B-sejtek és T-sejtek rendellenességei szelektív IgA-hiányban szenvedő betegeknél

Absztrakt

Háttér

A szelektív IgA-hiány (SIgAD) az immunitás legelterjedtebb veleszületett hibája, amelynek etiológiája szinte ismeretlen. Ennek a vizsgálatnak a célja a limfocita alcsoportok klinikai diagnosztikai és prognosztikai értékeinek és funkciójának vizsgálata volt szimptómás SIgAD betegekben.

Mód

Összesen 30 elérhető SIgAD-beteg az iráni regiszterből és 30 életkor szerinti, egészséges kontrollt vontak be a jelen vizsgálatba. Enyhe és súlyos klinikai fenotípusú SIgAD betegeknél áramlási citometriával elemeztük a B és T sejt perifériás alcsoportjait és a T sejt proliferációs vizsgálatot.

Eredmények

Eredményeink a naiv és átmeneti B-sejtek számának szignifikáns növekedését, valamint a marginális zónaszerű és kapcsolt memória B-sejtek számának erőteljes csökkenését jelezték SIgAD betegekben. Megállapítottuk, hogy a naiv és központi memória CD4+ T-sejt-alcsoportjai, valamint a Th1, Th2 és a szabályozó T-sejtek száma jelentősen csökkent. Másrészt szignifikánsan csökkent a központi és effektor memória CD8+ T-sejt alcsoportjai, míg mindkettő (CD4+ és CD8+) terminálisan differenciált effektor memória T-sejtek aránya (TEMRA) szignifikánsan emelkedett betegeinknél. Bár egyes T-sejt-alcsoportok súlyos SIgAD-ben hasonlóak voltak, a marginális zónás és az átkapcsolt memória B-sejtek számának csökkenése, valamint a súlyos SIgAD-betegek CD21low B-sejtjeinek növekedése kissé szembetűnő volt. Ezenkívül a CD4+ T-sejtek proliferációs aktivitása erősen károsodott a súlyos fenotípusú SIgAD-betegekben.

Következtetés

A SIgAD-betegek különböző sejtes és humorális hiányosságokkal rendelkeznek. Ezért a T-sejt- és B-sejt-értékelés segíthet a betegség heterogén patogenezisének és prognózisának jobb megértésében.

Kulcsszavak

Az immunitás veleszületett hibái, primer immunhiány, szelektív IgA-hiány, B-sejt-alcsoportok, T-sejt-alcsoportok, áramlási citometria, proliferációpróba

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

cistanche kivonat

Bevezetés

A szelektív IgA-hiány (SIgAD) a legelterjedtebb primer immunhiányos rendellenesség (PID) vagy veleszületett immunhiány (IEI), amelyet a 7 mg/dl alatti IgA szérumkoncentráció, valamint az IgG és IgM normál koncentrációja alapján azonosítanak négy évesnél idősebb betegeknél. . A SIgAD-betegek többsége tünetmentes, bár néhányuk különböző klinikai megnyilvánulásokat mutat, beleértve a gyomor-bélrendszeri és légúti fertőzéseket, allergiás betegségeket és autoimmun rendellenességeket. Beszámoltak arról, hogy a SIgAD-betegek egy kiválasztott csoportjában a betegség általános változó immundeficienciává (CVID) fordult elő, akiknek IgG alosztályai hiánya vagy autoimmun rendellenességei vannak [1]. A SIgAD patogenezisének specifikus okairól még nem számoltak be. Azonban megoldatlan esetekben az IgA osztályváltó rekombináció (CSR), az IgA termelés és szekréció folyamatában, valamint az IgA, az átkapcsolt memória B-sejtek és a plazmasejtek hosszú távú túlélésében mutatkozó hibákat azonosították [2]. ]. Ezen immunológiai folyamatok hibái a SIgAD-betegek limfocitáiban fellépő rendellenességekhez kapcsolódnak. Ezért a limfociták, különösen a B-sejtek és a T-sejtek alcsoportjainak értékelése értékes és hasznos lehet. Számos tanulmány igazolt B-sejt- és T-sejt-rendellenességeket a SIgAD-betegek egyes csoportjaiban [3, 4]. A B-sejt-alcsoportokat tekintve SIgAD-betegeknél a kapcsolt memória B-sejtek, IgA plazmasejtek és átmeneti IL-10+ szabályozó B-sejtek számának csökkenését jelentették [5–8]. Másrészt a SIgAD esetek egyes T-sejt-alcsoportjainak defektusáról számoltak be, amely az elégtelen IgA-termelő B-sejtekhez kapcsolódik [5, 8, 9]. Az áramlási citometriás immunfenotipizálás fontos szerepet játszhat a SIgAD-ben szenvedő betegek diagnózisában, prognózisában, osztályozásában és kezelésében. Ezért első alkalommal a B- és T-limfociták főbb szubpopulációinak vizsgálatát tűztük ki célul a T-sejtek működésének értékelése mellett, hogy tisztázzuk az immunológiai jellemzők és a klinikai megnyilvánulások közötti összefüggést SIgAD-ben szenvedő szimptómás betegekben.

Anyag és módszerek

Betegek

Összesen 30 elérhető tüneti SIgAD-beteget (az iráni IEI regiszterből [10, 11]) és 30 életkor szerinti egészséges kontrollt (HC) vontunk be. A klinikai és laboratóriumi kiértékelések után a Te HC-kről igazolták, hogy nem álltak fenn immunhiányban vagy bármilyen alapbetegségben. A betegeket a Children's Medical Centerbe (a Teheráni Orvostudományi Egyetem Gyermekgyógyászati ​​Kiválósági Központja, Teherán, Irán) irányították. Az Európai Immundeficienciák Társasága szerint minden betegnél SIgAD-t diagnosztizáltak [12]. A vizsgálatot a Teheráni Orvosi Egyetem Etikai Bizottsága hagyta jóvá, és minden személytől írásos beleegyezést kaptak (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). A betegek demográfiai, klinikai és immunológiai adatait kérdőíves formában dokumentáltuk.

A betegek osztályozása

A demográfiai, klinikai és immunológiai adatok összehasonlítása érdekében a betegeket két csoportba sorolták: súlyos és enyhe (a klinikai megnyilvánulások alapján), valamint rokon és nem rokon csoportba (szülői rokonság alapján). A tünetegyüttesnek tekintendő beteg minimális felvételi kritériuma a Jeffrey Modell Alapítvány tíz figyelmeztető jele volt. A betegeket két enyhe és súlyos csoportba osztották, mivel a súlyos fertőzésekben (pl. vérkeringési, központi idegrendszeri és mélyen elhelyezkedő fertőzésekben, mint például osteomyelitis és ízületi gyulladás), autoimmunitásban vagy rosszindulatú daganatban szenvedő betegeket a súlyos csoportba sorolták, és az egyéb szövődményeket. enyhe csoportnak tekintették. Mivel a tüdőgyulladás és egyéb légúti fertőzések gyakoriak a SIgAD-ban szenvedő betegeknél, ezért szerettük volna ezt paraméterként ellenőrizni a súlyos és enyhe csoportok között, ezért nem soroltuk a súlyos csoportba.

A cistanche-kiegészítő előnyei – hogyan erősítsük az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Limfocita alcsoportok vizsgálata

Perifériás vér mononukleáris sejteket (PBMC) választottunk el a nátrium-heparin csövekben gyűjtött 8 ml-es vérmintákból Ficoll-Hypaque sűrűséggradiens centrifugálással 600 g-vel 25 percig 22 °C-on. Az extracelluláris festéshez a PBMC-ket 5-panelfrakciókra osztottuk, és 20 percig festettük 2-8 fokon, sötét helyen, minden koktélban optimális koncentrációban tartalmazták a monoklonális antitesteket. A B1 panelt használták a naiv (CD19+CD27-IgM+IgD+), csak IgM-memória (CD19+CD27+ IgM++IgD-), kapcsolt memória meghatározására. memória (CD19+CD27+IgM−IgD−) és marginális zónaszerű B-sejtek (CD19+CD27+IgM++IgD+). A B2 panelt a CD21low B-sejtek (CD19+CD21−/lowCD38−/lowIgM+++), a plazmablasztok (CD19+CD21−/lowCD38++/{) azonosítására használták. {34}}IgM−) és átmeneti B-sejtek (CD19+CD21+CD38++IgM+). A T1 panelt a naiv (CD4+ vagy CD8+ és CD45RA+CCR7+), az effektormemóriák (CD4+ vagy CD8+) osztályozására használták. CD45RA−CCR7−), központi memória (CD4+ vagy CD8+és CD45RA−CCR7+) és TEMRA (terminálisan differenciált effektor memória) T-sejtek (CD4+ ill. CD8+ és CD45RA+CCR7−). A Te T2 panelt használták a szabályozó T-sejtek osztályozására (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/low). Az intracelluláris festéshez a felületi molekulafestést követően a FOXP3/Permeabilizációs pufferben (eBioscience, USA) rögzítettük és permeabilizáltuk a gyártó utasításai szerint a következőkre vonatkozóan: Anti-Human FOXP3 (PE), Anti-Human IL{67} } (PE), Anti-Human IL-4 (APC) és Anti-Human IFN- (FITC). Az összes antitestet és izotípus-kontrollt az eBioscience-től, egy amerikai vállalattól vásároltuk. A T helper sejtek (beleértve a T1, T2 és T17) értékeléséhez 1 × 106 (sejt/ml) PBMC-t tenyésztettek a Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640) sejttenyésztő tápközegben, majd forbol-mirisztát-acetáttal (PMA) stimulálták. , 50 ng/ml, Sigma-Aldrich, USA) / ionomicin (1 ug/ml, Sigma-Aldrich) és brefeldin (5 ug/ml, eBioscience) jelenlétében. Ezután a sejteket 37 °C-on 5% CO2 és 95% páratartalmú inkubátorban 5 órán át inkubáltuk. A stimulált sejteket foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS) mostuk, és anti-humán CD4 (PerCp)-Cy5.5-tel felületfestést végeztünk. Intracelluláris citokinfestő antitesteket (anti-IFN-FITC, anti-IL-17 PE és anti-IL-4 APC a T-alcsoportok és anti-FoxP3 PE a Treg értékeléséhez) adtunk hozzá, és inkubáltuk. szobahőmérsékleten 30 percig. A sejteket permeabilizáló pufferrel mostuk, majd hideg festőpufferben újraszuszpendáltuk, és a számokat BD FACSCalibur Flow Cytometer (BD Biosciences) segítségével határoztuk meg (1. további fájl: S1 táblázat). A kapuzási stratégia hasonló korábbi tanulmányunkhoz [13, 14].

T-sejt proliferációs vizsgálat

A T-sejt-proliferáció értékelésére PBMC-ket fluoreszcens 5,6-karboxifluoreszcein-szukcinimidil-észterrel (CFSE, Biolegend, USA) tenyésztettünk. A CFSE törzsoldatot úgy állítottuk elő, hogy a CFSE-t dimetil-szulfoxidban (DMSO) 5 mM/L koncentrációban oldottuk, a gyártó utasításai alapján. Ezt az állományt kis aliquot részekben fagyasztottuk le, hogy elkerüljük a túlzott fagyasztási és felengedési ciklusokat. CFSE-t adtunk egy keresztirányú sólyomcsőhöz, amely 500 μl PBMC szuszpenziót (5 × 106 sejt/ml) tartalmazott RPMI 1640 sejttenyésztő tápközegben, amely 10% FBS-t (borjúmagzati szérum, Biosera, Franciaország) tartalmazott 5 μM és 2 mM végső koncentrációban. L-glutamin, 100 U/ml penicillin és 100 ug/ml sztreptomicin (Lymphosep; Biosera, Franciaország). A cső gyorsan megfordult és vortexelték, hogy biztosítsa a homogén diszperziót. A jelölés után a sejtszuszpenziót 5 percig 37 °C-on inkubáltuk. Ezután 9 ml 10% FBS-t tartalmazó RPMI1640-et adtunk a sejtszuszpenzióhoz, és 500 g-vel centrifugáltuk 5 percig. A sejteket háromszor mostuk, és 1 ml RPMI1640-et adtunk hozzá 10% FBS-sel. A specifikus T-sejt-stimulációt és -proliferációt illetően anti-CD3 antitestet (1 µg/ml) adtunk 500 µl steril PBS-hez, és a lemezt 37 °C-on 2 órán át inkubáltuk. A bevont lemezt kétszer mostuk steril PBS-sel, és közvetlenül hozzáadtuk a jelölt sejteket, végül pedig egy anti-CD28 antitestet (2 µg/ml) adtunk a T-sejtek stimulánsaként. A lemezt 37 ºC-on 5% CO2 és 95% páratartalmú inkubátorban 96 órán át inkubáltuk [15–17]. A nem stimulált lyukat a nem proliferatív sejtek kontrolljának tekintettük. 96 óra elteltével a sejteket összegyűjtöttük és mostuk. Az Anti Human CD4-gyel (PerCPCy5.5) történő festés után a sejteket végül BD FACSCalibur™ Flow citométerrel és CellQuest Pro szoftverrel (BD, Biosciences, San Jose, CA, US) elemeztük. A proliferációs elemzést három kritérium összehasonlításával végezték el, beleértve a sejtek osztódásának százalékos arányát (% osztva), a sejtosztódások átlagos számát, amelyen egy sejt átmegy (osztódási index), és a teljes elsődleges sejtpopulációban előforduló sejtosztódások átlagos számát. (Proliferation Index) a FlowJo 7.6 szoftverrel.

Statisztikai analízis

A statisztikai elemzéshez SPSS szoftvert (Windows 16-os verzió.{1}}; SPSS Inc., Chicago, IL, US) használtunk. A Kolmogorov–Smirnov tesztet használtuk annak becslésére, hogy az adatok normális eloszlásúak-e. Az eredményeket medián (interkvartilis tartomány [IQR], 25–75. percentilis tartományként) mutattuk be. Az összehasonlításhoz khi-négyzet tesztet vagy Fisher-féle egzakt tesztet használtunk. Kettőnél több csoport összehasonlítására, ha az adatok eloszlása ​​normális volt, ANOVA-t, ha pedig nem normális, Kruskal Wallis tesztet alkalmaztunk. A különbségeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük azoknál a P-értékeknél, amelyek voltak<0.05.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Eredmények

Demográfiai, immunológiai és klinikai leletek

Az összes regisztrált iráni SIgAD-beteg közül 30 elérhető beteget (23 férfit és hét nőt) vontak be a jelen vizsgálatba. A betegek medián (IQR) életkora 11 (7,3-16) év volt a vizsgálat időpontjában. Szülői rokonság 16 betegnél (a betegek 53,3%-ánál) volt jelen. A tüdőgyulladás (42,3%) volt a leggyakoribb klinikai megnyilvánulás a vizsgált betegeknél, és rosszindulatú daganatot nem diagnosztizáltak ebben a kohorszban. A betegek demográfiai, klinikai és immunológiai jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. A betegek súlyos és enyhe fenotípusok szerinti kategorizálása után a demográfiai, klinikai és immunológiai adatokat hasonlítottuk össze (1. táblázat, 1. ábra). A súlyos fenotípusú betegeknél több légúti szövődmény jelentkezett, mint az enyhe csoportban. Más paraméterek nem mutattak szignifikáns különbséget. Ugyanazokat az összehasonlításokat végezték el a rokonságban szenvedő és nem rokonszenvedő betegeknél, és egyikükben sem volt szignifikáns különbség. Ezzel szemben az enyhe fenotípusú betegeknél valamivel magasabb volt az allergia és a gyomor-bélrendszeri megnyilvánulások aránya a megnövekedett szérum IgE szint mellett, ami az IgE termelésre való fokozott átállásra utal.

1. táblázat Súlyos és enyhe fenotípusú SIgAD-betegek demográfiai, klinikai és immunológiai adatainak összehasonlítása

1. ábra: A súlyos és enyhe SIgAD klinikai megnyilvánulásainak összehasonlítása

B-sejt részhalmazok

A SIgAD betegeknél szignifikánsan megnövekedett a CD{{0}} B-sejtek gyakorisága [11,2% (9,4-13.07%) vs. 7,2% (6-8,6%), p < 0,001], megnövekedett naiv B-sejtek [71% (63,7-80%) vs. 66,5% (56,2-71,1%), p=0.036] és átmeneti B-sejtek [71% (63,7-80%) 8% (3,6-13,5%) vs. 4,8% (2,6-9,5%), p=0,032] a HC-kkel összehasonlítva. Ezzel szemben a marginális zónaszerű [2,3% (2–3,5%) vs. 3,4% (2,3–4,8%), p=0,022) és a kapcsolt memória B-cellák százalékos aránya [3,5% (1,9) –5,5%) vs. 6% (3,5–8,4%), p=0,006] szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a HC-k. Azonban a csökkent csak IgM-memória és plazmablasztok, valamint a megnövekedett CD21low B-sejtek száma nem volt szignifikáns a betegeknél, mint a HC-kben (2. ábra). Érdekes módon néhány összehasonlítás szignifikáns volt a betegek klinikai csoportjai között. A CD19+ B-sejtek százalékos aránya mind az enyhe, mind a súlyos fenotípusban szignifikánsan magasabb volt, mint a HC-ké [11,6% (8,7–13) vs. 7,2% (6–8,6), p < 0,0001, 10,8% (9,6–13,2). ) vs. 7,2% (6–8,6), p < 0,0001]. Súlyos SIgAD-betegeknél a CD21 alacsony B-sejtek százalékos aránya szignifikánsan megnőtt [1,5% (1–2,2) vs. 2,7% (1,6–5,6), p=0,025], és a százalékos arány szignifikánsan csökkent mind a marginális zónás, mind a kapcsolt memória B cella részhalmazainak [3,4% (2,3–4,8) vs. 2,2% [2, 3], p=0,040, 6% (3,5–8,4) vs. 2,7% ( 1,7–4,7), p=0,003], ill. Az átmeneti B-sejtek százalékos aránya enyhe SIgAD-s betegekben magasabb volt, mint a HC-kben [10,7% (3,9–13,8) vs. 4,8% (2,6–9,5), p=0,047] (3. ábra). A csak IgM-memória százalékos aránya szignifikánsan magasabb volt a rokonságban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél nem volt rokonság. A SIgAD-betegek B-sejt alcsoportjainak gyakoriságát három kategóriába soroltuk: normál, csökkent és emelkedett a HC-k normál tartománya alapján (2. táblázat). Ezen elemzés alapján a B-sejt alcsoportok legnagyobb csökkenése az átkapcsolt memória B-sejtekhez köthető (23%), míg a legnagyobb növekedés a naiv B-sejtekhez (27%) kapcsolódik SIgAD betegekben. Kivéve a megnövekedett CD21low B-sejtek számát a súlyos SIgAD-ban szenvedő betegeknél, mint az enyhe SIgAD-betegeknél.

2. ábra A B-sejtek és T-sejt-alcsoportok százalékos arányának kvantitatív elemzése SIgAD-betegekben és egészséges kontrollokban. A mediánt vízszintes vonal jelöli. Az adatokat Mann–Whitney U teszttel elemeztük. *p<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

T-sejt részhalmazok

A CD4+ T-sejtek részhalmazának elválasztása az összes CD4+ T-sejtek számának szignifikáns csökkenését mutatta [36,5% (30,8-41,2%) vs. 40,1% (37,3-47,2%), p{{14 }}.038)], központi memóriasejtek [11% (7,3–13,1%) vs. 24,5% (16–29%), p<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

3. ábra A B-sejtek és T-sejt-alcsoportok százalékos arányának kvantitatív elemzése súlyos és enyhe SIgAD-betegekben. A mediánt vízszintes vonal jelöli. Az adatokat Mann–Whitney U teszttel elemeztük. *p<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

2. táblázat A T-sejt- és B-sejt-alcsoportok normál, megnövekedett és csökkent arányának megoszlása ​​az összes SIgAD-betegben. N=30

T-sejt proliferáció

A CFSE-vel jelölt tenyészetek által generált adatokat elemeztük a CD4+ T-sejt-proliferáció számszerűsítésére. Nem volt szignifikáns különbség az osztódási indexben (DI), a proliferációs indexben (PI) és a százalékos megoszlásban (PD) a SIgAD-betegek és a HC-k között (4. ábra). Érdekes módon, amikor összehasonlítottuk ezeket az indexeket a súlyos és enyhe fenotípusú SIgAD-betegek között, azt találtuk, hogy a súlyos SIgAD-betegek medián DI és PD értéke az enyhe esetekhez képest szignifikánsan megszűnt [0.1 (0). .08–0,4) vs. 0,5 (0,3–0,8), p=0,019 és 12,2 (8,4–) 26,4) vs. 42,5 (26,8–52,6), p=0,009, illetve]. A PI-ben azonban nem volt szignifikáns különbség a súlyos és enyhe csoportok között (4. ábra). Másrészt, a DI, PI és PD összehasonlítása a rokonsági kapcsolattal rendelkező és nem szignifikáns SIgAD-betegek között nem volt szignifikáns.

4. ábra A T-limfocita proliferációs indexek összehasonlítása súlyos és enyhe SIgAD betegekben. A mediánt vízszintes vonal jelöli. *p<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Vita

A SIgAD a legelterjedtebb IEI különféle klinikai megnyilvánulásokkal. Ezeknek a betegeknek a klinikai megnyilvánulási skálája eltérő. Ennek megfelelően a különböző klinikai megnyilvánulási spektrumú betegek immunológiai vizsgálatai hasznosak. Az IEI-k, különösen a SIgAD legelterjedtebb klinikai megnyilvánulása a visszatérő légúti fertőzések [18–20]. Regisztrált tüneti betegeinknél a tüdőgyulladást találtuk a leggyakoribb szövődménynek. A visszatérő légúti fertőzések általában felső légúti fertőzések formájában nyilvánulnak meg, és több évig diagnosztizálatlanok maradhatnak; néhány SIgAD-beteg azonban súlyosabb fenotípust mutat, mint például bronchiectasis vagy obliterált bronchiolitis, ami ezeknél a betegeknél immunológiai vizsgálatot igényel [21]. Tekintettel arra, hogy a visszatérő légúti fertőzésekről számoltak be, mint az IEI-ben szenvedő gyermekek morbiditásának és halálának legfontosabb okai, különösen az elsődleges antitest-hiány [22, 23], a SIgAD-vel kapcsolatos légúti rendellenességek korai diagnózisa és kezelése nagyon fontos [24, 25]. . Azt jelezték, hogy egyes SIgAD-betegeknél a B-sejt-alcsoportok eltéréseit figyelték meg [3, 4]. Eredményeink a naiv és átmeneti B-sejtek számának szignifikáns növekedését, valamint a marginális zónaszerű és kapcsolt memória B-sejtek számának erőteljes csökkenését jelezték. Ez az abnormális B-sejt-mintázat a B-sejtek differenciálódásának terminális szakaszában fellépő hibákra utal, hasonlóan a CVID-betegekhez [26]. Tekintettel arra, hogy a CVID és a SIgAD szinte hasonló genetikai hátterű, és több esetként halmozódhat fel egy családon belül, ez a hasonlóság megjósolható. Általában az iráni regiszterben regisztrált IEI-betegek több mint fele rendelkezik szülői rokonsággal, de ez az arány még mindig kevésbé gyakori a SIgAD-betegeknél. A SIgAD iráni betegeknél a nyugati betegekhez képest a rokonság elterjedtebb. Bár létezhetnek monogenetikus okok, számos betegnél a következő generációs szekvenálás ellenére még nem sikerült azonosítani [27]. A marginális zónaszerű és kapcsolt memória B-sejtek számának csökkenését észleltük, különösen súlyos SIgAD-betegeknél, amint arról korábban is beszámoltunk [28]. A közelmúltban hasonló csökkenésről számoltunk be a marginális zónaszerű és kapcsolt memória B-sejtek számában CVID-betegeknél [14].

A cistanche-kiegészítés előnyei – az immunitás növelése

Másrészt, bár az Ataxia Telangiectasia (AT) betegekben a kapcsolt memória szignifikáns csökkenését figyeltük meg, a marginális zónaszerű B-sejtek éles növekedését figyeltük meg [29]. A SIgAD-betegek, különösen a súlyos klinikai tünetekkel (recurrens és intenzív fertőzés, valamint autoimmunitás) szenvedő betegek csoportja alacsonyabb kapcsolt memória B-sejtekkel rendelkezik [28, 30, 31]. Feltételezik, hogy a kapcsolt memória B-sejt szubpopulációjának csökkenése az antitestosztályváltási rekombinációs (CSR) folyamat szintjének hibáira vezethető vissza, amelyet enzimhiány okoz, vagy a citokinhálózatok és receptoraik rendellenességei [28]. Néhány súlyos fenotípusú SIgAD-beteg CVID-be fejlődik, ami a SIgAD ezen alcsoportját tükrözi, és a CVID közös immunpatogenezisében osztozhat, különösen a CSR-lépés kialakulásában. Ennek megfelelően a kapcsolt memória B-sejteket diagnosztikus biomarkernek tekintik a betegekben [28]. A kapcsolt memória B-sejtek gyakorisága azonban normális a vizsgálati populációnkban szereplő gyermekek körében, és a csökkenés inkább a felnőtt betegeknél volt megfigyelhető; ami arra utal, hogy az öregedés valószínűleg a SIgAD CVID-vé történő progressziójához vezet, különösen a súlyos klinikai megnyilvánulásokkal rendelkező betegeknél (az adatokat nem mutatjuk be). Másrészt a marginális zóna B-sejtek a B-sejtek speciális populációja, amelyek IgM-et termelnek a fertőzések, különösen a kapszulázott baktériumok elleni védelem érdekében [32]. Bár korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a marginális zónaszerű B-sejtek száma SIgAD-ben szenvedő betegekben nem különbözött a normál kontrollokhoz képest [33], ennek ellenére eseteinkben szignifikáns csökkenést kaptunk a marginális zónaszerű B-sejtek számában, hasonlóan egy korábbi jelentés CVID-betegekről [34]. A marginális B-sejt-alcsoportok csökkentése más antitest-termelési rendellenességben szenvedő betegeknél a fertőzések, például a tüdőgyulladás és a szérum IgM-szint csökkenésének fokozott kockázatával járhat, hasonlóan a CVID-betegeknél [35]. A kontrollhoz képest megnövekedett CD21low B sejtszintet találtunk, főként súlyos SIgAD betegekben. Korábbi tanulmányok a CD21low B-sejtek számának növekedéséről számoltak be mind SIgAD-ben [3], mind CVID-ben szenvedő betegekben [36], és más autoimmun betegségekben [37]. A közelmúltban az AT-betegek CD21 alacsony szintjének növekedéséről is beszámoltak [29]. A CD21low sejtek számának növekedése közvetlenül összefügg nemcsak az autoimmunitással, hanem a fertőzéssel is [36]. Másrészt a vírusfertőzésnek való krónikus expozíció az antigénreaktív B-sejtek reakcióképtelen CD21low B-sejtekké való átalakulásához vezethet [38]. A CD21low B-sejtek növekedésének okának tisztázása; további vizsgálatokat kell végezni erre a B-sejt-alpopulációra vonatkozóan. Tekintettel a CD21low B-sejtek nagy szubpopulációjára a CVID-ben szenvedő betegekben, és egyes SIgAD-ben szenvedő betegek CVID-be való progressziójára, a SIgAD-betegek súlyos csoportjában, ahol megnövekedett CD21low B-sejtek vannak, nagyobb valószínűséggel alakul ki CVID. Ezért rendszeresebb nyomon követésre van szükségük a betegség lefolyásának felméréséhez. Az átmeneti B-sejtek a csontvelő éretlen sejtjei és a lépben lévő érett B-sejtek közötti fejlődés közbenső szakaszában vannak [39]. Jelen tanulmányban szignifikánsan megnövekedett átmeneti B-sejteket figyeltünk meg SIgAD-betegeinkben, különösen súlyos SIgAD-betegeknél, bár az átmeneti B-sejtek száma SIgAD-ben szenvedő gyermekekben normális volt (az adatokat nem mutatjuk be). Nemrég szignifikáns csökkenést figyeltünk meg az átmeneti B-sejtek AT-értékében [29]. A korábbi tanulmányokkal ellentétben, amelyek csökkent átmeneti B-sejteket mutattak [8, 28, 40], a felnőtt betegek enyhén megnövekedett átmeneti B-sejteket jeleztek. Ezenkívül Lemarquis et al. Az átmeneti B-sejtek funkcionális aktivitásának csökkenését mutatták ki az IL-10 termelés és a CpG stimuláció alapján [40]. Tekintettel a SIgAD B-sejtek terminális stádiumának hibájára, úgy tűnik, hogy betegeink átmeneti B-sejtjeinek és naiv B-sejtjeinek növekedése egy kompenzációs mechanizmusnak köszönhető, amely elősegíti a korai B-sejtek fejlődését. Vizsgálatunk és mások eltérő eredményeit tekintve úgy tűnik, hogy ez a különbség az eltérő szelekciós folyamatoknak köszönhető, hiszen valamennyi betegünk tünetmentes volt, míg mások heterogén tünetmentes és tünetmentes SIgAD betegeket vizsgáltak. A T-sejt-alcsoportokat tekintve csökkent összes CD4+ T-sejt, T1-, T2- és Treg-sejtek, valamint emelkedett TEMRA-szint mind a CD4+, mind a CD8+ sejtekben. Eredményeinkkel összhangban korábbi tanulmányok a CD8+, illetve a CD4+ T-limfociták populációjának növekedését, illetve csökkenését mutatták ki [4]. Azt is megállapítottuk, hogy a CD4+ és CD8+ T-sejtek központi memóriája, valamint a CD8+ T-limfociták effektormemóriája csökkent SIgAD-betegekben a HC-s betegekhez képest. Mind a CD{53}}, mind a CD{54}} limfocita populációban szignifikáns növekedést figyeltünk meg a TEMRA sejt alcsoportban, különösen a súlyos SIgAD betegekben. A TEMRA egy harmadik T-sejt memória alcsoport a perifériás gyulladásos szövetekben, amelyek expresszálják a CD45RA-t, de hiányzik a CCR7 vagy CD27 expressziója. Emberben a TEMRA sejtek felhalmozódását krónikus fertőzések, például a CMV befolyásolják [41, 42]. Ezeknek a terminált T-sejt-alcsoportoknak a növekedése a fertőzésekre adott krónikus sejtválasz következménye lehet ezeknél a betegeknél; azonban további vizsgálatokra van szükség ezzel a jelenséggel kapcsolatban. Eredményeinkkel összhangban Nechvatalova et al. SIgAD-betegeknél a CMV-fertőzéssel összefüggő CD4+ és CD8+ TEMRA-sejtek növekedését mutatta ki [43]. A CMV fertőzést nem vizsgáltuk SIgAD betegekben, de a TEMRA sejtek számának növekedése betegeinkben összefüggésbe hozható a krónikus fertőzésekkel. Nemrég értékeltük a PPSV-re adott specifikus antitestválaszokat SIgAD-ben és AT-ben szenvedő betegeknél, és azt mutattuk ki, hogy a SIgAD-ben szenvedő betegek 18,6%-a és az AT-betegek 81,3%-a nem reagált megfelelően. A plazmablasztok, a marginális zóna B-sejtek, az átmeneti B-sejtek, a naiv CD8+ T-sejtek, valamint a CD8+ T-sejtek, az IgM-memória B-sejtek és a kapcsolt memória B-sejtek százalékos aránya a SIgAD-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb a nem válaszoló csoportban, mint a válaszadó csoportban. Bár a specifikus antitest hiány gyakrabban fordul elő AT-betegeknél, mint SIgAD-betegeknél [44]. A szabályozó T-sejtek fontos szerepet játszanak az IgA antitestek termelésében a növekedési faktor-béta (TGF-) szekréció átalakításával [45–47]. Betegeinknél szignifikánsan csökkent Treg-szintet találtunk, amely összhangban van a korábbi publikált tanulmányokkal [48], bár egy tanulmány megnövekedett Treg-szintet számolt be SIgAD-betegeknél [43]. Azt is beszámolták, hogy összefüggés van a csökkent Treg-sejtek és a SIgAD-betegség súlyossága között, különösen az autoimmunitásban szenvedő egyéneknél, valamint a súlyos klinikai tüneteket mutató betegek IgA CSR-hiánya között [30, 48]. A Treg-sejtek és más T-sejt-alcsoportok alacsony gyakorisága, beleértve a T1-et és a T2-t betegeinkben, a timopoiesis hiánya és/vagy e sejtek fokozott apoptózisa által okozott alacsony csecsemőmirigy-kivándorlásnak tudható be [49]. A mitogén vagy antigén stimulációval végzett T-sejtes funkcionális vizsgálat fontos jellemzője a különböző immunrendszeri rendellenességek és immunhiányos állapotok diagnosztizálásának [50]. Hagyományosan egy protokoll létezik a T-sejtek funkciójának értékelésére a [3H]-timidin felvételén alapuló PHA-stimulációt követően, radioaktív komponensekkel, amely speciális laboratóriumi körülményeket igényel, és nem is T-sejt-specifikus, mivel számos más immunsejtet stimulálhat, pl. jól. Másrészt a legfontosabb gyengeség az, hogy nem lehetett információt szerezni bizonyos cella részhalmazokról. A CFSE proliferációs vizsgálat praktikus választás az antigénre vagy mitogénre adott T-sejt-válaszok értékelésére IEI-betegeknél, különösen a SIgAD-re, hogy további lehetséges T-sejt-defektus-elemzéseket célozhasson meg ezeknél a betegeknél [51]. Eddig kevés jelentés érkezett SIgAD-betegek T-sejtes válaszhibáiról. Ahogy az várható volt, vizsgálatunk nem tár fel szignifikáns különbséget a betegek és a kontrollok T-sejt-válaszában. Amikor azonban a betegeket két csoportba soroltuk súlyos és enyhe fenotípusok alapján, a súlyos betegek csökkent T-sejt-proliferációt jeleztek az enyhe betegekhez képest. Ez az eredmény fontos eredmény lehet a SIgAD-betegek kategorizálásakor a beteg prognózisának megismerése érdekében. Nemrég beszámoltunk arról, hogy a T-sejt-proliferáció jelentősen leromlott az egészséges kontrollokhoz képest CVID- és AT-betegeknél [29, 52]. Ezenkívül ez azt jelzi, hogy a hibás T-sejt-proliferációban szenvedő SIgAD-betegeket tovább kell követni a pontos orvosi kezelés érdekében. További vizsgálatok elvégzését javasoljuk a T-sejt-funkció hatásának értékelésére SIgAD-betegeknél, más tanulmányok súlyos és enyhe fenotípusai alapján. A kísérlet korlátai közé tartozott a tüneti betegek kis száma, sok közülük és e elérhetetlensége, sőt egyes betegek javulása is.

Következtetések

Eredményeink jelentős malitásokat jeleztek a B-sejt-mintázatban, hasonlóan a CVID-betegekhez. Tekintettel arra, hogy a CVID és a SIgAD súlyos formái szinte hasonló klinikai és immunológiai fenotípusokkal és nagy valószínűséggel genetikai hátterükkel rendelkeznek, ez az elképzelés megjósolható. A fenotípus-analízisek alapján további rendellenességeket figyeltünk meg a súlyos fenotípusú SIgAD-betegeknél, mint például a CD21low B-sejtek nagy szubpopulációja és a T-sejt-proliferációs hiba. Ennek megfelelően a súlyos betegeknél nagyobb számban jelentkeznek légúti fertőzések, mint az enyhe SIgAD-ban, számosan szenvednek arcüreggyulladásban, otitisben, tüdőgyulladásban és b, bronchiectasisban, ami további nyomon követésre és pontosabb kezelésre utal ezeknél a betegeknél. A jelen tanulmány atyái azt sugallják, hogy a B- és T-sejt-alcsoportok vizsgálata segíthet a betegség patogenezisének és prognózisának jobb megértésében.

Hivatkozások

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T és munkatársai. A szelektív IgA-hiány progressziója általános variábilis immundeficienciává. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J és mások. A szelektív immunglobulin-hiány heterogén patogenezise. Int Arch Allergy Immunol. 2019;179(3):232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. B-lymphocyte subpopulations in patients with selective IgA deficiency. J Clin Immunol. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T és B lymphocyte subpopulations and activation/differentiation markers in patients with selective IgA deficiency. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):249–54.

5. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Az átmeneti B-sejtek és a TLR9 válaszok szelektív IgA-hiányban hiányosak. Front Immunol. 2018;9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. A B-sejt-alcsoportok összehasonlítása elsődleges immunhiányban előrehaladott antitesthiányos egészséges gyerekekkel. Allergol Immunopathol. 2016;44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E és mások. A CD40L vagy CpG B-sejt aktiválása méri a B-sejt alcsoportok működését, és azonosítja a specifikus hibákat immunhiányos betegekben. Eur J Immunol. 2017;47(1):131–43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdottir HK, Ludviksson BR. A sIgAD-hez kapcsolódó jelátviteli útvonalak feltérképezése károsodott IL-21--vezérelt STAT3 B-sejt aktiválást mutat. Front Immunol. 2019;10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U és munkatársai. Az interleukin-21 ex vivo helyreállítja az immunglobulintermelést gyakori változó immunhiányban és szelektív IgA-hiányban szenvedő betegeknél. Vér. 2009;114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T és társai. Az elsődleges immunhiányok iráni nemzeti nyilvántartásának negyedik frissítése: a molekuláris diagnosztika integrálása. J Clin Immunol. 2018;38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E és mások. Közel-Kelet és Észak-Afrika konszenzusa az immunitás veleszületett hibáiról. J Clin Immunol. 2021;41(6):1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J és mások. Az Európai Immundeficienciák Társasága (ESID) regiszterének munkadefiníciói az immunitás veleszületett hibáinak klinikai diagnosztizálására. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763–70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P és mások. Változó eltérések a T- és B-sejt-alcsoportokban ataxia telangiectasia esetén. J Clin Immunol. 2020:1–13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y és mások. A limfocita-alcsoportok összefüggésben a klinikai profillal monogén defektus nélküli CVID-betegeknél. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(9):1041–51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P és mások. Változó eltérések a T- és B-sejt-alcsoportokban ataxia telangiectasia esetén. J Clin Immunol. 2021;41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F és mások. A keringő T helper alcsoportok és a szabályozó T-sejtek egyensúlyhiánya LRBA-hiányban szenvedő betegeknél: összefüggés a betegség súlyosságával. J Cell Physiol. 2018;233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M és mások. Keringő segítő T-sejt alcsoportok és szabályozó T-sejtek gyakori változó immunhiányban szenvedő betegeknél, ismert monogén betegség nélkül. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018;28(3):172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T és mások. Primer immunhiányos betegségekben szenvedő betegek tüdőszövődményeinek értékelése. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Immunglobulin válaszok a nyálkahártya határfelületén. Annu Rev Immunol. 2011;29:273–93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M és mások. Az IL-10 TGF-szekréciót, TGF-receptor II-szabályozást és IgA-szekréciót indukál a B-sejtekben. Eur Cytokin Netw. 2019;30(3):107–13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. IgA és/vagy IgG alosztály hiánya visszatérő légúti fertőzésekben szenvedő gyermekeknél és kapcsolata a krónikus tüdőkárosodással. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M és mások. Diagnosztikai megközelítés a feltételezett elsődleges immunhiányos betegeknél. Endocr Metab Immun Disord Drug Targets. 2020;20(2):157–71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbiditás és mortalitás gyakori változó immunhiányban 4 évtized alatt. Vér. 2012;119(7):1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G és társai. Fertőző és nem fertőző tüdőszövődmények elsődleges immunhiányos betegségekben szenvedő betegeknél. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(4):213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K és társai. Az intravénás immunglobulin (IVIG) kezelés modulálja a perifériás vér Th17-et és a szabályozó T-sejteket visszatérő vetélésben szenvedő betegeknél: nem randomizált, nyílt klinikai vizsgálat. Immunol Lett. 2017;192:12–9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F, et al. Különböző osztályozások összehasonlítása gyakori változó immunhiányban (CVID) szenvedő betegeknél a B-sejt alcsoportok mérésével. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(2):183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. Primer immunodeficiency betegségek Iránban: múlt, jelen és jövő. Arch Iran Med. 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M és munkatársai. Kapcsolt memória B-sejtek elemzése IgA-hiányban szenvedő betegeknél. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(4):462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H és társai. Változó eltérések a T- és B-sejt-alcsoportokban ataxia telangiectasia esetén. J Clin Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B és társai. Autoimmunitás szelektív IgA-hiányban szenvedő betegeknél. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(2):112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Autoimmunitás humán primer immunhiányos betegségekben. Vér. 2002;99(8):2694–702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Marginális zóna B sejtek: a veleszületett antitest-termelő limfociták erényei. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):118–32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. The B-cell compartment in the peripheral blood of children with different types of primer humoral immunodeficiency. Pediatr Res. 2009;66(1):28–34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. A B-sejt alcsoportok jelentősége osztályozatlan hypogammaglobulinémiában szenvedő betegeknél és az intravénás immunglobulinpótlási szükséglettel való összefüggésben. Iran J Immunol. 2018;15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E és mások. B-limfociták immunfenotípusos elemzése gyakori változó immunhiányos betegeknél: a CD23 azonosítása hasznos markerként a betegség meghatározásában. ISRN Immunol. 2013. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F és mások. Autoimmunitás és fertőzés közös változó immunhiányban (CVID). Autoimmun Rev. 2016;15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G és munkatársai. A keringő CD21low B-sejtek a gyakori változó immunhiányban a szövethez igazodó, veleszületett B-sejtekhez hasonlítanak. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(32):13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I és mások. A komplement receptor 2/CD21-humán naiv B-sejtek többnyire autoreaktív, nem reagáló klónokat tartalmaznak. Vér. 2010;115(24):5026–36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. A keringő humán átmeneti B-sejtek azonosítása és jellemzése. Vér. 2005;105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Az átmeneti B-sejtek és a TLR9 válaszok szelektív IgA-hiányban hiányosak. Front Immunol. 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF. A molekuláris aláírások megkülönböztetik az emberi központi memóriát az effektor memória CD8 T-sejt alcsoportjaitól. J Immunol. 2005;175(9):5895–903.

42. Martin MD, Badovinac alelnök. Memória CD8 T sejt meghatározása. Front Immunol. 2018;9:2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. A terminálisan differenciált memória T-sejtek száma gyakori változó immunhiányban és szelektív IgA-hiányban szenvedő betegeknél nő. Cent Eur J Immunol. 2017;42(3):244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G és társai. Specifikus antitestválaszok értékelése szelektív IgA-hiányban és ataxiás telangiectasias betegekben. Endocr Metab Immun Disord Drug Targets. 2022;22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. A TGF-receptor szabályozza a B-sejtek válaszkészségét és az IgA indukcióját in vivo. Immunitás. 2000;13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. A növekedési faktor-béta transzformációja irányítja az IgA váltást humán B sejtekben. J Immunol. 1992;148(7):2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. Az intestinalis immunglobulin A válaszok biológiája. Immunitás. 2008;28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A és mások. A természetes szabályozó T-sejtek értékelése szelektív IgA-hiányos alanyokban: a vezető ötlettől az új lehetőségekig. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(2):208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM és mások. Az apoptózis szerepe gyakori változó immunhiányban és szelektív immunglobulin A hiányban. Mol Immunol. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Primer immunodeficiency. All Asth Clin Immun. 2011;7 (1. melléklet):S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. A T és B limfociták funkciójának értékelése a klinikai gyakorlatban áramlási citometrián alapuló proliferációs vizsgálattal. Clin Immunol. 2014;153(2):332–42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA és mások. A limfocita alcsoportok immunfenotípusos és funkcionális elemzése gyakori változó immunhiányos betegekben, monogén defektusok nélkül. Scand J Immunol. 2022;96(1):e13164.