Az agyi struktúrák és hálózatok, amelyek felelősek a stimuláció által kiváltott memória felvillanásokért az Alzheimer-kór Forniceal mélyagyi stimulációja során

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Idegsebészeti osztály, Toronto Western Hospital, University Health Network University of Toronto, Toronto, Kanada

2 Közös Orvosi Képalkotó Osztály, Torontói Egyetem, Toronto, Kanada

3 Mozgászavarok és Neuromodulációs Osztály, Neurológiai Osztály, Charité – University Medicine Berlin, Berlin, Németország

4 Norman Fixel Neurológiai Betegségek Intézete, Neurológiai és Idegsebészeti Osztály, Floridai Egészségügyi Egyetem, USA

5 Floridai Állami Egyetem, USA

6 Pszichiátriai és Viselkedéstudományi Osztály, Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Kar, USA

7 Neurológiai osztály, Toronto Western Hospital, University Health Network University of Toronto, Kanada

8 a Pennsylvaniai Egyetem, USA

9 Neurológiai Osztály, Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA

10 Pszichiátriai és Emberi Viselkedési és Neurológiai Osztály, Brown Egyetem Alpert Medical School, USA

11 Cleveland Clinic Lou Ruvo Agyegészségügyi Központ, USA

12 Douglas Mentálhigiénés Egyetemi Kutatóintézet, Kanada

Absztrakt

Bevezetés: A Fornix mélyagyi stimuláció (fx-DBS) vizsgálata folyamatban van aAlzheimer-kór kezelése(HIRDETÉS). Vizsgáltuk az akut diencephalicus stimuláció során korábban jelentett flashback jelenségek anatómiai összefüggéseit. Módszerek: Harminckilenc enyhe AD-s beteget vizsgáltak, akik részt vettek egy korábbi fx-DBS vizsgálatban (NCTO1608061). Miután meghatároztuk a betegek beültetett elektródáit, és modelleztük a DBS által aktivált szövet (VTA) térfogatát a szisztematikus stimulációs tesztelés során, (1) voxelenkénti VTA-térképezést végeztünk a flashback-hez kapcsolódó zónák azonosítására;(2) a flashback gépi tanuláson alapuló előrejelzése előfordulás adott VTA átfedésben meghatározott struktúrákkal;(3)normatív funkcionális konnekomika a flash-back-asszociált agyszintű hálózatok meghatározására. Eredmények: Egy külön diencephaliás régió nagyobb visszaesési valószínűséggel társult. A Fornix, a stria terminálisok ágymagja és az elülső commissura érintettsége 72 százalékos pontossággal jelezte előre a memória eseményeket. A flashback-indukáló stimuláció nagyobb funkcionális kapcsolatot mutatott a hálózattalemléket idézőés az önéletrajzi emlékezethez kapcsolódó oldalak. Megbeszélés: Ezek az eredmények tisztázzák a stimuláció által kiváltott flashback neuroanatómiai szubsztrátjait.

KULCSSZAVAK:Alzheimer kór, agyi összeköttetés, mély agyi stimuláció, fornix, mágneses rezonancia képalkotás,memória

1. BEMUTATKOZÁS

A fornix régiót célzó mély agyi stimulációt (fx-DBS) jelenleg vizsgálják aAlzheimer-kór kezelése(AD).1–4 Egy közelmúltban megjelent cikk olyan akut flashback-szerű jelenségekről számolt be – a korábbi szerzők által „reminiszcenciáknak” nevezett önéletrajzi emlékek önkéntelen felidézése5,6 –, amelyeket az AD-betegek egy csoportja tapasztalt a kezdeti posztoperatív kezelés során. DBS programozás; ezek specifikus stimulációs beállításokkal voltak összefüggésben, és úgy tűnt, nem kapcsolódnak a teljes agy vagy a hippocampális belső térfogatához.7 Az úttörő 19. és 20. századi kísérletek, amelyek során a szabaddá vált kéreg intraoperatív közvetlen elektromos stimulációját 8–12 végezték, óriási betekintést nyújtottak a kérgi területek közötti ok-okozati összefüggésekbe. és a visszaemlékezések, és ezek a meglátások továbbra is fennállnak.5,6 Azonban ezen memóriajelenségek és a mély agyi struktúrák közötti kapcsolatot nem vizsgálták szisztematikusan, és továbbra sem ismert, hogy mely konkrét struktúrák váltják ki a fent említett fx-DBS populációban jelentett visszaemlékezéseket. Bár a fornix a terápiás neuromoduláció kijelölt célpontja, és köztudottan az agy memória áramköreinek kritikus összetevője,13–15 a stimulált régió számos más fehérállományi pályát és sejtmagot foglal magában, amelyek szintén szerepet játszhatnak. Ezek közé tartozik az elülső commissura, 14, 16 septalis nucleus,17 és a stria terminálisok ágymagja18, amelyek mindegyike érintettmemória funkcióés – a fornixhez hasonlóan – szorosan kapcsolódik a középső temporális lebeny struktúrákhoz, mint a hippocampus és az entorhinalis/perirhinalis kéreg.19–21.

Ennek a kérdésnek a megválaszolása és az emberi memória élmény architektúrájának további tisztázása érdekében megvizsgáltuk a stimuláció által kiváltott flashbackek neuroanatómiai szubsztrátját olyan enyhe AD-ben szenvedő betegeknél, akik kétoldali fx-DBS-en estek át. Feltételeztük, hogy maga a fornix kulcsfontosságú szerepet játszik ebben a jelenségben. Tekintettel azonban arra, hogy a fornix feltehetően részt vesz az fx-DBS legtöbb esetben, és mégsem minden beteg tapasztal visszaemlékezést, arra számítottunk, hogy a közeli struktúrák is szükséges szubsztrátumok lehetnek. A vizsgálat megkönnyítése érdekében (1) szövetaktivált modellezést és a memória eseményeket eredményező stimuláció voxelenkénti lineáris modellezését végeztük, összehasonlítva az események nélküli stimulációval; (2) a flashback előfordulásának gépi tanuláson alapuló előrejelzése meghatározott agyi struktúrák bevonásával; (3) normatív nyugalmi állapotú funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (rsfMRI) konnekomika, amely magában foglalja a fent említett stimulációs térfogatokat; és (4) a normatív kapcsolódási eredmények validálása összehasonlítva mindkét agyterülettel, amelyekről korábban kimutatták, hogy villanásnyilvánításokat váltanak ki elektromos stimuláció esetén, valamint olyan régiókkal és hálózatokkal, amelyek erősen érintettek az önéletrajzi emlékezetben ésmemória előhívás.

2. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK

Az elemzés viselkedési megfigyeléseket, valamint műtét előtti és posztoperatív strukturális MRI-adatokat tartalmazott 39 enyhe AD-s betegtől (1. táblázat), akiket kétoldali fx-DBS-sel kezeltek egy korábban leírt, 42-betegekkel végzett, többközpontú klinikai vizsgálat részeként. (ClinicalTrials.gov szám: NCT01608061).3 ***Minden olyan beteg, aki részt vett ebben a vizsgálatban, amelyet minden résztvevő helyszín független kutatásetikai testületei hagytak jóvá, írásos beleegyezését adta. Amint azt korábban meghatároztuk, a betegeket standardizált kritériumok és szakértői vizsgálat alapján diagnosztizálták, az enyhe valószínű AD kritériumai a Clinical Demenia Rating skála 0,5 vagy 1-es pontszámai, valamint a 12-24 pontszámok a klinikai demencia értékelési skálán.Alzheimer kórÉrtékelési skála-11.22 A beiratkozás további felvételi és kizárási feltételeit az S1 táblázat tartalmazza. Minden betegnek kétoldali négypólusú (négy érintkezős) DBS elektródát ültettek be (3387-es modell, Medtronic, Minneapolis, MN), és egy beültethető impulzusgenerátorhoz23 csatlakoztatták (S2 táblázat). A klinikai vizsgálatba bevont 42 beteg közül 3-at kizártak a nem megfelelő képminőség miatt, ami kizárta az elektródák pontos lokalizálását.

A készülék kezdeti posztoperatív programozása során minden elektródaérintkezőt (vezetékenként négy) nagyfrekvenciás (130 Hz, 90 µs) stimulációval teszteltünk alacsony feszültségről (∼1 volt) kezdve, majd {{ 4}} voltos növekmény a megengedett maximális feszültségig (max=10 volt). Minden egyes érintkezésnél (betegenként nyolc), ha valamelyik beállítás visszavillanást váltott ki, a legalacsonyabb visszavillanást indukáló feszültségbeállítást vettük minta, valamint a közvetlenül alatta és – ha van – felette lévő feszültségbeállítás(oka)t, amely nem váltott ki visszavillanást. Minden indukált memóriaesemény nélküli érintkezőnél a legnagyobb tesztelt feszültségbeállítást használták. Ezt a konzervatív kiválasztási módszert a hamis pozitív eredmények elkerülésére tervezték. Az emlékezési események osztályozását a TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique) skála segítségével határozták meg.24 Bár az elektromos stimuláció által kiváltott visszaemlékezések minősége változó,5 ennek a cikknek az elsődleges célja a flashback jelenségek neurális korrelációinak általános tisztázása volt, nem pedig általánosságban. amelyek a memória minőségének finom eltérései mögött rejlenek; mint ilyen, csak a memóriaesemények jelenlétét (TEMPau pontszám 1-4; "memória-igen") vagy hiányát (TEMPau pontszám 0; "memória-nem") vettük figyelembe az elemzés során.

2.1 A szövetaktivált modellezés mennyisége

Először is, betegspecifikus anatómiai MRI-t, stimulációs beállításokat és szövetaktivált (VTA) modellezési technikákat alkalmaztunk, hogy megbecsüljük a DBS által közvetlenül modulált szövet kiterjedését minden megfigyelés során. Az összes MR-kép egyenetlenségének korrekcióját követően a VTA modellezést egy jól leírt csővezeték segítségével végeztük. Ez magában foglalta az elektródák érintkezésének lokalizálását két tapasztalt felhasználó (AH és GJBE) posztoperatív MRI felvételekor, nemlineáris normalizálást az MNI152 standard térre ("alacsony varianciájú" ANTS-t használva, szükség esetén további szubkortikális affin transzformációval) rögzített preoperatív képeken keresztül. , valamint az elektromos tér alakjának/nagyságának becslése végeselemes módszerrel végzett modellezéssel 0,2 V/mm gradiens küszöbértékkel.25,26 A VTA-t megbecsültük a mintavételezett "memória-igen" és " memória-nincs" megfigyelések a megfelelő stimulációs beállítás (érintkező és feszültség) és az elektród körüli vezetőképességi becslések segítségével, amelyek szabványos űrszöveti előzetesekből származnak. A bal oldali VTA-kat a sagittális síkban megfordítottuk a csoportszintű elemzés megkönnyítése érdekében. Az 1. ábra vizuális összefoglalást ad az ebben a cikkben használt fő neuroimaging feldolgozási lépésekről.

2.2. Flashback-indukáló VTA-k teljes agyi voxel-elemzése

Ezután a "memória-igen" és a "memória-nem" VTA-kat érintkezési és stimulációs feszültség alapján rétegeztük, hogy megvizsgáljuk e tényezők lehetséges hatását a VTA helyétől függetlenül. Egyszerű lineáris modellekkel becsülték meg az érintkezés és a feszültség, valamint a feszültség és a memóriaesemények közötti kapcsolatot. Ezt követően a „memória-igen” és a „memória-nem” VTA-k összehasonlításával teljes agyi voxel-alapú logisztikus regressziót végeztek, hogy azonosítsák a flashbackekhez kapcsolódó agyterületeket, miközben ellenőrizték a stimulációs feszültséget.

2.3 Támogatás-vektor géposztályozás

Ezt követően a támasz-vektor gépi tanulást (SVM) használták a flashbackeket előidéző ​​agyi struktúrák további kikérdezésére, és annak meghatározására, hogy részvételük milyen mértékben képes előre jelezni a memória eseményeket. Pontosabban a VTA-k és a struktúrák közötti átfedés meglétét és mértékét (mm3-ben) (a manuálisan szegmentált, nagy pontosságú diencephaliás atlasz segítségével)27 számítottuk ki a memóriához kapcsolódó régiókon belül, és ezt használták a VTA-k „memória-igen” vagy „memóriaigen” kategóriába sorolásához. memória-nem". A modellezést 343 megfigyelésből álló kiegyensúlyozott adatsorokkal végeztük mind a „memória-igen” és a „memória-nem” csoportok esetében; a "memória-igen" kohorszhoz további megfigyeléseket hoztak létre véletlenszerű mintavétellel, helyettesítéssel. Az ezeket a megfigyeléseket legjobban besoroló legszigorúbb modellt egy 10-szoros (véletlenszerű felosztás 10 kiegyensúlyozott ("memória-igen" vs "memória-nem") csoportra, 3 csoportonként 35 taggal és 7 csoportra) segítségével azonosították és validálták. 34) keresztellenőrzési megközelítéssel. Ezen túlmenően összehasonlítási célból egy alternatív modellt készítettek, amely a memóriaeseményeket kizárólag a feszültség és az elektródkontaktus alapján osztályozza.

2.4 Flashback-indukáló VTA-k konnektomikus leképezése

A flashback-indukáló stimulációval kapcsolatos tágabb agyi hálózatok vizsgálatához minden VTA-hoz teljes agyi kapcsolódási térképeket állítottunk elő egy jó minőségű normatív 3 Tesla rsfMRI adatkészlet felhasználásával, a korábban leírtak szerint.25,28–31 Az elsődleges elemzéshez normatív adatokat használtunk. betegektől származó rsfMRI-képek helyett, mert az utóbbiakat a betegek többségénél nem szerezték be, és alacsony pontosságúak (pl. 1,5 Tesla), ha jelen voltak. Ezzel a konnekomikus módszerrel korrelációkat kaptunk a magrégióval (vagyis a VTA-val) az agy minden egyes voxeljére az alacsony frekvenciájú véroxigénszint-függő (BOLD) jelingadozások időbeli lefutása alapján 1000 egészséges alanyon (kortartomány) : 18- 35 év; 57 százalék nő) (házon belüli MATLAB-szkript, The MathWorks, Inc., R2018a verzió. Natick, MA). Ezt követően teljes agyi voxel-alapú logisztikus regressziót végeztek annak érdekében, hogy azonosítsák azokat az agyterületeket, amelyek kapcsolódása összefügg a memóriaesemények előfordulásával. Végül, ezen normatív eredmények validálására egy kiegészítő konnektivitás-analízist végeztünk egy betegség-specifikus konnektom segítségével, amelyet 12 AD DBS-betegből állítottak össze, rendelkezésre álló preoperatív rsfMRI képalkotással.

2.5 Konnekomikus átfedés a kanonikus memóriahálózatokkal

Annak feltárása érdekében, hogy ezek az eredmények hogyan kapcsolódnak a releváns humán irodalomhoz, elemeztük a térbeli átfedést a DBS által kiváltott flashback funkcionális összeköttetési hálózatunk és (1) az agyi struktúrák között, amelyeket a metaanalízis során úgy azonosítottak, mint amelyek stimulálva memóriaeseményeket idéznek elő5; és (2) agyi régiók, amelyek BOLD-válasza a memóriához kapcsolódik a publikált feladat-alapú fMRI-vizsgálatok Neurosynth metaanalízise szerint.32 Az előbbihez kétoldalú valószínűségi érdeklődésre számot tartó régiókat (ROI) választottunk ki egy szabványos atlasz (Harvard) segítségével. Oxford kortikális-szubkortikális atlasz) az MNI-térben (4A. ábra).33 Ez utóbbihoz az önéletrajzi emlékezethez és a memória-visszakereséshez kapcsolódó voxelek metaanalitikus asszociációs térképeit használtuk 84, illetve 228 már létező fMRI-vizsgálatban. Annak felmérésére, hogy ezekkel az entitásokkal való átfedés nem véletlenszerű volt-e, 1000-szer permutáltuk a DBS által kiváltott flashback kapcsolati hálózat voxeleit, és meghatároztuk az egyes permutációk átfedésének mértékét a fent említett ROI-kkal és metaanalitikus asszociációs térképekkel. Kiegészítő validálásként a Neurosynth „dekódolót” használtuk, hogy azonosítsuk azokat a viselkedési funkcionális hálózatokat – amelyek az összes rendelkezésre álló fMRI metaanalízisből származnak –, amelyek a legnagyobb térbeli hasonlóságot mutatnak a flashback hálózattal.32,34

2.6 Statisztika

Minden statisztikai elemzést R és RMINC használatával végeztünk. A vevő-működési karakterisztika (ROC) görbe kiszámításához a proROC (verzió 1.16.2) csomagot, a támogatási vektor géphez pedig az e1071 (verzió 1.7-3) csomagot használtuk ( vagy SVM) elemzés. A többszörös összehasonlításhoz a teljes agy korrekcióját a hamis felfedezési arány (FDR; PFDR voxelenkénti küszöbértéke < 0,05)="" alkalmazásával="" végeztük.="" annak="" érdekében,="" hogy="" megerősítsük="" a="" voxel-alapú="" vta-leképezési="" eredményeket,="" és="" kezeljük="" a="" nem="" független="" megfigyelések="" jelenlétét="" az="" adatainkban,="" klaszterszinten="" nem-paraméteres="" permutációs="" elemzést="" is="" végeztünk.="" a="" korábban="" leírt="" megközelítést="" követve="" az="" egyes="" vta-khoz="" tartozó="" klinikai="" pontszámokat="" véletlenszerűen="" összekeverték="" az="" összes="" vezető-kontaktus="" kombináció="" között,="" így="" 10,{16}}="" új="" permutált="" adatkészletet="" hoztak="" létre.="" összefoglaló="" q="" statisztikát="" kaptunk="" minden="" adatkészletre,="" és="" a="" tényleges="" voxel-alapú="" térkép="" és="" a="" permutált="" térképek="" összesített="" statisztikai="" nagyságait="" összehasonlítottuk="" a="" megfigyelt="" eredmények="" érvényességének="" megállapítása="">

3 EREDMÉNY

Az elemzésbe bevont 39 beteg közül 18 (46 százalék) beteg legalább egyszer tapasztalt visszaemlékezési jelenséget, míg 21 beteg (54 százalék) soha nem tapasztalt visszaemlékezést. A kiindulási demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a két betegcsoport között (1. táblázat). Összesen 43 "memória-igen" és 343 "memória-nem" megfigyelésből vettek mintát, és minden megfigyeléshez külön VTA-t hoztak létre. A "memória-igen" és a "memória-nem" VTA-k érintkezési és stimulációs feszültség alapján történő rétegzése azt mutatta, hogy a három hátibb érintkezőből ("1-3" érintkezők) leadott stimuláció esetenként akut memória eseményeket idézett elő, míg a stimuláció a legventrálisabb érintkezés ("0" kapcsolat) soha nem tette meg (2A. ábra). Az érintkezés jelentős hatással volt a feszültségre, az átlagos feszültség fokozatosan nőtt, ahogy a stimuláció dorsalisan mozog (P < 0.001,="" feszültség="" az="" érintkezőkön="" 0-3="" [="" ventrális-dorsalis,="" átlag±szórás]:="" érintkező="" 0:="" 5,16±1,22="" volt,="" 1.="" érintkező:="" 5,66±1,61="" volt;="" 2.="" érintkező:="" 6,36±1,99="" volt;="" 3.="" érintkező:="" 7,57±2,26="" volt).="" ez="" valószínűleg="" azt="" tükrözte,="" hogy="" a="" stimuláció="" nagyobb="" tendenciát="" mutatott,="" hogy="" kellemetlen="" autonóm="" mellékhatásokat="" váltson="" ki="" a="" ventrális="" érintkezéseknél="" (ezáltal="" korlátozza="" az="" elviselhető="" feszültséget),="" amelyek="" a="" hipotalamusz="" magjai="" közelében="" voltak.7="" a="" feszültség="" jelentősen="" alacsonyabb="" volt="" a="" „memory-yes”="" esetében,="" mint="" a="" „memória-igen”="" esetén.="" nem"="" vta-k="" összességében="" (átlag±szórás,="" "memória-igen":="" 5,67±2.{79}}1="" volt;="" "memória-nem":="" 6,36±2,05="" volt,="" p="">< 0,01),="" és="" külön-külön="" is="" a="" 2.="" érintkezőkhöz="" (="" átlag±szórás,="" "memória-igen":="" 5,63±1.{60}}="" volt;="" "memória-nem":="" 6,54±2.{65}}="" volt,="" p="">< 0,05)="" és="" 3="" (átlag="" ±standard="" eltérés="" ,="" "memória-igen":="" 6,14±2,29="" volt;="" "memória-nem":="" 7,81±2,18="" volt,="" p="">< 0,01)="" (2b.="">

3.1 Teljes agyi voxel-alapú VTA-elemzés

A VTA hely és a memóriaesemények összefüggésének vizsgálatához teljes agyi voxel-alapú logisztikus regressziót alkalmazva két jelentős klasztert azonosítottunk (mindegyik voxel átment az FDR korrekción PFDR-nél < 0.{{10}}).="" 5):="" egy="" dorzális="" klaszter="" az="" elülső="" diencephalonban,="" amely="" a="" fornix="" oszlopába="" ütközik,="" a="" septum="" régióba,="" a="" stria="" terminálisok="" ágyazatába="" (bnst)="" és="" az="" elülső="" commissuraba,="" ami="" nagyobb="" valószínűséggel="" társul="" a="" memóriaeseményekhez;="" és="" egy="" központi="" klaszter="" a="" hipotalamuszban,="" ami="" kisebb="" valószínűséggel="" jár="" a="" memóriaeseményekhez="" (2c.="" ábra;="" s3="" táblázat).="" annak="" igazolására,="" hogy="" ezeket="" az="" eredményeket="" nem="" azon="" egyének="" beteg-specifikus="" jellemzői="" vezérelték,="" akik="" emlékezésről="" számoltak="" be,="" lineáris="" vegyes="" hatású="" modellelemzést="" végeztek,="" amelyben="" az="" alany="" véletlen="" változóként="" szerepel="" (ismételt="" mérési="" terv),="" amely="" csak="" azokat="" a="" betegeket="" vizsgálta,="" akiknél="" legalább="" egy="" emlékezetes="" esemény.="" ezeknél="" a="" betegeknél="" összehasonlítottunk="" minden="" olyan="" beállítást,="" amely="" visszavillanást="" váltott="" ki,="" és="" ugyanazon="" az="" érintkezőn,="" éppen="" a="" feszültség="" alatt,="" amely="" nem="" váltott="" ki="" flashbacket.="" ez="" a="" kiegészítő="" elemzés,="" amely="" küszöb="" nélküli="" klaszter-javítást38="" (tfce;="" pbonferroni="" voxelküszöbe="">< 0.{18}}1)="" használt="" többszörös="" összehasonlítás="" korrekciójához,="" megerősítette="" a="" teljes="" mintaelemzés="" eredményeit,="" és="" a="" voxelek="" közel="" azonos="" klaszterét="" azonosította="" szignifikánsan="" összefüggésbe="" hozható="" a="" memóriafelvillanásokkal="" (s1="" ábra).="" csak="" a="" dorsalis="" klaszter="" volt="" egy="" olyan="" régióban,="" amelyről="" a="" nem-paraméteres="" permutációteszt="" nem="" véletlenszerűnek="" bizonyult="" (ppermutáció="">< 0,05,="" n="10,000">

3.2 Támogató-vektor géposztályozás

Az SVM-modellezés megerősítette a fornix, a BNST és az anterior commissura szerepét az elektromos stimuláció hatására bekövetkező memóriafelvillanások kiváltásában. A VTA-k osztályozásában a stimulációs feszültséget, a térfogat-átfedést (folyamatos) BNST-vel, valamint a fornix és az elülső commissura ütközését (bináris) használó modell bizonyult a legsikeresebbnek a VTA-k osztályozásában (3. ábra). Ez a modell 72 százalékos pontosságot ért el (igaz negatív arány: 0,68, hamis negatív arány: 0,24, hamis pozitív arány: 0,32, igaz pozitív arány : 0,76) és 77 százalék a vevő-működési karakterisztika (ROC) görbe alatti terület (AUC) a véletlen teljesítményhez képest (5{{20}} százalék ). Más összetevők, mint például a septum régió, más diencephaliás struktúrák, az Alzheimer-kór értékelési skála-kognitív alskálájának alapértékei vagy a demográfiai jellemzők (pl. életkor vagy nem) hozzáadása nem javította a teljesítményt. Az alternatív modell, amely figyelmen kívül hagyta az anatómiai struktúra érintettségét, és csak feszültséget és elektródkontaktust használt, gyengébb teljesítményt nyújtott (67 százalékos pontosság; igaz-negatív arány: 0.46, hamis negatív arány: 0.11). , hamis pozitív arány: 0,54, igaz pozitív arány: 0,89; 67 százalék AUC). A legjobban besorolt ​​VTA-k tízszeres keresztellenőrzése 71 százalékos pontossággal (igaz-negatív arány: 0,64, hamis-negatív arány: 0,22, hamis pozitív arány: 0,36, igaz- pozitív arány: 0,78) (S2 ábra).

3.3 Flashback jelenségek konnektomikus leképezése

A VTA-specifikus kapcsolódási térképek teljes agyi voxel-alapú logisztikus regressziója számos olyan agyterületet azonosított, amelyek összekapcsolódása emlékezetes eseményekkel járt. A flashback-indukáló stimuláció szignifikánsan (mindegyik voxel átment az FDR-korrekción PFDR-nél < 0.05)="" nagyobb="" kapcsolódást="" mutatott="" a="" kétoldali="" laterális="" és="" mediális="" temporális="" lebenyekhez,="" a="" prefrontális="" régiókhoz,="" a="" cinguláris="" kéreghez="" és="" az="" insuláris="" kéreghez="" (4a.="" ábra).="" ugyanezek="" a="" régiók="" szignifikánsan="" összefüggtek="" a="" flashback-indukáló="" stimulációval="" is,="" amikor="" egy="" betegség-specifikus="" konnektót="" használtunk,="" ami="" megerősíti="" normatív="" eredményeinket="" (s3="">

3.4 Konnekomikus átfedés a kanonikus memóriahálózatokkal

Ezt követően kiszámították a DBS által kiváltott flashback kapcsolati profil és a korábban közölt, memóriát kiváltó ROI-k és a memóriával kapcsolatos metaanalitikus asszociációs térképek közötti átfedés mértékét. A permutációs tesztek (n=1000 permutáció) igazolták, hogy jelentős, nem véletlenszerű átfedés volt megfigyelhető a flashback konnektor és számos ROI (amygdala, hippocampus, gyrus temporális középső, gyrus parahippocampus és insuláris kéreg), valamint mind a "memória-visszakeresés" és "önéletrajzi memória" asszociációs térképek (4B-D ábra). A Neurosynth „dekódoló” segítségével azonosítottuk az öt leghasonlóbb viselkedési hálózatot, amelyek „önéletrajzi” (r=0.24), „epizódszerű” (r=0.20), „visszakeresés” (r)=0.17), „önéletrajzi emlékezet” (r=0.17) és „epizodikus emlékezet” (r=0.17).

Az elülső szagú diencephalon régiója fontosnak bizonyult az emlékezés felvillanása szempontjából; A gépi tanulásból származó betekintések továbbá arra utaltak, hogy különösen a BNST,39,40 fornix,15,41,42 és az anterior commissure,43–45 járult hozzá ezekhez az eseményekhez. Az a tény, hogy az ezekkel a struktúrákkal való átfedést magában foglaló modell jobban teljesített, mint egy alternatív modell, amely kizárólag a stimulációs feszültségre és kontaktusra támaszkodott – különösen elkerülve a flashbackek hamis pozitív azonosítását –, azt hangsúlyozza, hogy a memóriaesemények előfordulása nem magyarázható teljes mértékben a stimuláció intenzitásával vagy relatív mélység, ahelyett, hogy specifikus neuroanatómiai szubsztrátok "találásával" pontosabban előre jeleznék. Mindhárom struktúra nagymértékben érintett a memóriafunkcióban.14,15,19,39–45 Érdekes módon a VTA-átfedés mennyisége különbséget jelent a szürkeállomány-struktúra (BNST) flashback indukciója tekintetében, de nem a két fehérállomány-struktúrára. Ez tükrözheti a fehérállomány axonjainak folytonos természetét és azt az elképzelést, hogy egy adott köteg körülhatárolt keresztmetszetébe való ütközés a kiterjedésével együtt terjed.

Normatív rsfMRI-térképezéssel azt találtuk, hogy a flashback-asszociált VTA-k elsősorban egy szélesebb agyi hálózathoz kapcsolódnak, amely elsősorban a mediális és laterális temporális lebenyeket, a prefrontális régiókat, az insuláris kéreget és a cinguláris területeket tartalmazza. Ugyanezek a régiók érintettek az önéletrajzi memória felidézésében korábbi agystimulációs munkák5 és funkcionális neuroimaging vizsgálatok32, valamint az amnéziát okozó agyi elváltozások közelmúltbeli normatív feltérképezése.19 Valójában a BNST, a fornix és az anterior commissura ismert szorosan strukturálisan kapcsolódik a mediális és laterális halántéklebenyekhez.13,16,18 Ez, az itt leírt egybefolyó bizonyítékokkal párosulva, ezeket a struktúrákat helyezi a feltételezett visszaemlékezési hálózat középpontjába, és azt sugallja, hogy ideálisan alkalmasak önéletrajzi emlékek felidézésére. . A jövőbeli, embereken végzett prospektív tanulmányoknak ezt a kutatási irányt kell követniük, igyekezve tisztázni az egyes struktúrák specifikusabb szerepeit, és azon munkálkodni, hogy egyértelművé tegyék azok szükségességét vagy elégségességét a visszaemlékezések tekintetében.

Ennek a tanulmánynak vannak bizonyos korlátai. Egyrészt a viselkedési visszaemlékezési adatok gyűjtését más AD-jelenségek is befolyásolhatták, mint például a téveszmék vagy a tájékozódási zavar. Egyéb korlátozások az alkalmazott neuroimaging módszerekre vonatkoznak. Végeselem módszer A DBS által generált elektromos mezők méretének és alakjának becslésére VTA modellezést alkalmaztunk. Bár ez a megközelítés szabványos térszövetszegmentációt és vezetőképességi értékeket használt az elektromos mező kiterjedésének közelítésére, ez továbbra is az elektromos stimuláció és az agy közötti interfész módjának egyszerűsítése. Mindazonáltal ezt a módszert számos közelmúltbeli publikációban25,46 használták, és kimutatták, hogy megjósolja a mintán kívüli adatok klinikai javulását.36 Ezen túlmenően a konnekomikus elemzésünket elsősorban normatív adatok felhasználásával végeztük, így előfordulhat, hogy figyelmen kívül hagytunk bizonyos sajátosságokat. beteg- vagy patológia-specifikus funkcionális kapcsolódás. Ezt a hátrányt azonban részben ellensúlyozza a normatív adatok számos egyértelmű előnye. A betegeken végzett képalkotó vizsgálatoktól eltérően, amelyek minősége gyakran szuboptimális, az olyan kezdeményezések révén összegyűjtött normatív adatok, mint a Brain Genomics Superstruct Project, kiváló térbeli felbontást és jel-zaj arányt kínálnak. A fő konnektivitási eredmények egy betegség-specifikus konnektom segítségével származnak AD-DBS-betegeink egy részéből, akiknek preoperatív rsfMRI-adatai voltak, ami arra utal, hogy ezek az eredmények igazak erre a specifikus populációra. Ez illeszkedik Wang és munkatársai közelmúltbeli munkáihoz49, amelyekben összehasonlították az egészséges normatív, betegség-specifikus és betegspecifikus konnektomok azon képességét, hogy előre jelezzék a Parkinson-kór DBS-kezelésére adott választ, és arra a következtetésre jutottak, hogy mindegyik konnektóma hasonló teljes agyi mintázatot azonosított, amely jelentősen összefügg a optimális eredményt.

Összegezve, a VTA-modellezésből, a gépi tanulásból és a normatív funkcionális konnekomikából származó betekintések azt mutatják, hogy a BNST, a fornix és az anterior commissure a fornix régió DBS során kiváltott flashbackek kulcsfontosságú helyi szubsztrátjai, és hogy a flashback-indukáló stimuláció kölcsönhatásba lép a korábban érintett elosztott agyhálózattal. önéletrajzimemória előhívás. Ezek a megállapítások alapul szolgálhatnak a jövőbeni, a stabilizáló, illjavítja a memóriátdemenciában szenvedő betegeknél.

SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

Jürgen Germann, Gavin JB Elias és Alexandre Boutet tervezték a kísérletet. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun és Andres M. Lozano gyűjtötték az adatokat. Andreas Horn MR képregisztrációt és elektróda lokalizációt végzett. Alexandre Boutet és Keshav Narang építette meg a VTA-kat. Aaron Loh megszerkesztette a páciens-specifikus összeköttetést. Jürgen Germann és Gavin JB Elias végezte az adatelemzést. Jürgen Germann, Gavin JB Elias és Clemens Neudor fer írta a kéziratot. Minden szerző szerkesztette a kéziratot. Andres M. Lozano felügyelte a projektet.

IRODALOM

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M és társai. A hypothalamus/fornix mély agyi stimuláció által kiváltott memóriajavítás. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, et al. Az Alzheimer-kór memóriaköreinek mély agyi stimulációjának I. fázisú kísérlete. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS és mtsai. Mély agystimuláció a Fornix enyhe Alzheimer-demencia kezelésére (az ADvance Trial): kétéves nyomon követés, beleértve a késleltetett aktiválás eredményeit. J Alzheimers Dis. 2018;64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, et al. Fázisú tanulmány a Fornix mély agyi stimulációjáról enyhe Alzheimer-kórban. J Alzheimers Dis;2016: 1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L és munkatársai. Az elektromos agystimulációval vizsgált memória: 80 év tapasztalati jelenségeinek áttekintése. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Ébren kraniotómia és memóriaindukció elektromos stimulációval: miért nem replikálják Penfield eredményeit a modern korban? Idegsebészet. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L és mtsai. Fornix régió mély agyi stimulációja által kiváltott memória felvillanások Alzheimer-kórban. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Az agy funkciói. London: Smith, Elder & Co.; 1876.

9. Ferrier D. A kroniak előadásai az agyi lokalizációról. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Az agykéreg az emberben. Gerely. 1931;221:309-312.

11. Penfield W. Memóriamechanizmusok. Arch Neurol Psychiatry. 1952;67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Az ember agykérge: a funkció lokalizációjának klinikai vizsgálata. JAMA. 1950; 144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Kivetülések a fornixtől a hippocampális formációig a mókusmajomban. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Vizuális memória hiánya az elülső commissura és a jobb fornix sérülése után. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix mint képalkotó marker az epizodikus memóriahiányra egészséges időskorban és különféle neurológiai rendellenességekben. Front Aging Neurosci. 2014; 6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Az elülső commissura mikrosebészeti anatómiája: összefüggések a diffúziós tenzoros képalkotó szálkövetéssel és klinikai relevanciával. Idegsebészet. 2011;69:ons241-ons246; vita ons246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Amnézia esete a septum pellucidum kimetszése után. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Az érzelem és a megismerés közeledése: amygdala, érzelem és önrelevancia az epizodikus-önéletrajzi emlékezetben. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D és munkatársai. Egy emberi memória áramkör, amely amnéziát okozó agyi elváltozásokból származik. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Mishkin M. Egy memóriarendszer a majomban. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Az emberi memória kognitív idegtudománya HM Annu Rev Neurosci óta. 2011;34:259-288.

22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS és munkatársai. Bevezetés a National Institute on Aging-Alzheimer Association munkacsoportjainak ajánlásaiba az Alzheimer-kór diagnosztikai iránymutatásaival kapcsolatban. Alzheimer dement. 2011;7:257-262.

23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC, et al. Az Alzheimer-kór Neuroimaging Initiative (ADNI): MRI módszerek. J Magn Reson képalkotás. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Epizodikus önéletrajzi emlékek az idők folyamán: Kognitív, neuropszichológiai és neuroimaging megállapítások. Neuropszichológia. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J et al. Az összeköttetés előrejelzi a mély agyi stimuláció kimenetelét Parkinson-kórban. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA et al. Lead-DBS v2: A mély agyi stimulációs képalkotás átfogó folyamata felé. Neuroimage. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) A humán hipotalamusz régió nagy felbontású in vivo mágneses rezonancia képalkotási atlasza. Tudományos adatok, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A et al. Terápiás célpontok azonosítása spontán jótékony agyi elváltozásokból. Ann Neurol. 2018;84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A et al. A pánik áramkörének vizsgálata mély agyi stimulációval: konnekomikus elemzés és szakirodalmi áttekintés. Agystimul. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB és mtsai. A mélyagyi stimuláció által kiváltott rohamok hálózati alapjai: irodalmi áttekintés és kapcsolódási elemzés. World Neurosurg. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J et al. A rohammentesség lézióhálózati lokalizációja MR-vezérelt lézeres intersticiális termikus ablációt követően. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Humán funkcionális neuroimaging adatok nagy léptékű automatizált szintézise.Nat Methods. 2011;8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, et al. Automatizált címkézési rendszer az emberi agykéreg MRI-vizsgálatokon történő felosztására, az érdeklődésre számot tartó girális alapú régiókra. Neuroimage. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Az agyi aktivitás dekódolása az emberi megismerés nagyszabású valószínűségi funkcionális-anatómiai atlaszával. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD és mtsai. A subthalamicus nucleus stimuláció funkcionális anatómiája Parkinson-kórban. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A és munkatársai. A valószínűségi édes foltok megjósolják a Parkinson-kórban a mély agyi stimuláció motoros kimenetelét. Ann Neurol. 2019;86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. A mély agyi stimulációs hatások valószínűségi feltérképezése esszenciális tremorban. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Küszöb nélküli fürtjavítás: a simítással, a küszöbérték-függőséggel és a lokalizációval kapcsolatos problémák megoldása a fürtkövetkeztetésben. Neuroimage. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. A stria terminálok ágymagjának szerepe az averzív tanulásban és memóriában. Tanuld meg Mem. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. A fenyegetés küszöbe diktálja a stria terminálok ágymagjának szerepét a kontextuális félelemben. Neurobiol Learn Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amnézia traumás kétoldali fornix-átmetszést követően. Ideggyógyászat. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C, et al. A fornix és a mammillary test aránytalan szerepe a felidézésben a felismerési memóriában.Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Az előagyi szövetek szerepe a makákók bihemispheric mnemonikus integrációjában. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Role of Forebrain Commissures in Hemispheric Specialization and Memory in Macaques. Az agyhártyák szerkezete és funkciója;1979

45. Kucharski D, Burka N, Hall WG. Az elülső commissura elülső végtagja hozzáférési útvonal az ellenoldali tárolt szaglási preferencia memóriákhoz. Pszichobiológia. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, et al. A rögeszmés-kényszeres rendellenességben a hatékony mélyagyi stimulációt előrejelző kapcsolati profil. Biol Psychiatry. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J et al. Az emberi agykéreg szerveződése a belső funkcionális összekapcsolódás alapján. J Neurophysiol. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS és munkatársai. A Human Connectome Project neuroimaging megközelítése. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M és mtsai. Normatív vs. beteg-specifikus agyi kapcsolat a mélyagy-stimulációban. Neuroimage 2020;224:117307.