Kardió/vese összetett végpontok: Az EMPA-REG OUTCOME próba utólagos elemzése

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira és társai

HÁTTÉR:A szív/vese összetett végpontok klinikailag jelentősek, de ritkán elemezték a kardiovaszkuláris vizsgálatok során. Az EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in 2 Type Diabetes Mellitus Patients) vizsgálat post hoc elemzése a cardio/vese összetett végpontokat 2 statisztikai megközelítéssel értékelte.

MÓDSZEREK ÉS EREDMÉNYEK:Összesen 7020 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és megállapított szív- és érrendszeri betegségben szenvedő beteget kezeltek 10 vagy 25 mg empagliflozinnal (n=4687) vagy placebóval (n=2333) a szokásos ellátás mellett. A vizsgált szív/vese összetett végpontok a következők voltak: (1) szív- illvesehalálozás, veseelégtelenség, szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, a becsült glomeruláris filtrációs ráta tartós csökkenése A kiindulási értékhez képest legalább 40%-kal, vagy tartós progresszió makroalbuminuriává; (2) szív- illvesehalál, veseelégtelenség, szívelégtelenség miatti kórházi kezelés vagy a glomeruláris filtrációs ráta tartós becsült csökkenése A kiindulási értékhez képest nagyobb vagy egyenlő, mint 40 százalék; és (3) szív- vagy vesehalál, veseelégtelenség, kórházi kezelés szívelégtelenség miatt, vagy a szérum kreatininszintjének tartós megduplázódása az alapértékhez képest. Cox-regressziót alkalmaztunk az időtől az első eseményig terjedő analízissel és a nyerési arányt (WR) az események hierarchikus sorrendjét alkalmazva. Az empagliflozin csökkentette az összes kardio/vese-kompozit kockázatát. Az eredmények csak kismértékben változtak Cox és WR között (pl. 1. összetett: kockázati arány, 0,56 [95 százalék CI, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [95 százalék CI, 1,53 –2,02]. A WR a klinikai fontosság szerint rangsorolja az eseményeket, különösen az összes halálos eseményt értékeli, míg a Cox-regresszió figyelmen kívül hagyja azokat a halálozásokat, amelyeket nem végzetes események előznek meg. Az elemzésben szereplő 285 szív-/vesehalál közül 44-56 (15 százalék –20) százalék), az összetetttől függően, nem végzetes esemény után következtek be, és nem Cox-regresszióban, hanem a WR értékelte.

KÖVETKEZTETÉSEK:Figyelembe véve a különböző eseménytípusok klinikai jelentőségét, a WR megfelelő módszert jelent a hagyományos, az első eseményig eltelt idő elemzés kiegészítésére a kardio/vese kimenetelekben.

BEJEGYZÉS:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Egyedi azonosító: NCT01131676.

Kulcsszavak:kardio/vese összetett végpontok ■ szív-vese ■ empagliflozin ■ kockázati arány ■ nyerési arány

hol tudnék venni ciszterna kérget

Az összetett végpontok (azaz 1 vagy több nem halálos kimenetelű és egy végzetes esemény, általában kardiovaszkuláris halálozás) a standard megközelítés jelenleg a legtöbb randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat elsődleges elemzésében a kardiovaszkuláris területen. A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok során a kezelés hatását általában az első eseményig eltelt idő modell (pl. Cox-modell) segítségével becsülik meg, amely kockázati arányt (HR) és megfelelő 95 százalékos CI-t eredményez.1 Ez a megközelítés egyszerű és a legtöbb ember számára ismerős. vizsgálati szakemberek és klinikusok. Az „időtől az első eseményig” tartó modellben azonban a végpont összetevői egyenlő fontossággal bírnak, bár súlyosságuk jelentősen eltérhet (azaz a kórházi kezelés és a halál).2 E korlátok leküzdésére Schoenfeld és Finkelstein kidolgozott egy modellt, amely képes kombinálni az első eseményig eltelt időt és a longitudinális méréseket.3 Később Pocock és munkatársai adaptálták ezt a megközelítést a győzelem arányának (WR) bevezetésével, amely figyelembe veszi mind a klinikai relevanciát, mind az eredmény összetevőinek időzítését, ahol a legfontosabb összetevője, a szokásos halál, a legmagasabb prioritást kapja az elemzésben.4

Az általánosan használt kombinált kardiovaszkuláris végpontok általában magukban foglalják a jelentős nemkívánatos kardiális eseményeket, amelyek magukban foglalják a nem végzetes stroke, nem végzetes szívinfarktus, szívelégtelenség miatti kardiovaszkuláris vagy kórházi kezelés (HHF) és kardiovaszkuláris halálozás kombinációit.5 A mai napig a vese kimenetelét ritkán tekintették összetett végpontok részének kardiovaszkuláris randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban.6 Azonban a szív- és érrendszeri ésvesebetegségközös kockázati tényezőkkel (pl. életkor, diabetes mellitus, elhízás, magas vérnyomás és dohányzás), patofiziológiával (pl. endothel diszfunkció, gyulladás és fibrózis) rendelkeznek, és kölcsönös klinikai hatásuk van.6 Ezért az ilyen szív- és érrendszeri, ill.veseesemények kombinálhatók egy kardio/vese kompozitban.7 A klinikailag jelentős kardio/vese kompozitok használata növeli a megfigyelt kimenetelű események számát, ami ugyanazt a kezelési hatást feltételezve csökkenti a célteljesítmény eléréséhez szükséges mintanagyságot, és csökkenti a toborzási kihívásokat és költségeket. Az EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) vizsgálatban az empagliflozin 38%-kal csökkentette a kardiovaszkuláris halálozást, 35%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést és 39%-kal az incidens vagy súlyosbodó nephropathiát.

A jelenlegi elemzések céljai a következők voltak: (1) a kardiovaszkuláris és a vese kimeneteleinek integrálása klinikailag jelentős kardio/vese-kompozitokba, és (2) a WR feltárása, mint a kezelési hatás elemzésének lehetséges módszere, mint olyan módszer, amely magában foglal minden halálos kimenetelt események, még azok is, amelyek nem végzetes esemény után következnek be.

Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat vizsgálati tervét korábban publikálták. Röviden összefoglalva, 7020 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, megállapított szív- és érrendszeri betegségben szenvedő és becsült glomeruláris filtrációs rátával (eGFR; étrend módosítása vesebetegségben) szenvedő beteget randomizáltak, és 10 mg empagliflozinnal kezelték őket. 25 mg empagliflozin (n=4687, az összevont adagok esetén) vagy placebo (n=2333), és átlagosan 3,1 évig figyelték meg.5,8

cistanche tubulosa

MÓD

A vizsgálatot egy intézményi felülvizsgáló bizottság hagyta jóvá, és a betegek tájékozott beleegyezését adtak. Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat szponzora (Boehringer Ingelheim) elkötelezett a klinikai vizsgálati jelentések, a kapcsolódó klinikai dokumentumok és a betegszintű klinikai vizsgálati adatok felelősségteljes megosztása mellett.

A vizsgálat 3 kardio/vese összetett végpontra összpontosított, amelyek kombinálták a klinikailag releváns szív- és veseeredményeket, és tükrözték a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő, magas kockázatú betegek eseményprofilját. A vizsgált összetett eredmények, figyelembe véve az események prioritási sorrendjét (azaz a legmagasabbtól a legalacsonyabbig) az egyes kompozitokon belül, a következők voltak: (1) szív- vagy vesehalál, veseelégtelenség (KF; tartós eGFR-ként definiálva).<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">vesehelyettesítő terápia, beleértve a transzplantációt), HHF, az eGFR tartós csökkenése 40%-nál nagyobb vagy egyenlő (krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködés) a kiindulási értékhez képest, vagy tartós progresszió a makroalbuminuriáig; (2) szív- vagy vesehalál, KF, HHF vagy az eGFR tartós csökkenése, legalább 40 százalék (KrónikusVeseBetegségEpidemiológiai Együttműködés) az alaphelyzettől; és (3) szív- vagy vesehalál, KF, HHF vagy a szérum kreatininszintjének tartós megduplázódása a kiindulási értékhez képest. A kompozitok vese komponenseit nem ítélték meg függetlenül. Az empagliflozin kezelési hatását a placebóval szemben ezekre az eredményekre az időtől az első eseményig terjedő Cox-regressziós analízis és a WR segítségével elemezték. A Cox-modellek tartalmazták az életkorra, a nemre, a földrajzi régióra, a kiindulási glikált hemoglobinra, a kiindulási eGFR-re, a kiindulási testtömeg-indexre, valamint a kezelésre vonatkozó kifejezéseket. A WR az összes eredményt hierarchikus fontossági sorrendben és az előfordulás relatív időzítésében foglalta magában, az előbb-utóbb bekövetkező esemény/cenzúra szempontjából, és a nyertesek aránya az aktív és a kontrollcsoport között. A WR annak az esélyeként definiálható, hogy a kezelés alatt álló beteg jobban teljesített, mint a kontroll beteg egy adott érdeklődésre számot tartó kimenetel tekintetében, páronkénti összehasonlítás alapján, a legmagasabb klinikai prioritású eseménytől kezdve, általában a halálig, a legalacsonyabbig. (pl. makroalbuminuria vagy kreatinin-változások). A páratlan WR megközelítés minden egyes empagliflozint szedő beteget összehasonlított minden egyes placebóval kezelt beteggel.4,9,10 A 3 elemzett összetett végpont eredményeit az egyes stratégiák (azaz a WR és a HR a Cox-modell alapján) összehasonlították. Az empagliflozin kedvező kezelési hatása a placebóval szemben HR-t eredményez<1 and="" a="" wr="">1. A 2 módszer összehasonlításának megkönnyítése érdekében az eredményeket 1/HR-ként is feltüntetjük a táblázatban. A Cox modelleket a SAS 9.4-es verziójával (SAS Institute) elemeztük.

EREDMÉNYEK

Az empagliflozin az alkalmazott módszertől függetlenül csökkentette mind a 3 kardio/vese-kompozit kockázatát (pl. az 1. összetett empagliflozin esetében a placebóval szemben: HR, 0,56 [95 százalékos CI, 0,49–{{ 7}},64]; 1. ábra és WR, 1,76 [95 százalékos CI, 1,53–2,02]; 2. ábra). Az 1. kompozit makroalbuminuriát tartalmazott, és ennek következtében több eseményt értékelt mindkét kezelési karban, és a 2. és 3. kompozithoz képest megnövekedett kezelési hatást mutatott a makroalbuminuria progressziójára gyakorolt ​​további hatás miatt.

Bár ésszerű formálisan elismerni a kardioban rejlő lehetőségeket/veseösszetett végpontok esetén figyelembe kell venni az egyes összetevők klinikai jelentőségét is. Ebben a tekintetben, a halál után ésszerűnek tűnik a KF fellépését súlyosabbnak tekinteni a beteg számára, mint a HHF, az eGFR-csökkenés előfordulását vagy a makroalbuminuria progresszióját. Ez a hierarchia elegánsan tükröződik a WR-megközelítés alkalmazásakor, ahogy az a 2. ábrán látható az egyes komponenseknél, míg az első eseményig eltelt idő elemzése lágyabb eredményeket, például albuminuria és eGFR-csökkenést eredményez, de összességében kevesebb eseményt tartalmaz a legtöbb összetevő esetében. (Asztal). A 285 összesen szív- illveseAz összetetttől függően 44–56 (15–20 százalék) halálozást nem értékelik a Cox-regresszióban, mivel ezeknél a betegeknél korábban történt nem halálos kimenetelű esemény, de szerepelnek a WR-analízisben (táblázat). Továbbá a kardió/veseösszetett végpontok a jövőbeli kimenetelű vizsgálatokhoz, fontos lehet megfelelően tükrözni az érintett szervrendszereket (azaz a szív- ésveseeredmények). Érdekes módon a javasolt kompozitok ebben a tekintetben különböztek. Az 1. összetettben a leggyakoribb első események a makroalbuminuria progressziója és a szív- vagy vesehalál volt, és az események aránya egyensúlyban volt a szív- ésvesealkatrészek. Azonban a 2. és különösen a 3. összetettben az összetett kimenetelek gyakrabban tartalmaztak kemény szív, mint vese eseményeket, mivel a vizsgálati populációban kevés volt a kemény vese kimenetel, mint például a KF ( táblázat). Ez a hatás mind az első eseményig eltelt idő, mind a WR elemzésekben jelentkezett, tükrözve a kemény vese kimeneteleinek alacsony arányát az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban.

VITA

Hogyan alkalmazzák a WR-t ebben és más tanulmányokban? A WR hasznos módszer az összetett eredmények értékelésére, amelyek különböző klinikai jelentőségű eseményeket tartalmaznak, akár különböző szervrendszereken keresztül is. Ennek ellenére meg kell jegyezni, hogy a WR-nek vannak korlátai. A Cox-modellel ellentétben a különböző komponensek hierarchiáján kívül nincsenek modellfeltevések, és a nem végzetes kimenetelek hierarchiája vitatható. Például a mi esetünkben vitatható, hogy a szérum kreatininszintjének megduplázódása, ami az eGFR 57 százalékos csökkenését jelenti, ugyanolyan fontos, mint a HHF. Kombinálható a WR és az ismétlődő események elemzése is, amely a jelenlegi kutatás témája. Ez azután az események összességéből származó információkat használ fel, de az elemzés és az értelmezés megnövekedett összetettségének az árán. Elemzéseinkben figyelmen kívül hagyjuk az ismétlődő, nem végzetes eseményeket; eseménytípusonként csak az első esemény kerül kiértékelésre. A WR eseménytípusonként külön-külön összehasonlításokat végez, kezdve a legmagasabb prioritású eseménytípussal, és csak abban az esetben folytatja a következő alacsonyabb prioritású eseménytípus összehasonlítását, ha még nem lehetett egyértelmű döntést hozni. Ezzel szemben a Cox-modell csak az első eseményt használja, függetlenül az események fontosságától. Azt is meg kell jegyezni, hogy a kombinált végpont Cox-modellhez hasonlóan az egyes összetevőkre vonatkozó leíró idő-esemény elemzéseket is mindig ki kell értékelni a WR elemzés mellett. Ennek az az oka, hogy a WR nem értékeli az eseményig eltelt pontos időt, hanem csak azt, hogy az esemény korábban történt-e egy páciensben, mint a komparátora.

A WR kiszámításának 2 megközelítése (matched-pairs versus all-pairs megközelítés) közül az utóbbit használtuk. Elismerjük, hogy ez a magas kockázatú kiindulási változókkal rendelkező betegek tisztességtelen összehasonlításához vezet mindkét irányban alacsony kockázatú betegekkel, valamint a kezelés hatásának konzervatív becsléséhez. Az egyeztetett párok megközelítése azonban nagymértékben támaszkodik egy megfelelően meghatározott kockázati pontszámra. Ezt esetünkben kihívásnak tartottuk a szív- és érrendszeri és a vese események kombinációja miatt, bár a vese- és kardiovaszkuláris kockázatot veszélyeztető tényezők jól ismertek. Különösen a Pocock és munkatársai 4 által felvázolt megközelítés utánzása valószínűleg nem tükrözi megfelelően a WR-ben elemzett események kombinációjának kockázatát, mert az a relatív kockázatot használná, amelyet egy kombinált végpont Cox-regresszióval számítanak ki ismert vese- és kardiovaszkuláris alapvonali kockázati tényezők, mint kovariánsok. Ez mindenesetre nem lesz egyszerű megközelítés, a megfelelő kockázati egyensúly további ellenőrzését igényelné, és az események hierarchiáján felül egy másik szubjektív elemet is bevezet az elemzésbe. Ezenkívül a WR függ az összetevők cenzúrázott eloszlásától, mivel a kötött párokat egyszerűen kihagyják az elemzésből, ami különösen fontos a 2. (85,6 százalékos kötés) és a 3. (87,8 százalékos kötés) esetében, szemben az 1. összetett 79,4 százalékos kötésekkel. , míg a Cox-regresszió az összes betegtől származó cenzúrázó információkat használ. A WR-módszernek a kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatok különböző helyzeteiben történő alkalmazásának megvitatásához Pocock et al.4 és Ferreira et al.9 hivatkozunk.

Összefoglalva, a WR figyelembe veszi a különböző eseménytípusok klinikai jelentőségét, és különösen nem hagyja figyelmen kívül a korábbi, nem végzetes esemény után bekövetkező halálos eseményeket. Így megfelelő módszert jelent a kardio/vese összetett kimeneteleinek tanulmányozására, és kiegészítheti a hagyományos, az első eseményig tartó időszak elemzését. Az empagliflozin mindkét módszer alkalmazásával csökkentette a kardio/vese összetett végpontok kockázatát.

cistanche pdf

CIKKINFORMÁCIÓK

2020. november 4-én érkezett; elfogadva 2021. február 10.

Kapcsolatok

A Center d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 és INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Franciaország (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Németország (BJK, AK, JTG); I. Belgyógyászati ​​Osztály, Würzburgi Egyetemi Kórház, Würzburg, Németország (BJK, AK, CW); Átfogó Szívelégtelenség Központ, Würzburgi Egyetem, Würzburg, Németország (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Németország (IZ, SL); Lunenfeld-Tanenbaum Kutatóintézet, Mount Sinai Kórház, Torontói Egyetem, Ontario, Kanada (BZ); Kardiológiai osztály, St. Michael's Hospital, University of Toronto, Ontario, Canada (DHF); Diabetes Tanszék, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Ausztrália (AK); és Boehringer Ingelheim Norvégia KS, Asker, Norvégia (APO).

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak a vizsgálóknak, a koordinátoroknak és a betegeknek, akik részt vettek ebben a vizsgálatban. A Boehringer Ingelheim által anyagilag támogatott szerkesztői segítséget Paul Lidbury és Charlie Bellinger, az Elevate Scientific Solutions munkatársa biztosította. A szerzők hozzászólásai: Dr. Zwiener és Lauer végezte a statisztikai elemzéseket, Dr. Ferreira és Kraus pedig a kéziratot. Valamennyi szerző részt vett a kéziratfejlesztés minden szakaszában, jóváhagyták a végső változatot, és beleegyeztek abba, hogy a munka minden vonatkozásáért felelősséggel tartoznak.

Finanszírozási források

Ezt a tanulmányt a Boehringer Ingelheim és az Eli Lilly and Company Diabetes Alliance finanszírozta.

citrus bioflavonoid vegyület kapszula 100mg

IRODALOM
1. Cox DR. Regressziós modellek és élet-táblázatok. JR Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J et al. Problémák az összetett végpontok kardiovaszkuláris vizsgálatokban történő használatával kapcsolatban: a randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése. BMJ. 2007; 334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. A mortalitás és a longitudinális mérések kombinálása a klinikai vizsgálatok során. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. A nyerési arány: új megközelítés az összetett végpontok elemzéséhez klinikai vizsgálatokban a klinikai prioritások alapján. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ és mások. Empagliflozin, kardiovaszkuláris kimenetelek és mortalitás a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. A kardiorenális szindróma újralátogatása. Keringés. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A és mások. A szív-vese összetett kimeneteleinek kihívásai nagyszabású klinikai vizsgálatokban. Keringés. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin és a vesebetegség progressziója 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. A nyerési arány használata kardiovaszkuláris vizsgálatokban. JACC szívelégtelenség. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. A nyerési arány megközelítése összetett végpontokhoz: gyakorlati útmutatás a korábbi tapasztalatok alapján. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.