Az exogén ketogén kiegészítők jótékony hatásai az öregedési folyamatokra és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekre 1. rész

Absztrakt:

Az emberek várható élettartama napjainkig folyamatosan nőtt, de egészségi állapotuk (healthspan) nem javult hasonló mértékben. Az eltérésből adódó óriási egészségügyi, gazdasági és pszichológiai terhek csökkentése érdekében az egészségi állapot javítására van szükség, ami az öregedési folyamatok késleltetéséhez és az életkorral összefüggő betegségek kialakulásához, ezáltal az élettartam meghosszabbításához vezet.

A várható élettartam az az időtartam, ameddig egy ember túléli ezen a világon, és ezt számos tényező befolyásolja, mint például a gének, az étrend, az életmód, stb. A memória az emberi agy egyik legfontosabb képessége. Segíthet információszerzésben, élettöredékek rögzítésében és helyes döntések meghozatalában. Van kapcsolat a kettő között?

Tanulmányok kimutatták, hogy valóban van kapcsolat a várható élettartam és a memória között. Az életkor előrehaladtával az emberek várható élettartama fokozatosan csökken. Ha azonban meg tudnak őrizni egy bizonyos szintű egészséget, például gyakorolnak és megtartják a helyes étkezési szokásaikat, akkor várható élettartamuk is meghosszabbodik. Hasonlóképpen, az életkor előrehaladtával az emberek memóriája is fokozatosan romlik. De ha lépéseket tudnak tenni memóriakészségeik fejlesztésére, agyuk fiatal és rugalmas marad.

Mint mondtuk, a várható élettartam és a memória közötti kapcsolat összetett, de van összefüggés. Bár az emberek nem tudják meghatározni génjeiket vagy várható élettartamukat, erőfeszítéseik révén javíthatják egészségüket és memóriájukat. Például a testmozgás, a helyes alvási szokások fenntartása, valamint a több friss gyümölcs és zöldség fogyasztása hozzájárulhat az általános egészségi állapot és az agyműködés javításához. Emellett a rendszeres agytorna, új készségek és ismeretek elsajátítása, társas tevékenységekben való részvétel stb. is segíthet a memória javításában.

Összefoglalva, van kapcsolat a várható élettartam és a memória között, de ez nem abszolút. A várható élettartam hosszától függetlenül meg kell őriznünk az élet minden napját, és egészséges életmóddal és pozitív hozzáállással javítanunk kell egészségi és boldogságindexünket. Élvezzük együtt az élet csodálatos utazását! Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Így az öregedési folyamatok és a kapcsolódó betegségek enyhítésére, a várható élettartam növelésére szolgáló új terápiás eszközök kidolgozása egyre nagyobb érdeklődésre számot tartó téma. Széles körben elfogadott, hogy a ketózis (megnövekedett vér ketontestszintje, pl. -hidroxi-butirát) neuroprotektív hatást válthat ki.

A ketózis által kiváltott neuroprotektív hatások az egészségi állapot javulásához és az öregedés és a kapcsolódó betegségek kialakulásának késleltetéséhez vezethetnek a mitokondriális működés javítása, az antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatások, a hiszton és nem hiszton acetiláció, a hisztonok hidroxibutirilációja, a neurotranszmitter rendszerek és az RNS modulációja révén. funkciókat.

Az exogén ketogén kiegészítők beadása hatékony módszernek bizonyult a táplálkozási ketózis kiváltására és egészséges állapotának fenntartására. Következésképpen az exogén ketogén kiegészítők, mint például a ketonosók és keton-észterek, mérsékelhetik az öregedési folyamatokat, késleltethetik az életkorral összefüggő betegségek kialakulását, és a ketózis révén meghosszabbíthatják az élettartamot.

Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy összefoglalja az öregedési folyamatok főbb jellemzőit és bizonyos jelátviteli útvonalakat az exogén ketogén étrend-kiegészítők által kiváltott ketózis élettartamra, öregedési folyamatokra, a leggyakoribb neurodegeneratív betegségekre (Alzheimer-kór, Parkinson-kór és amiotrophiclateralis) kapcsolatos (feltételezett) jótékony hatásaival összefüggésben. szklerózis), valamint a tanulási és memóriafunkciók károsodása.

Kulcsszavak: ketogén kiegészítő; ketózis; öregedés; élettartam; neurodegeneratív betegség; tanulás;memória.

1. Bemutatkozás

Az öregedési folyamatok a normális élettani funkciók visszafordíthatatlan romlását (időfüggő funkcionális hanyatlás) és az életkorral összefüggő betegségeket eredményezik. Bebizonyosodott, hogy számos gén és környezeti tényező módosíthatja a sejtfunkciókat, ami az öregedés jegyeinek megjelenéséhez vezet, mint például a sejtek öregedése, a mitokondriális diszfunkció, a proteosztázis elvesztése, a telomerek kopása, a tápanyag-érzékelés deregulációja, az őssejt-kimerülés és az epigenetikai változások [1,2] ].

Ezek a változások például krónikus gyulladást és öregedést idézhetnek elő, ami az életkorral összefüggő krónikus betegségek fokozott kockázatához vezet, mint például a neurodegeneratív betegségek (pl. Alzheimer-kór), csontritkulás, szív- és érrendszeri betegségek, rák, cukorbetegség, szarkopénia és osteoarthritis [1,2] ].Az idősek számának világszerte növekedését jósolták, mivel 2019-ben az emberek körülbelül 9%-a volt 65 év feletti, és ez a szám az előrejelzések szerint 2050-re körülbelül 17%-ra fog növekedni [3,4].

Az egyre hatékonyabb terápiás eszközök és az életkörülmények javulása következtében az emberi élettartam növekszik, de a betegek egészségi állapota nem javul ilyen intenzitással. Így az életkorral összefüggő betegségek, például a neurodegeneratív betegségek előfordulása évről évre folyamatosan növekszik [5,6], és az öregedési folyamatok és a kapcsolódó betegségek következményei óriási egészségügyi, pszichológiai és gazdasági terheket rónak az emberiségre [7].

Az öregedési folyamatok és a kapcsolódó betegségek negatív következményeinek mérséklésére, ezáltal azok egészségre és gazdaságra gyakorolt ​​negatív hatásainak mérséklésére számos gyógyszert fejlesztettek ki, amelyek klinikai vizsgálata alatt állnak.

Például a rapamicin és analógjai [8–10], a metformin [11, 12], a sirtuin (SIRT) aktivátorai [13, 14] és a szenolitikumok (az öregedő sejtek eltávolítására) [15] módosíthatják az öregedési mechanizmusokat, és következménye, növeli az élettartamot és csökkenti az életkorral összefüggő betegségek kockázatát.

Az életkorral összefüggő folyamatok és betegségek megelőzésére, enyhítésére és késleltetésére, az egészségi állapot meghosszabbítására, valamint az idősek életminőségének javítására azonban biztonságosabb és hatékonyabb gyógyszerek és terápiás eszközök kifejlesztésére van szükség. Exogén ketogén kiegészítők ( EKS-ek), például keton-észterek (KE-k, pl. R,S-1, 3-butándiol-acetoacetát-diészter), ketonsók (KS-k, pl. Na+/K+- -hidroxi-butirát/HB-ásvány) só) és közepes szénláncú trigliceridek (például körülbelül 60% kapril-trigliceridet és 40% kapril-trigliceridet tartalmazó MCT-k/MCT-olajok) hatékonynak bizonyultak, ha normál étrenddel együtt alkalmazzák a megnövekedett vér ketontestszintjének (ketózis) indukálására és fenntartására. 16–20].

Kimutatták, hogy az EKS-ek által kiváltott ketózis szintje életkoronként és nemenként változhat [21]. A ketontestek (pl. HB és acetoacetát) monokarboxilát transzportereken keresztül bejuthatnak a központi idegrendszerbe (CNS), és az agysejtekben a Krebs-cikluson keresztül ATP (adenozin-trifoszfát) szintézishez használhatók [22–25]. Kimutatták, hogy az EKS-ek gyors (0,5-6 óra beadás után) és enyhe vagy közepes [19,26-29] terápiás ketózist (körülbelül 1-7 mM) generálhatnak [30,31].

A pozitív kimenetelű terápiás ketózis fenntartása érdekében a különböző mennyiségű EKS beadását meg kell ismételni néhány napig vagy akár több hónapig, a betegségtől, a dózistól és az EKS típusától függően. Például 30 g MCT ital/nap 6 hónapon keresztül és 75 gKE/nap 4 hétig tartó adagolása jótékony hatásokat váltott ki enyhe kognitív károsodásban, illetve 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél [32,33].

Felmerült azonban, hogy nemcsak ezek, hanem más EKS-ek is hatékony és biztonságos ketontest-prekurzorok lehetnek az emberi betegségek kezelésében a megnövekedett HB-szinten (ketózison) keresztül [29,32,34,35]. Bebizonyosodott, hogy az EKS-ek jól tolerálhatók és biztonságosak (enyhe mellékhatásokkal, ha vannak ilyenek) [19,26,28,29,33,36]. Ezen túlmenően az EKS-ek beadásával megkerülhetők mind az étkezési korlátozások, mind a ketogén diéták káros hatásai (pl. nephrolithiasis, székrekedés és hiperlipidémia) [37]. Így az EKS-ek beadása biztonságos és hatékony alternatív anyagcsere-terápia lehet a ketogén diétával szemben.

Azt is kimutatták, hogy az EKS-ek által generált terápiás ketózis alkalmazása jótékony hatást válthat ki a központi idegrendszeri betegségekre [34, 38, 39]. Például a KE-k, KS-ek és MCT olajok görcsoldó és antiepilepsziás hatást [36,40–42], szorongásoldó hatást [26,43,44], idegrendszeri sérülések regenerálódását [45] és neurodegeneratív betegségeket enyhíthetik. betegségek (például Alzheimer-kór) [41,46–48].

Ezeket a jótékony hatásokat valószínűleg a ketózis által kiváltott neuroprotektív hatások váltották ki, például a mitokondriális funkciók javulása, az ATP szint növekedése, a gyulladásos folyamatok csökkenése és az oxidatív stressz csökkenése [23,24,34,49,50]. Ezenkívül a ketontestek modulálhatják az öregedési folyamatokat, ezáltal meghosszabbíthatják az élettartamot és késleltethetik az életkorral összefüggő betegségek, például a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Bebizonyosodott, hogy nemcsak a ketogén diéták, hanem az EKS-ek adása is növelheti és fenntarthatja a vér ketontestszintjét [19,26–29], amely ketontestek, például a HB, elősegíthetik az öregedésgátló hatást [35,51,52]. . Ezenkívül kimutatták, hogy a HB, mint endogén ligandum molekula, képes aktiválni a hidroxikarbonsav 2-es receptort (HCAR2 vagy GPR109Areceptor) [53,54]. A HCAR2 receptorok nemcsak a makrofágokban, hanem az agysejtekben is expresszálódnak, főként a mikrogliákban, valamint asztrocitákban és neuronokban [54–56].

Így a HB-molekula például a HCAR2 receptorokon keresztül nemcsak fiziológiás, hanem patofiziológiai folyamatokat is modulálhat az agyban, amelyek az öregedéssel és a neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatosak [55,57,58]. A szakirodalom alapján a HB-szint emelkedése lehet a fő tényező, amely hozzájárul az öregedés, az élettartam és az életkorral összefüggő betegségek kedvező hatásához az EKS-ek alkalmazása után. Valójában kimutatták, hogy a HB csökkentette az emlősök öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípusát (SASP) [59], és meghosszabbította a C. elegans élettartamát [60].

Következésképpen ebben az áttekintésben a HB által generált enyhítő hatásokra összpontosítottunk. Bár korlátozott bizonyíték támasztja alá az EKS-ek élettartamára, öregedési folyamataira és a kapcsolódó központi idegrendszeri betegségekre gyakorolt ​​enyhítő hatását, feltételezhetjük, hogy az EKS-ek által kiváltott vér HB-szint emelkedése modulálhatja (enyhítheti) az öregedési folyamatokat, és neuroprotektív hatásai révén javíthatja az életkorral összefüggő betegségek tüneteit. ezért késleltetheti az öregedést és a kapcsolódó betegségek kialakulását és meghosszabbíthatja az élettartamot.

Ez az áttekintés az öregedés jellemzőit és a feltételezett öregedésgátló molekuláris mechanizmusokat (útvonalakat) tárgyalja, amelyek révén az EKS-ek kifejthetik jótékony hatásukat az élettartamra, az egészségi állapotra, az öregedésre, valamint a leggyakoribb öregedéssel összefüggő neurodegeneratív betegségekre (Alzheimer-kór, Parkinson-kór és amiotrófiás laterális). szklerózis), valamint a tanulás és a memória.

2. Az öregedési folyamatok főbb jellemzői

Kimutatták, hogy az öregedés a leggyakoribb kockázati tényező a neurodegeneratív betegségek kialakulásában [2]. Valójában az emberek várható élettartamának növekedésével egyre többen szenvednek különböző típusú neurodegeneratív betegségektől, például az Alzheimer-kórtól [61].

Sőt, bebizonyosodott, hogy a leggyakoribb neurodegeneratív betegségek, az Alzheimer-kór (pl. extracelluláris szenilis, amiloid-/A plakk és neurofibrilláris gubanc/hiperfoszforilált és hibásan összetekeredett Tau felhalmozódása az agyban; a tanulás és a memória károsodása) kialakulása és előfordulása, Parkinson-kór (pl. szinuklein felhalmozódása és a dopaminerg neuronok elvesztése; remegés és izommerevség) és amiotróf laterális szklerózis (pl. TAR DNS-kötő fehérje 43 felhalmozódása; motoros neuronok progresszív degenerációja és gyenge motoros defektusok); elősegíti az öregedés [6,62–64].

Azt is kimutatták, hogy az öregedési jellemzők, mint például a telomerek hosszának csökkenése és/genomikus instabilitás, az epigenetikai változások, a mitokondriális diszfunkció, a sejtek öregedése, a proteosztázis elvesztése, a tápanyag-érzékelő útvonalak és a sejtközi kommunikáció aktivitásának megváltozása, valamint az őssejt-kimerülés Alzheimer-kórban, Parkinson-kórban és amiotrófiás laterális szklerózisban mutatható ki.

Az amyotrophiás laterálszklerózisban azonban a csökkent telomerhossz, a genomiális instabilitás, a sejtek öregedése és az intercelluláris kommunikáció változásai lehetnek a fő tényezők [63,64]. Így ebben a fejezetben röviden jellemezzük az öregedés főbb jellemzőit, és ezek összefüggését a fent említett öregedéssel összefüggő neurodegeneratív betegségek kialakulásával.

Ezen túlmenően, az irodalom alapján (pl. xenomorf gyógyszerek alkalmazása és hatásai, valamint a kalorikrestrikció) bemutatjuk az öregedési folyamatok modulálásához hozzájáruló fő jelátviteli utakat, ami arra utal, hogy ezen utak gátlása vagy aktiválása nemcsak az öregedés, hanem a kapcsolódó neurodegeneratív folyamatok késleltetésére is használható. betegségek kezelésére, javítja a tanulási zavarokat és a memóriafunkciókat, valamint növeli az élettartamot.

2.1. Tápanyag-érzékelési útvonalak

A tápanyag-érzékelési útvonalak aktivitásának változása szerepet játszhat az öregedésben és az életkorral összefüggő betegségek kialakulásában. Kimutatták, hogy a kalóriakorlátozás és az éhezés mérsékelheti az öregedést, meghosszabbíthatja az élettartamot, neuroprotektív hatást válthat ki, és megelőzheti az életkorral összefüggő betegségeket az energia (tápanyag) érzékelő inzulin/inzulinszerű növekedési faktor (IGF) 1 (IIS) útvonalon, az AMP-n (adenozin-monofoszfát) keresztül. aktivált szerin-treoninprotein kináz (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) és transzkripciós faktor FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

Korábbi tanulmányok azt mutatják, hogy a kalóriakorlátozás csökkentheti az IGF-, inzulin-, glükóz- és aminosavszinteket, míg növeli a NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid) és AMP-szinteket (1. ábra).

Ezeket a változásokat az (i) IIS útvonal érzékeli, amelyet a megnövekedett IGF és glükózszint aktivál; (ii) AMPK, amely a megnövekedett AMP-szinteken keresztül érzékeli az alacsony energiájú állapotokat; (iii) SIRT1, amely szintén érzékeli az alacsony energiájú állapotokat a megnövekedett NAD+ szinteken (NAD+-dependens protein deacetiláz) keresztül; és (iv) a rapamicin (mTOR) mechanikus célpontja, amely magas aminosavszintet érzékel, ami stresszrezisztenciához, oxidatív metabolizmushoz, fokozott DNS-javításhoz, epigenetikai stabilitáshoz és az élettartam növekedéséhez vezet [69–71]. Nutrients 2021, 13, {{7 }} of 38Os) [65–68].

Korábbi tanulmányok azt mutatják, hogy a kalóriakorlátozás csökkentheti az IGF-, inzulin-, glükóz- és aminosavszinteket, míg növeli a NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid) és AMP-szinteket (1. ábra).

Ezeket a változásokat az (i) IIS útvonal érzékeli, amelyet a megnövekedett IGF és glükózszint aktivál; (ii) AMPK, amely a megnövekedett AMP-szinteken keresztül érzékeli az alacsony energiájú állapotokat; (iii) SIRT1, amely az alacsony energiájú állapotokat is érzékeli a megnövekedett NAD+ szinteken (NAD+-dependens protein deacetiláz) keresztül; és (iv) a rapamicin (mTOR) mechanikus célpontja, amely magas aminosavszintet érzékel, ami stresszrezisztenciához, oxidatív metabolizmushoz, fokozott DNS-javításhoz, epigenetikai stabilitáshoz és a hosszú élettartam növekedéséhez vezet.

Az IIS útvonalak csökkent aktivitása meghosszabbíthatja az élettartamot [72], hasonlóan az mTOR-inhibitor rapamicin által kiváltott élettartam-növekedéshez [9]. Azt is kimutatták, hogy a csökkent IIS jelátvitel csökkentette az A 1-42 (amiloid-peptid 1-42) aggregáció által közvetített toxicitását, ami arra utal, hogy a csökkent inzulin jelátvitel védelmet jelenthet a fehérjék abnormális aggregációjával szemben neurodegeneratív betegségekben, például Alzheimer-kórban. [73].

Ezenkívül az mTOR (szerin/treonin protein kináz) a sejtnövekedés és a tömeg felhalmozódásának fő szabályozója, amely mTORC1 és mTORC2 komplexeket tartalmaz [6]. Az mTORC1 képes integrálni a tápanyagokból, növekedési faktorokból, energia- és oxigénszintekből származó jeleket, hogy elősegítse a sejtproliferációt és -növekedést (pl. az energiametabolizmus/glikolízis és a nukleotid-, fehérje-, valamint a lipidszintézis és a katabolizmus/autofágia gátlása) [74,75] ( 1.ábra).

Valójában például az mTORC1 támogatja a fehérjeszintézist az S6K1 (riboszomális protein S6 kináz 1) és a 4EBP1 (eukarióta transzlációs iniciációs faktor 4E kötő fehérje 1) molekulák foszforilezésével, amelyek folyamatait az Akt kináz (protein kinase B, [6,7) aktiválhatja. 76] (1. ábra).

Ezenkívül az mTORC1 elnyomhatja az autofágiát az ULK1 (Uncoordinated/Unc-51-like kinase 1) gátlásán keresztül, ami gátolja a sejt homeosztázis-fenntartó folyamatait (pl. tápanyaghiányt biztosít, és eltávolítja a sérült organellumokat és a rosszul feltekeredett fehérjéket) [75,77].

Így az mTORC1 autofágiára kifejtett hatásainak gátlása fontos eszköz lehet az életkorfüggő folyamatok (az öregedési jellemzők, például a proteosztázis elvesztése) csökkentésében és a hosszú élettartam elősegítésében [6] (1. ábra). Azt is kimutatták, hogy az mTORC2 szerepet játszik a citoszkeleton átszervezésében (a sejtnövekedéssel kapcsolatban) és a sejttúlélés modulációjában [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com