mal kezelt orális keratinocitákban [10]. Más pro-inflammatorikus citokinek, az IL-8 és IL-12 expresszióját csökkentette az 1,25D3 kezelés a P. gingivalis-szal fertőzött humán íny epiteliális sejtekben (HGEC), míg más periodontális szövetsejtekben, mint pl. A HGF-ek és a HPDLC-kként az 1,25D3 szintén csökkenti a gyulladásos szintet [32, 33]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az NF-κB jelátvitel 1,25D3 általi gátlása fontos szerepet játszik az intercelluláris csomópontok fokozásában, az apoptózis csökkentésében és a gyulladásos válasz enyhítésében az orális epiteliális sejtekben (2B. ábra).

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Immun- és gyulladásszabályozás

A szájüregi kórokozó fertőzés által okozott parodontitis kialakulása a gazdaszervezet immunfolyamata során lokálisan termelődő gyulladásos mediátorokhoz kapcsolódik. Ami a VDS-t illeti, javasolt, hogy a VD-hiányban szenvedő betegek VDS-t kapjanak a parodontális műtét előtt, hogy elkerüljék a kezelés kimenetelére gyakorolt ​​negatív hatásokat [34]. A közelmúltban néhány in vivo vizsgálatban a VDS szignifikánsan csökkentette a gyulladásos választ és az alveoláris csontvesztést [10, 35, 36]. Mindazonáltal az 1,25D3 szerény, korlátozott klinikai jelentőségű periodontitiszre gyakorolt ​​hatásáról is beszámoltak [37], ami részben az eltérő standardizált kritériumoknak, a vizsgálati populációknak, a rövid követési időszaknak és a vizsgálati tervnek köszönhető. Így a VDS, mint a parodontális kezelés adjuváns terápia hosszú távú hatékonyságát és standardizált kritériumait tovább kell vizsgálni. A fent említett HGEC-ek, HGF-ek és HPDLC-k mellett az 1,25D3/VDR jelátvitel különböző immunsejtekben is részt vesz a kórokozók inváziója és a gyulladásos válasz elleni védekezési mechanizmusban (2C. ábra). Veleszületett immunitás esetén az 1,25D3 különböző jelátviteli útvonalakat és citokin expressziót szabályoz a monocitákban/makrofágokban, hogy specifikus gyulladásgátló tulajdonságokat fejtsen ki a P. gingivalis fertőzéssel szemben. Az 1,25D3 gátolja az NF-κB [24], a p38 mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) és az extracelluláris szignál által szabályozott kináz-1/2 (ERK-1/2) jelátviteli útvonal aktiválását [ 38]. Az 1,25D3 gátolhatja az IL-6 expresszióját is, miközben növeli az IL-10 expresszióját [38, 39]. Ezenkívül a vizsgálatok azt találták, hogy 2-es típusú diabetes mellitusban és parodontitisben szenvedő betegeknél az 1,25D3 a p38-MAPK útvonalon keresztül elősegítheti a neutrofil apoptózist [40]. Ezen túlmenően, adaptív immunitás esetén az 1,25D3 szabályozza a T-limfociták differenciálódását, az immunglobulin szekréciót és a gyulladásos citokinek termelődését [41]. Az 1,25D3 beavatkozás szabályozhatja a T-sejtek polarizációját különböző alcsoportok felé. A polarizált részhalmazok, különösen a T1, T17, T2 és Treg alcsoportok a szekretált citokinekkel együtt kulcsszerepet játszanak a parodontitis destruktív és reparatív fázisában [42]. Az 1,25D3 csökkentette a T1 és T17 sejtek arányát, növelte a T2 és Treg alcsoportok arányát, csökkentette az IL-17 szintet, és felfelé szabályozta az IL-4 és IL-10 szintet [42, 43 ].

Az alveoláris csontvesztés csökkentése

Az 1,25D3 immunmoduláló hatásán, az oszteoklasztogenezis gátlásán, az oszteogén differenciálódás indukcióján és az oszteogenezissel kapcsolatos faktorok transzkripciós szabályozásán keresztül fejtheti ki hatását az alveoláris csontokra (2D. ábra). Egy tanulmány megnövekedett alveoláris csontreszorpcióról számolt be 400 NE/nap alatti VD-bevitel mellett, és 800 NE/nap feletti VD-bevitel esetén a súlyos krónikus parodontitis kockázatának csökkenését [44]. In vivo kísérletekben az 1,25D3 hozzáadása csökkentette a csontvesztést, valószínűleg a gyulladásos válasz gátlása miatt [36, 45, 46]. Az ínyhámban az 1,25D3 hozzáadása után a VDR és az aril szénhidrogén receptor (AhR) jelátvitel expressziója fokozódott, majd az NF-κB LPS által indukált aktivációja és a nukleotid kötő oligomerizációs domén-szerű receptor család pirin doménje. 3 (NLRP3) inflammaszóma elnyomták [36]. Az AhR széles körben expresszálódik az immunsejtekben, és az immunmoduláció potenciális célpontjaként azonosították [47]. Az NLRP3 gyulladás szorosan összefügg a parodontális károsodással. A makrofágokban az aktivált AhR jelátvitel blokkolja az NLRP3 inflammaszóma NF-κB általi aktiválását, és gátolja a gyulladásos citokinek ezt követő termelődését [48]. Az IL-1 és IL-6 expressziója lecsökkent, valószínűleg a gyulladásos útvonal 1,25D3 általi szabályozása miatt. Mint korábban említettük, az 1,25D3 beadása gátolta az alveoláris csontreszorpciós aktivitást azáltal, hogy modulálta a T-sejtek polarizációját kísérleti parodontitisben [43]. További vizsgálatok kimutatták az 1,25D3 T-sejtekre gyakorolt ​​hatása és az oszteoklaszt aktiváció közötti lehetséges összefüggést. Gyulladásos környezetben az oszteoklasztogenezishez kapcsolódó markerek (mint például az MMP-9) és a RANKL expresszióját in vitro az 1,25D3 csökkenti a T-sejt-alcsoportok szabályozásán keresztül [42]; így az oszteoklasztogenezis gátolt. Ezenkívül az 1,25D3-ról kimutatták, hogy jelentősen elősegíti a humán periodontális ligamentum stromasejtek/őssejtek (PSC) oszteogén differenciálódását, és fokozza az oszteogenezishez kapcsolódó faktorok (oszteokalcin és oszteopontin) expresszióját [49, 50]. A gyulladásos stimuláció azonban a közelmúltban csökkenti az oszteokalcin és oszteopontin 1,25D{55}}indukált expresszióját hPDLSC-ben [49], ami a VDR gátolt transzkripciós aktivitásának az eredménye [51]. Ennek a vizsgálatnak bizonyos korlátai voltak, mivel egy mesterséges adalékanyagot, például dexametazont adtak az oszteogén indukciós közeghez, ami befolyásolhatta az eredményeket. A gyulladásos válaszok 1,25D3 bioaktivitását befolyásoló mechanizmusok jövőbeli mélyreható kutatása segíthet a VDS, mint kiegészítő parodontális terápia hatékonyságának javításában.

cistanche növény-növelő immunrendszer

1,25D3 és autofágia

Autofágia

Az autofágia egy jelentős intracelluláris lebomlási folyamat, amelyben a citoplazmatikus komponensek (hibásan hajtogatott fehérjék, internalizált kórokozók és sérült organellumok) a lizoszómákba kerülnek lebontásra [52]. Az autofágia energiát termel a sejtmegújuláshoz, fenntartja a sejthomeosztázist, és részt vesz különféle biológiai folyamatokban. Az emlősökben a sejtkomponensek lizoszómákhoz való eljuttatásának különböző módjai szerint az autofágiát főként három kategóriába sorolják: makroautofágia, mikroautofágia és chaperon által közvetített autofágia. Mivel a makroautofágia a sejtek élettani aktivitásának szabályozásának fő módja, ebben az áttekintésben a makroautofágiát egyszerűen "autofágiának" nevezzük. Az autofágia folyamat öt fő lépésből áll (3. ábra): iniciáció, megnyúlás, érés, lizoszómákkal való fúzió és degradáció [53]. Az izolált membránstruktúra, amely a céltartalmat beburkolja, fokozatosan kitágul, és egyedi, kétrétegű membránszerkezetté, nevezetesen az autofagoszómává válik. Ezt követően a lizoszómák és az autofagoszómák összeolvadnak egy autolizoszómává, amely egyrétegű membránszerkezetté válik, és a céltartalmat a lizoszómális hidrolázok lebontják, hogy megfeleljenek a sejtmetabolizmus, ezen organellumok megújulásának és a kórokozók eltávolításának [52].

Az 1,25D3 szabályozó hatása az autofágiára

Az elmúlt években számos tanulmány kimutatta, hogy amellett, hogy befolyásolja a kalcium- és foszforanyagcserét, valamint szabályozza az immunitást és a fertőzéseket, az 1,25D3 az autofágiát is közvetíti genomikus és nem-genomikus jelátviteli útvonalakon keresztül, hogy befolyásolja a különböző szervek élettani funkcióit [15]. A VD-hiány az autofágiát is érinti [54]. Konkrét hatásmechanizmusa azonban továbbra is tisztázatlan. Jelenleg a kapcsolódó kutatások főként a citoszolos kalciumszint szabályozására, az autofágiával kapcsolatos génexpresszióra, az AMP-kre és a lizoszómákra összpontosítottak. Az 1,25D3-indukált autofágia jelátvitelről beszámoltak arról, hogy antioxidáns, fertőzésellenes, gyulladásgátló és rákellenes hatásai révén védő szerepet játszik különböző betegségekben [15]. Részletesebben, az 1,25D3/VDR autofágiát indukálhat a citoszolban lévő szabad kalcium szintjének növelésével és az emlős célpont rapamicin (mTOR) és Bcl{16}} expressziójának leszabályozásával, amely elnyomja a Ca2+ felszabadulását [ 15]. A III. osztályú foszfoinozitid 3-kináz (PI3KC3)/Beclin-1 útvonal 1,25D3 általi szabályozása különböző sejtekben és szövetekben befolyásolja az autofagoszóma nukleációt [55, 56]. A beclin-1, az autofagoszóma magképződésében és érésében részt vevő P13K komplex alapvető összetevője, az autofágia kulcsfontosságú szabályozója, és az NF-κB, Bcl-2, 1,25D3 és 1,25D3 befolyásolja. analógok [57]. Ezenkívül az 1,25D3/VDR indukálja a CAMP szintézist, és aktiválja az autofágiát a Mycobacterium tuberculosis (Mtb) által fertőzött monocitákban. A Cathelicidin LL-37 egy downstream célgén, amely elősegíti az autofagoszómák és lizoszómák fúzióját autolizoszómákká [58]. Ezenkívül azt találták, hogy az 1,25D3-indukált humán cathelicidin LL-37 elősegíti a humán monocita autofágiát a Beclin-1 és az autofágiával kapcsolatos (ATG) 5 transzkripciós aktiválása révén [58]. Egy másik közelmúltbeli tanulmány 1,25D3-VDR-PTPN6 tengely által szabályozott autofágiát tárt fel makrofágokban. A 6-os típusú protein tirozin-foszfatáz nem-receptor (PTPN6), egy citoplazmatikus foszfatáz, amelyet az 1,25D3 indukál, és szabályozza az autofágiával kapcsolatos géneket, hogy elősegítse az 1,25D{68}}közvetített autofágiát [59]. Ezenkívül az 1,25D3/VDR-ről azt találták, hogy elősegíti az ATG16L1 transzkripciós upregulációját, ami befolyásolja az autofágiát [60]. Az 1,25D3-mal végzett kezelés növeli az autofágia alapszintjét az LC3B (MAP1LC31B) kulcsfontosságú autofágiagén derepressziójával, amelyet a VDR konstitutívan elnyom [61] (3. ábra). Érdekes módon az 1,25D3 csökkentheti az autofágiát az NF-κB, TNF- vagy IFN-szintek csökkentésével [62], ami azt jelzi, hogy az autofágia 1,25D3/VDR jelátvitel általi szabályozása kétirányú, és a különböző fertőző betegségekben változhat. . Azt találták, hogy az egészséges ínyszövetekhez képest a rhesus majmok természetesen előforduló parodontitisének gyulladásos helyei jelentős változásokat mutattak egyes autofágiával kapcsolatos gének expressziójában, ami arra utal, hogy az autofágia károsodhat a parodontális léziókban, és részt vehet a parodontitis patogenezisében [12]. ]. Más humán klinikai vizsgálatok is szignifikáns különbségeket találtak az autofágia szintjében az egészséges parodontális alanyok és a parodontitisben szenvedő betegek között. Például a parodontitisben szenvedő betegek perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC) az autofágiával kapcsolatos fehérjék, az ATG5-12 konjugátum, az ATG16L1 és az ATG7 szignifikánsan lecsökkent szintjét mutatták. Az autofágia szabályozása ezért a fogágygyulladás lehetséges terápiás célpontja a jövőben. Egy tanulmány kimutatta, hogy a D-vitamin-kiegészítés fokozta az autofágiát azáltal, hogy fokozta e fehérjék expresszióját a PBMC-ben, és fokozta az ATG5 és ATG16L1 expresszióját a parodontitisben szenvedő betegek ínyszövetében [35]. Ez a vizsgálat korlátozta a kis mintaszámot, és a kezdeti VD-hiány nélkül kiválasztott betegeket. Emellett klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a gyulladásos periodontális szövet és a perifériás vér parodontitisben szenvedő betegeknél magasabb LC3 II/I arányt mutatott az egészséges parodontiumhoz képest [63, 64]. Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a D3-vitamin pótlása tovább növelte a Pg által megnövelt LC3 II/I arányt [65]. Említették, hogy a D-vitamin általános hatása az autofágiára kétirányú. Ezért több in vivo és in vitro kísérletre van szükség a D-vitamin és az autofágia közötti összefüggés igazolására parodontitisben, hogy új terápiás stratégiát dolgozhassunk ki a parodontitis kezelésére.

3. ábra Az 1,25D3/VDR általános szabályozási mechanizmusa az autofágián. A klasszikus makroautofág folyamatot különböző stresszjelek indukálják, és öt lépésből áll: (1) Fagofor (vagy izolációs membrán) iniciáció az endoplazmatikus retikulumból (ER) és más különböző sejtmembránokból, beleértve a Golgi komplexet, a mitokondriumokat és a plazmamembránt. foszfolipideket is szállíthat a fagoforba; (2) fagofor nukleáció; (3) a fagofor megnyúlása, amely a zárás után autofagoszómát képez; (4) autofagoszóma és lizoszóma fúziója, autolizoszómát képezve; és (5) a citoplazmatikus komponensek lebontása az autolizoszómán belül. Genomikus és nem genomiális útvonalakon keresztül az 1,25D3 különböző lépésekben autofágiát indukál. Az 1,25D3 növeli a citoszolmentes kalcium mennyiségét, amely felszabadul az ER-ből és gátolja a Bcl{17}}-t, és leszabályozza az mTOR expresszióját, hogy autofágia indukciót indítson el, szabályozza a PI3KC3/Beclin-1 útvonalat, hogy befolyásolja a fagofor magképződését, és fokozza a szabályozást. humán katelicidin (LL-37), amely elősegíti a lizoszóma és az autofagoszóma fúzióját. Emellett az 1,25D3 transzkripciósan képes felszabályozni az ATG16L1, PTPN6, LC3 és CAMP génexpresszióját, autofágiát indukálva. Az 1,25D3 de-represszálja az LC3B gént (MAP1LC31B) a VDR segítségével. Ezek a különböző sejt- és szövettípusokban található útvonalak autofágiát indukálnak, és védő szerepet játszanak különböző betegségekben antioxidáns, fertőzés-, gyulladás- és rákellenes hatásuk révén.

Az 1,25D3 lehetséges szerepe az autofágia moduláción keresztül a parodontitisben

Bár a specifikus mechanizmus továbbra is tisztázatlan, már készült néhány in vivo és in vitro tanulmány, amelyek alátámasztják azt a hipotézist, hogy az autofágia szabályozása szerepet játszik a D-vitamin védőhatásában más fertőző és gyulladásos betegségekben, mint például Salmonella colitis [66], UV- közvetített napégés és gyulladás [67], allergiás légúti gyulladás [68] és osteoarthritis [69]. Az 1,25D3-indukált autofágia jelátvitel lehetséges szerepét különböző sejt- és szövettípusokban egy nemrégiben megjelent áttekintés tárgyalta [15]. A száj egészségében betöltött szerepéről azonban kevés információ áll rendelkezésre. A meglévő tanulmányok elegendő bizonyítékot szolgáltatnak az autofágia többdimenziós szabályozó szerepének alátámasztására a parodontitis patogenezisében, beleértve a kórokozó invázió, az immunitás, a gyulladás és az alveoláris csont homeosztázisának szabályozását. Az 1,25D3, az autofágia kulcsfontosságú szabályozója, nagy potenciált mutat a parodontitis patológiás válaszainak megelőzésében és enyhítésében, amelyet legalább részben az autofágia modulációja közvetít.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Akadály

A fertőzött sejtekben aktiválódó autofágia lizoszómális degradációs útvonalon keresztül részt vesz az intracelluláris antimikrobiális védekezési mechanizmusokban [70]. Az aktív 1,25D3 közvetítő autofágia fokozza a Salmonella clearance-ét a bélhámban, és ígéretes kezelési stratégiának tűnik az Mtb fertőzés leküzdésében [71]. A parodontális szövetben a P. gingivalis, a fő opportunista kórokozó, internalizációt követően különböző funkciójú autofágiát indukálhat a fagocita (makrofágok és dendritikus sejtek) és a nem fagocita sejtekben (GEC-k, endothel sejtek és íny fibroblasztok) [72–75]. Az autofágia fokozza a makrofágok és dendritikus sejtek által internalizált P. gingivalis clearance-ét. A gazdaszervezet immunrendszere általi kiürülés elkerülése érdekében azonban a P. gingivalis specifikus túlélési stratégiákat dolgozott ki a GEC-ek ellen. A GEC-ekben és a humán koszorúér endothel sejtekben (HCAEC) a P. gingivalis gátolja az autolizoszómák képződését, hogy elkerülje a lizoszóma lebomlását, és az autofagoszóma vakuólumokban replikálódjon a tartós intracelluláris túlélés érdekében [70, 75]. A P. gingivalis által kiváltott autofágia kedvező mikrokörnyezetet biztosít a replikációhoz, túléléshez és disszeminációhoz a GEC-ben és a HCAEC-ben, jelezve, hogy jelentős szerepe van a parodontitis és az atherosclerosis progressziójában [70, 76]. Érdekes módon, aktív 1,25D3 kezelés mellett a P. gingivalis által indukált rokkant autofágia a hámsejtekben az autofagoszóma vakuolák számának növekedésével és az autofagoszómák és lizoszómák fúziójának elősegítésével válik hatásossá. Az 1,25D3 szignifikánsan csökkentette a HeLa sejtalvonal KB-sejtekbe és U937-sejtekbe internalizált élő P. gingivalis számát azáltal, hogy dózisfüggő módon elősegítette az autofágiát (4A. ábra). Az 1,25D3 antibakteriális hatása nagymértékben csökkent a 3-metiladenin (3-MA) kezeléssel végzett autofágia gátlás után [65]. Az A. actinomycetemcomitans fertőzés autofágiát indukált humán junkcionális epithelium keratinocitákban (JEK); ez a folyamat gátolja a baktériumok intracelluláris túlélését, és jelentősen csökkenti a sejthalálon áteső JEK-ek számát [77]. Az 1,25D3 kezelés fokozza az antibakteriális aktivitást, hogy csökkentse az életképes A. actinomycetemcomitans telepek számát tenyésztett GEC-ben [19]. További feltárást igényel azonban, hogy antibakteriális mechanizmusa összefüggésben áll-e az autofágia szabályozásával, és hogy az 1,25D3 védő szerepet játszik-e az autofágia indukcióján keresztüli sejthalál ellen. Érdekes módon a túlzott autofágia vagy az autofágia nem megfelelő aktiválása sejtkárosodáshoz vagy akár halálhoz is vezethet [78]. A butirát néhány anaerob periodontális baktérium metabolitja, amelyek autofágián keresztül aktiválják a sejthalált a GEC-ekben és az íny fibroblasztjaiban. Erősen koncentrálódik a parodontális zsebben, és fontos szerepet játszik a parodontális betegség kialakulásában és progressziójában [79, 80]. A butirát azonban védőhatással is rendelkezik a bélfertőzések ellen. A bélmikrobák által termelt butirát dózisfüggő módon fokozta a VDR expresszióját humán bélhámsejtekben, és a butirátot termelő baktériumok proliferációjának csökkenését figyelték meg a VDR-t nem tartalmazó egerek bélhámjában [81]. A butirát különböző helyeken lévő eltérő funkciói mögött meghúzódó okok továbbra is tisztázatlanok (4A. ábra). Az 1,25D3 és a butirát kapcsolatának vizsgálata a szájüregben segíthet abban, hogy jobban megértsük az 1,25D3 szabályozó szerepét a parodontális betegségek progressziójában.

4. ábra Az 1,25D3 lehetséges szerepe az autofágia moduláción keresztül a parodontitis patogenezisében. A P. gingivalis által kiváltott autofágia kedvező mikrokörnyezetet biztosít replikációjához és túléléséhez, míg az 1,25D3 ezt a károsodott autofágiát funkcionálissá alakíthatja a lizoszómákkal való fúzió elősegítésével. A butirát a túlzott autofágia révén aktiválja a sejthalált a GEC-ekben és a gingivális fibroblasztokban. Továbbra sem ismert, hogy van-e kölcsönhatás az 1,25D3 és a butirát között a parodontális szövetben. A monocitákon lévő baktériumok (például Mtb) általi B TLR aktiválása fokozza a VDR és 1-hidroxiláz gének (CYP27B1) expresszióját, ezáltal CAMP-termeléshez és ezt követő antimikrobiális aktivitáshoz vezet. A VD útvonalat először Liu és munkatársai írták le. a [91]-ben. Hasonlóképpen, 1,25D3-mediált autofágia volt szükséges az IFN- -indukált antimikrobiális aktivitáshoz. Úgy találták, hogy a C 1,25D3 fokozza az AhR expresszióját, így blokkolja az NF-κB és NLRP3 működését, amelyek szövetpusztuláshoz vezetnek, elősegíti az NLRP3 autofágia által közvetített lebomlását, és csökkenti az NLRP3 gyulladás által közvetített IL-1 expressziót. Az autofágia megvédi a sejteket az apoptózistól gyulladásos körülmények között, csökkenti a ROS felhalmozódását, és elősegíti az angiogenezist a parodontitisben szenvedő betegeknél; Azonban még mindig nem ismert, hogy az 1,25D3 képes-e autofágiát kiváltani parodontitisben szenvedő betegekben. D Az autofágia növekedése elősegítheti az oszteoblasztok, oszteoklasztok és oszteociták differenciálódását, túlélését és normális működését. Az 1,25D3 helyreállítja a PA által közvetített károsodott autofágiát, hogy megvédje az oszteoblasztokat a PA lipotoxicitásától, és hipoxiás körülmények között gátolja az oszteociták sejthalált mTOR-útvonal-függő módon. Az 1,25D3 kettős szerepet játszik az OCP-k autofágiájának szabályozásában, amely folyamat a RANKL beavatkozási állapotától függ; gátolja az OCP-k autofágiáját RANKL hiányában, és fokozza a RANKL által kiváltott autofágiát, ha az OCP-k pro-osteoclastogenesis hatást fejtenek ki

Immun szabályozás

Az 1,25D3 kulcsfontosságú szerepet játszik az immunitás szabályozásában az autofágián keresztül, antimikrobiális védekezési mechanizmust biztosítva az immunsejteket behatoló kórokozókkal szemben. Az 1,25D3-indukált autofágia kritikus szerepet játszik az intracelluláris Mtb eliminációjában humán monocitákban/makrofágokban [71], a katelicidint pedig az 1,25D3-indukált autofágia lényeges mediátorának tekintik [58]. Érdekes módon az IFN elősegíti az antimikrobiális aktivitást az 1,25D3 jelátvitel által kiváltott autofágiától függ a humán makrofágokban [82]. Az 1,25D3 a jelentések szerint katelicidin-független módon autofágiát indukál a humán immundeficiencia vírus-1 típusú (HIV-1) replikációjának gátlása érdekében makrofágokban [83]. Az 1,25D3 terápiás stratégiát biztosít a vírusfertőzések, például az influenzavírus ellen, az autofág fluxus helyreállításával, ezáltal megakadályozva az apoptózist [84]. Parodontális betegségekben az autofágia indukciója fokozza a makrofágokat és dendrites sejteket behatoló periodontális patogének elpusztítását. A THP-1-eredetű makrofágokban a P. gingivalis és az A. actinomycetemcomitans intracelluláris túlélését gátolja a fokozott autofágia [73, 85]. Beszámoltak arról, hogy az 1,25D3 kezelést követően a P. gingivalis mennyisége az U937-eredetű makrofágokban dózisfüggő módon csökkent. Hatásmechanizmusa összefüggésbe hozható az élő P. gingivalis lebomlásával, ami a P. gingivalis autofagoszóma és lizoszóma markerekkel való 1,25D3- által elősegített együttes lokalizációja miatt következik be [86]. Ezenkívül a P. gingivalis túlélését a dendritikus sejtekben rontja a rapamicin által kiváltott autofágia [72]. A P. gingivalis dendritikus sejtek általi felismerése két forgatókönyvet eredményez: az autofágia blokkolását a túlélés érdekében és az autofágiát a lebomláshoz. Az autofágia promóterek használata elősegítheti a kórokozók elpusztítását és a parodontitis oldódását, ezáltal betekintést nyújtva egy új terápiás megközelítésbe [87].

Ezenkívül az autofágia jobban összefügg a TLR jelátvitellel. A TLR ligandumok által stimulált TLR jelátvitel fontos az autofágia aktiváció beindításában és szabályozásában [88]. Ezenkívül az 1,25D3/VDR jelátvitel részt vesz a TLR által kiváltott autofág útvonalban. Az 1,25D3-függő autofágiát TLR jelátvitel váltja ki. Például a mikobakteriális lipoprotein LpqH általi TLR2/1/CD14 stimulációja időfüggő módon növelte a Cyp27b1 hidroxiláz mRNS expresszióját és a funkcionális VDR aktivációt, ezáltal autofágiát indukált humán monocitákban [89]. Az 1,25D3/VDR-AMP tengely és az autofágia közötti kölcsönhatás jelenleg is forró kutatási téma [90]. 2006-ban Liu et al. VD-útvonalnak nevezte először a monocitákban a Toll-szerű receptorok (TLR-ek) baktériumok általi aktiválása által okozott reakciót a CAMP termelése során. A makrofágokon lévő baktériumok általi TLR aktiválása felerősítheti a VDR és 1-hidroxiláz gének expresszióját, ami CAMP-termeléshez és ezt követő antimikrobiális aktivitáshoz vezethet [91]. Ez az útvonal a P. gingivalis által fertőzött HGEC-ekben, HGF-ekben és HPDLC-kben is megtalálható [32, 92, 93]. Ezek az eredmények azt az utat mutatják, amelyen a TLR-ek 1,25D3-függő antibakteriális aktivitást indukálnak az intracelluláris baktériumok ellen. Az elégtelen 1,25D3 szint a szervezetben a TLR által kiváltott antibakteriális aktivitás csökkenéséhez vezethet, ezáltal növelve a parodontitis kockázatát (4B. ábra). Az autofágiát a T-sejtek szabályozójának is tekintik, amely befolyásolja a T-sejtek működését, differenciálódását és anyagcseréjét [94]. Aktív szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél a súlyos VD-hiány befolyásolja az ATG-fehérjék (mTOR és LC3) expresszióját, és a CD4+ T-sejtek számának jelentős növekedéséhez, valamint a CD8+ T-sejtek számának csökkenéséhez vezet. számít [54].

A gyulladás szabályozása

Az autofágia aktiválása korlátozhatja a túlzott gyulladást a parodontális szövetben az IL-1 szekréció, az NLRP3 gyulladásos képződésének és a reaktív oxigénfajták (ROS) felhalmozódásának gátlásával [73, 95–97], megvédve a sejteket az apoptózistól gyulladásos körülmények között [63] és angiogenezis elősegítése [98–101] (4C. ábra).

Az IL-1 felerősíti a parodontális gyulladást, és fontos szerepet játszik a szövetek pusztításában. Az LPS-indukált p-p65 aktiválja az NLRP3 gyulladást az immunsejtekben az NLRP3 promoter régiójában található NF-κB helyekhez kötődve [102]. Az IL-1 szekrécióért felelős NLRP3 inflammaszóma szignifikánsan hozzájárul az alveoláris csontfelszívódáshoz az oszteoklasztok differenciálódásának elősegítésével, az NLRP3 knockout pedig csökkentette a patológiás alveoláris csontvesztést kísérleti parodontitisben [103, 104]. Alszakaszban említettek szerint. Kimutatták, hogy az 1, 1,25D3 gátolja az NLRP3 és az NLRP{18}}közvetített IL-1 expresszióját, hogy mérsékelje a kísérleti parodontitist egerekben és csökkentse az orális keratinocita apoptózist. Keveset tudunk arról, hogy az autofágia közvetíti-e az 1,25D3-indukált gyulladáscsökkentő és anti-apoptotikus hatást fogágybetegségben. Néhány összefüggést azonban más betegségekben is találtak. Egy egérmodellben LPS-sel beindított primer peritoneális makrofágokban az 1,25D3-ról azt találták, hogy elősegíti az NLRP3 autofágia által közvetített lebomlását, és csökkenti az NLRP3 inflammaszóma által közvetített IL-1 expressziót [105] (4C. ábra). Az NLRP3 aktiválásában fontos elem, a ROS szignifikánsan csökkent peritoneális makrofágokban 1,25D3 kezelés után [105]. Az 1,25D3 kezelés növeli az autofágiát a bőrlebenyekben, ami hozzájárulhat az oxidatív stressz csökkenéséhez, ezáltal jelentősen javítva a bőr fap túlélését [106]. Ezenkívül ismert, hogy az 1,25D3 autofágiát indukál, hogy gátolja az apoptózist bizonyos betegségekben. Például az 1,25D3 megakadályozza az influenzavírus által kiváltott sejtes apoptózist azáltal, hogy helyreállítja az autofág fluxust, és terápiás stratégiát biztosít a vírusfertőzés ellen [84] (4C. ábra).

Mivel a VDR széles körben elterjedt a vaszkuláris endothel sejtekben és a simaizomsejtekben, az 1,25D3 szabályozó szerepéről számoltak be az angiogenezisben és a vaszkuláris sejtaktivitásban [107]. A vizsgálatok kimutatták, hogy az 1,25D3 elősegíti a vaszkularizációt a bőrlebenyekben [106]. Ugyanakkor az 1,25D3-ról azt is beszámolták, hogy csökkenti a retina és a szaruhártya neovaszkularizációját egerekben [108]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az 1,25D3 szerepe az angiogenezis szabályozásában a különböző betegségekben eltérő. Emellett az autofágia pro-angiogén képességét is vizsgálták a parodontiumban. Az autofágia elősegíti a mezenchimális szár által közvetített angiogenezist, beleértve a PDLSC-ket is [99, 100]. Az autofágia rapamicin általi aktiválása PDLSC-kben fokozza az angiogenezist elősegítő citokinek, például az angiogenin és az alapvető fibroblaszt növekedési faktor szekrécióját, míg az autofágia gátlása a Beclin1 leütésével a pro-angiogén képesség elnyomásához vezetett [101]. A fenti eredmények új betekintést nyújtanak az 1,25D3 potenciális autofágia által közvetített angiogenezisbe a parodontiumban (4C. ábra).

A cistanche jótékony hatású – erősíti az immunrendszert

Csont homeosztázis

Az alveoláris csont homeosztázist szorosan szabályozza az oszteoklasztogenezis és az osteoblastogenezis közötti egyensúly. Parodontitisben a csontreszorpciót elősegítő egyensúlyhiány az alveoláris csont patológiás reszorpciójához vezet [109]. Az elmúlt években azonosított új szereplő, az autofágia fontos szerepet játszik a csont homeosztázisában, és részt vesz az alveoláris csontanyagcsere szabályozásában periodontitis esetén [13, 110]. Általánosságban elmondható, hogy az autofágia nélkülözhetetlen a csontsejtek (beleértve az oszteoklasztokat, oszteoblasztokat és oszteocitákat) differenciálódásához, túléléséhez és normális működéséhez; így a károsodott autofágia csontpatológiákhoz vezethet [111–114]. Például az autofágia nemcsak az oszteoblasztok oxidatív stressz alatti túléléséhez járul hozzá [113, 114], és energiaforrást biztosít az oszteoblasztok differenciálódásához [115], hanem az oszteoklasztok reabszorpciójához is [114]. Az autofágia az oszteoblasztok oszteocitákká történő terminális differenciálódásában is szerepet játszik, és fontos szerepet játszik az oszteociták túlélésében [116]. E folyamat során az autofágia beállítja az organellumok méretét és tartalmát, és segíti a sejteket alkalmazkodni a hipoxiához és a rossz táplálkozási feltételekhez, valamint energiát tárolni, így gátolja a csontvesztést [111]. Ezenkívül kimutatták, hogy az oszteoblasztokban a fokozott autofágia csökkenti a gyulladással összefüggő csontreszorpciót, például az apikális parodontitist [117].

A fenti eredmények arra utalnak, hogy a csontsejtekben az autofágia szabályozásának terápiás hatásai lehetnek [110]. Az 1,25D3, az autofágia kulcsfontosságú szabályozója, elősegíti az oszteoblasztok termelődését és megvédi az oszteoblasztokat az apoptózistól [118, 119]. Az autofágia egy kialakulóban lévő mechanizmus lehet, amelyen keresztül az 1,25D3 szabályozza a csontsejtek differenciálódását és működését (4D. ábra). A legújabb tanulmányok az 1,25D3 szerepét vizsgálták a csontanyagcserében az autofágia szabályozásán keresztül. Például az 1,25D3 megvédi az oszteoblasztokat a palmitát által kiváltott lipotoxicitástól in vitro azáltal, hogy a károsodott autofágiát funkcionális autofágiává szabályozza, ezáltal javítja a sejtek túlélését és működését [119]. Az 1,25D3 kettős szerepet játszik az oszteoklasztok autofágiájában. RANKL hiányában az 1,25D3 közvetlenül gátolja az oszteoklaszt prekurzorok (OCP) autofágiáját. A RANKL jelátvitelre gyakorolt ​​pozitív hatása miatt azonban az 1,25D3 növelheti az OCP-k RANKL-indukálta autofágiáját, ami végül nettó pro-osteoclastogenesis hatáshoz vezethet. A RANKL által kiváltott oszteoklasztogenezist drámaian csökkentette az autofágia-gátlók hozzáadása, ami tovább erősíti az 1,25D3 pro-osteoclastogenesis hatását az autofágián keresztül [120]. Azt is megállapították, hogy az 1,25D3 hipoxiás körülmények között gátolja az oszteocita pusztulását mTOR útvonal-függő módon. Ez felveti annak lehetőségét, hogy az 1,25D3-at terápiás beavatkozásként alkalmazzák olyan állapotok esetén, amelyekben az oszteocita elhalása hipoxia alatt következik be [121]. Ezenkívül a diabetes mellitusról ismert, hogy a fogágybetegség egyik fő kockázati tényezője, és úgy gondolják, hogy ezek az állapotok biológiailag összefüggenek egymással. A diabetes mellitus a csonttörések magas előfordulási gyakoriságával és a csontsűrűség csökkenésével jár. Az 1,25D3 oszteoprotektív hatást fejt ki azáltal, hogy csökkenti a magas glükóz által kiváltott autofágiát a PI3K/Akt/FoxO1 jelátviteli útvonalon keresztül, új betekintést nyújtva a cukorbetegség által kiváltott csontvesztés stratégiáiba [122].

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Következtetések

Az 1,25D3 protektív szerepe a parodontitis patogenezisében, beleértve a parodontális kórokozók eltávolítását, az epiteliális gát fenntartását, a gyulladások enyhítését és az alveoláris csontvesztés csökkentését, részben az autofágia szabályozásán keresztül érhető el. Az 1,25D3 jelátvitel szabályozza az autofágiát, és az autofágia szabályozása fontos a parodontális egészség szempontjából. Tekintettel arra, hogy az autofágia részt vesz az 1,25D3 fertőzésre, gyulladásra és csontanyagcserére gyakorolt ​​védő hatásában különböző betegségekben, az 1,25D3 és az autofágia közötti kapcsolat további vizsgálatai periodontitisben feltárhatják az 1,25D3 terápiás potenciálját és új stratégiákat. fogágybetegség megelőzésére és kezelésére.

Hivatkozások

1. Slots J. Parodontitis: tények, tévedések és a jövő. Periodontol 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Ebersole JL, Dawson D, Emecen-Huja P, Nagarajan R, Howard K, Grady ME stb. A parodontális háború: mikrobák és immunitás. Periodontol 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. Holick MF. A D-vitamin-hiány világjárványa: diagnózis, kezelés és megelőzés. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(2):153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF, Binkley NC, Bischof-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. A D-vitamin-hiány értékelése, kezelése és megelőzése: Endokrin Társaság klinikai gyakorlati útmutatója. J Clin Endokrinol Metab. 2011;96(7):1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.{9}}.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. A D-vitamin társulása periodontitisben szenvedő betegeknél: keresztmetszeti vizsgálat. J Periodontal Res. 2020;55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. D-vitamin-hiány agresszív parodontitisben szenvedő betegeknél. Oral Dis. 2019;25(1):242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B és mások. A D-vitamin csontrendszeri és extraskeletális hatásai: jelenlegi bizonyítékok és megoldatlan kérdések. Endocr Rev. 2019;40(4):1109–51. https://doi.org/10.1210/er.{9}}.

8. Jeon SM, Shin EA. A D-vitamin metabolizmusának és működésének feltárása a rák esetében. Exp Mol Med. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K, Meng H, Hou J. A D-vitamin autokrin/parakrin funkciójának jellemzése humán gingivális fibroblasztokban és periodontális ligamentum sejtekben. PLoS ONE. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0039878.

10. Menzel LP, Ruddick W, Chowdhury MH, Brice DC, Clance R, Porcelli E és munkatársai. A D-vitamin aktiválása a gingiva epitheliumban és szerepe a fogínygyulladásban és az alveoláris csontvesztésben. J Periodontal Res. 2019;54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Hol van a D-vitamin receptor? Arch Biochem Biophys. 2012;523(1):123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Ebersole JL, Kirakodu S, Novak MJ, Dawson D, Stromberg AJ, Orraca L és mások. Az ínyszövet autofágia útvonalának génexpressziós profilja a parodontitisben és az öregedésben. J Periodontal Res. 2021;56(1):34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. Autofágia és jelentősége a parodontális betegségekben. J Periodontal Res. 2021;56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Autofágia moduláció, mint lehetséges terápiás célpont különféle betegségek esetén. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. Bhutia SK. D-vitamin az autofágia jelzésében az egészségre és a betegségekre: Betekintés a lehetséges mechanizmusokba és a jövőbeli kilátásokba. J Nutr Biochem. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. Az antimikrobiális LL-37 peptid immunmoduláló szerepe autoimmun betegségekben és vírusfertőzésekben. Védőoltások. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN, Huth KC, Hickel R., Kollmuss M. Az LL-37 és a humán laktoferricin gátló hatása a szájüregi betegségekkel kapcsolatos anaerobok növekedésére és biofilm képződésére. Anaerob. 2021;67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J és mások. Élvonalbeli él: 1,25-dihidroxi-D3-vitamin az antimikrobiális peptid génexpresszió közvetlen indukálója. J Immunol. 2004;173(5):2909–12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L, Schwartz K, Yilmaz O, Brown E, Ryan LK, Diamond G. A D-vitamin által közvetített veleszületett immunitás indukciója gingiva epithelialis sejtekben. Infect Immun. 2011;79(6):2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Putneva AS, Karavaeva TM, Maximenya MV, Fefelova EV, Borodulina II, Tereshkov PP, et al. A szájfolyadék immun- és biokémiai jellemzőinek dinamikája D-vitamint kapó fogszuvasodásban szenvedőknél. Stomatologiia. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Gyll J, Ridell K, Öhlund I, Karlsland Åkeson P, Johansson I, Lif HP. D-vitamin állapot és fogszuvasodás egészséges svéd gyermekeknél. Nutr J. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D, Merzouki S, Bachiri M, Ailane SE, Zerroug MM. A D(3)-vitamin egy új gyógyszer a Candida albicans ellen. J Mycol Med. 2017;27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Andrade JC, Morais-Braga MF, Guedes GM, Tintino SR, Freitas MA, Menezes IR és mások. Az aminoglikozidok antibiotikum-aktivitásának fokozása alfa-tokoferollal és más koleszterinszármazékokkal. Biomed Pharmacother. 2014;68(8):1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.011.

24. Grenier D, Morin MP, Fournier-Larente J, Chen H. A D-vitamin gátolja a Porphyromonas gingivalis növekedését és virulencia faktor génexpresszióját, és blokkolja a nukleáris faktor kappa B transzkripciós faktor aktiválását monocitákban. J Periodontal Res. 2016;51(3):359–65. https://doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE, Meyle J. Epithelial barrier and oral bakteriális fertőzés. Periodontol. 2015;69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. Oh C, Kim HJ, Kim HM. A D-vitamin fenntartja az E-cadherin intercelluláris csomópontjait azáltal, hogy csökkenti az MMP-9 termelését a TNF-vel kezelt humán íny keratinocitáiban. J Periodontal Implant Sci. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG, Wu S, Sun J. D-vitamin, D-vitamin receptor és szöveti akadályok. Szöveti akadályok. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. A D-vitamin szabályozza a claudin-2 és claudin-4 expresszióját aktív vastagbélgyulladásban a p-Stat-6 és Smad{{5} segítségével } jelzés. Int J Colorectal Dis. 2020;35(7):1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Zhao B, Li R, Yang F, Yu F, Xu N, Zhang F és mások. Az LPS által kiváltott D-vitamin-receptor-csökkenés az orális keratinocitákban az orális lichen planusszal jár. Sci Rep. 2018;8(1):763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F és mások. A D-vitamin/VDR jelátvitel gátolja az LPS által kiváltott IFN-t és IL-1-t a szájhámban azáltal, hogy szabályozza a hipoxia-indukálható faktor-1 jelátviteli útvonalat. Cell Commun Signal. 2019;17(1):18. https://doi.org/10.1186/s{11}}.

31. Corcoran SE, O'Neill LA. HIF1 és metabolikus átprogramozás a gyulladásban. J Clin Invest. 2016;126(10):3699–707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C, Liu K, Hou J. Extending the vitamin pathway to vitamin D3 and CYP27A1 in periodontal ligament cells. J Parodontol. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.{11}}.

33. Nastri L, Guida L, Annunziata M, Ruggiero N, Rizzo A. A D-vitamin moduláló hatása a citokinek expressziójára humán íny fibroblasztok és periodontális ligamentum sejtek által. Minerva Stomatol. 2018;67(3):102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.{10}}.

34. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM és társai. A D-vitamin státusz hatása a parodontális műtétek kimenetelére. J Dent Res. 2011;90(8):1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM, Hutchens L, Raed A, Multani NA, Rajendran M, Zhu H és társai. A D-vitamin-kiegészítés hatása a helyi és szisztémás gyulladásos markerekre periodontitises betegekben: kísérleti tanulmány. Oral Dis. 2019;25(5):1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H, Zhong X, Li W, Wang Q. Az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin hatása a kísérleti parodontitiszre és az AhR/NF-κB/NLRP3 gyulladásos útvonalra egérmodellben. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180713. https:// doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. Rövid távú D-vitamin-pótlás hatása nem sebészeti periodontális kezelés után: randomizált, kettős maszkos, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat. J Periodontal Res. 2020;55(3):354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Xu QA, Li ZF, Zhang P, Cao LH, Fan MW. Az 1,25-dihidroxi-D(3)-vitamin hatása a Porphyromonas gingivalis által stimulált makrofág citokin szekrécióra. Jpn J Infect Dis. 2016;69(6):482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. Li ZF, Cao LH, Wang Y, Zhang Z, Fan MW, Xu QA. Az 1,25-dihidroxi-D-vitamin(3) gátló hatása a Porphyromonas gingivalis által kiváltott gyulladásra és csontreszorpcióra in vivo. Arch Oral Biol. 2016;72:146–56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y, Liu J, Yan Y, Fang H, Guo C, Xie R és mások. 1,25-dihidroxi-D3-vitamin elősegíti a neutrofil apoptózist 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek parodontitisében a p38/MAPK útvonalon keresztül. Gyógyszer. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. Bishop E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, White JH. D-vitamin és immunszabályozás: antibakteriális, vírusellenes, gyulladáscsökkentő. JBMR Plus. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Bi CS, Li X, Qu HL, Sun LJ, An Y, Hong YL és mások. A kalcitriol gátolja az oszteoklasztogenezist gyulladásos környezetben a T helper sejt alcsoportok (Th2/Th17) arányának és funkciójának megváltoztatásával. Cell Prolif. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S és mások. A kalcitriol elnyomja a lipopoliszacharidok által kiváltott alveoláris csontkárosodást patkányokban a T helper sejt alcsoport polarizációjának szabályozásával. J Periodontal Res. 2019;54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Alshouibi EN, Kaye EK, Cabral HJ, Leone CW, Garcia RI. D-vitamin és a fogágy egészsége idősebb férfiaknál. J Dent Res. 2013;92(8):689–93. https:// doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Li H, Xie H, Fu M, Li W, Guo B, Ding Y és mások. A 25-hidroxi-D3-vitamin javítja a parodontitist azáltal, hogy modulálja a gyulladással összefüggő faktorok expresszióját cukorbeteg egerekben. Szteroidok. 2013;78(2):115–20. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Wang Q, Li H, Xie H, Fu M, Guo B, Ding Y és mások. A 25-hidroxi-D3-vitamin csökkenti a kísérleti parodontitist a TLR4 és a JAK1/STAT3 jelátvitel csökkentése révén cukorbeteg egerekben. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;135:43–50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ. Az immunválasz szabályozása az aril szénhidrogén receptor által. Immunitás. 2018;48(1):19–33. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Huai W, Zhao R, Song H, Zhao J, Zhang L, Gao C és mások. Az aril szénhidrogén receptor negatívan szabályozza az NLRP3 gyulladásos aktivitását az NLRP3 transzkripció gátlásával. Nat Commun. 2014;5:4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A és mások. A D (3) vitamin hatása a humán periodontális ligamentum stromasejtek osteogén differenciálódására gyulladásos körülmények között. J Periodontal Res. 2021;56(3):579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Ji Y, Zhang P, Xing Y, Jia L, Zhang Y, Jia T és társai. Az 1, 25-dihidroxi-D3-vitamin hatása a humán parodontális ínszalag őssejtek oszteogén differenciálódására és a mögöttes szabályozó mechanizmusra. Int J Mol Med. 2019;43(1):167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X és mások. A D-vitamin receptorok transzkripciós aktivitása a humán parodontális ínszalag sejtekben gyulladásos körülmények között csökken. J Parodontol. 2021;92(1):137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.{9}}.

52. Mizushima N. Az autofágia rövid története a sejtbiológiától a fiziológiáig és a betegségekig. Nat Cell Biol. 2018;20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T. Autofágia és autofágiával kapcsolatos fehérjék az immunrendszerben. Nat Immunol. 2015;16(10):1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Zhao M, Duan XH, Wu ZZ, Gao CC, Wang N, Zheng ZH. A súlyos D-vitamin-hiány befolyásolja az autofágiával kapcsolatos gének expresszióját a PBMC-kben és a T-sejt alcsoportokban aktív szisztémás lupus erythematosusban. Am J Clin Exp Immunol. 2017;6(4):43–51.

55. Lan T, Shen Z, Hu Z, Yan B. Vitamin D/VDR in the pathogenesis of intervertebralis disc degeneration: Does autophagia plays a role? Biomed Pharmacother. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Wang J. Beclin 1 áthidalja az autofágiát, az apoptózist és a differenciálódást. Autofágia. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y, Glover K, Su M, Sinha SC. A BECN1 konformációs rugalmassága: elengedhetetlen az autofágiában és azon túli kulcsszerephez. Protein Sci. 2016;25(10):1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK és társai. A D3-vitamin a katelicidin keresztül autofágiát indukál az emberi monocitákban/makrofágokban. Sejtgazda mikroba. 2009;6(3):231–43. https://doi.org/10.1016/j. chom.2009.08.004.

59. Kumar S, Nanduri R, Bhagyaraj E, Kalra R, Ahuja N, Chacko AP és mások. A Vita-min D3-VDR-PTPN6 tengely által közvetített autofágia hozzájárul a makrofág habsejtek képződésének gátlásához. Autofágia. 2021;17(9):2273–89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Sun J. A VDR/D-vitamin receptor az ATG16L1-en keresztül szabályozza az autofág aktivitást. Autofágia. 2016;12(6):1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, Marusyk A, Cato L, Cassani R és mások. A D-vitamin receptor szabályozza az autofágiát a normál emlőmirigyekben és a luminalis mellráksejtekben. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Wu S, Sun J, D-vitamin. D-vitamin receptor és makroautofágia gyulladásban és fertőzésben. Discov Med. 2011;11(59):325–35.

63. An Y, Liu W, Xue P, Zhang Y, Wang Q, Jin Y. Fokozott autofágia szükséges a periodontális ligamentum őssejtek apoptózis elleni védelméhez a gyulladásos mikrokörnyezetben. J Clin Periodontol. 2016;43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Bullon P, Cordero MD, Quiles JL, Ramirez-Tortosa Mdel C, Gonzalez Alonso A, Alfonsi S és mások. Autofágia periodontitises betegekben és gingiva fibroblasztokban: a krónikus betegségek és a gyulladás közötti kapcsolat feltárása. BMC Med. 2012;10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Hu X, Niu L, Ma C, Huang Y, Yang X, Shi Y és mások. A kalcitriol az autofágia elősegítésével csökkenti a hámsejtekbe és monocitákba internalizálódott élő Porphyromonas gingivalis-t. J Parodontol. 2020;91(7):956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.{8}}.

66. Huang FC, Huang SC. Az aktív D3-vitamin csökkenti a Salmonella colitis súlyosságát egerekben a veleszületett immunitás kialakításával. Immun Infamm Dis. 2021;9(2):481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Das LM, Binko AM, Traylor ZP, Peng H, Lu KQ. A D-vitamin javítja a leégést azáltal, hogy növeli az autofágiát az M2 makrofágokban. Autofágia. 2019;15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Zhou Y, Xue Y, Bao A, Han L, Bao W, Xia C és mások. A D-vitamin-hiány és a szoptatásban és a korai életben történő kiegészítés hatása az allergiás légúti gyulladásra és az autofágiával kapcsolatos gének expressziójára egy ovalbumin egérmodellben. J Infamm Res. 2021;14:4125–41. https:// doi.org/10.2147/JIR.S321642.