1. fejezet: A gyulladások szerepe a glomerulonephritisben

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt: Azgyulladásosegy immun multiprotein komplex, amely aktiválja a pro-kaszpáz 1-et válaszul a gyulladást kiváltó ingerekre, és IL-1 és IL-18 proinflammatorikus citokintermeléshez vezet. Az NLRP1 és az NLRP3 gyulladások a legjobban jellemzettek, és számos autoimmun betegséggel kapcsolatosak. Köztudott, hogy a vese gyulladásos géneket fejez ki, amelyek befolyásolhatják egyesek fejlődésétglomerulonephritis, mint a lupus nephritis, ANCA glomerulonephritis, IgA nephropathia és anti-GBM nephropathia. E gének polimorfizmusairól azt is leírták, hogy szerepet játszanak az autoimmun ésvesebetegségek. Ebben az áttekintésben ismertetjük a különböző gyulladások főbb jellemzőit, aktiválási mechanizmusait, szabályozását és funkcióit. Ezen túlmenően három különböző nézőpontból tárgyaljuk a gyulladásos gyulladás szerepére vonatkozó legújabb eredményeket számos glomerulonefritben: in vitro, állati és humán vizsgálatok.

Kulcsszavak: gyulladásos; NLRP3; glomerulonephritis; veleszületett immunitás

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni a cistanche tubulosa kivonat előnyeiről

1. A gyulladásos

Az immunrendszer két karból áll, a veleszületett és az adaptív immunitásból, amelyek mind a patogén, mind a nem patogén eredetű antigénekkel szembeni azonnali és hosszú távú immunitásért felelősek. A veleszületett immunitás észleli a fertőzéseket, a sejtek homeosztázisában bekövetkezett változásokat és a szövetkárosodást, és ezt követően generálgyulladás, szövetjavítás és homeosztatikus egyensúly helyreállítása. Ezeket a hatásokat elősegíti a patogén-asszociált molekuláris minták (PAMP) és a károsodással összefüggő molekuláris minták (DAMP-k) felismerése. A PAMP-ok és DAMP-ok mintázatfelismerő receptorokhoz kötődnek, amelyek közé tartoznak a Toll-szerű receptorok (TLR-ek), a citoplazmatikus NOD-szerű receptorok (NLR-ek), és hiányoznak a melanoma 2-szerű receptorokból (AIM2). Korábbi tanulmányok igazolták az NLR család több tagjának szerepét a gyulladást kiváltó ingerek felismerésére képes gyulladások, multiprotein komplexek kialakításában. Ezek a komplexek aktiválják a prokaszpázt-1, amely több szubsztrát, főként az IL-1 és IL-18 gyulladást elősegítő citokinek hasításáért felelős. Ezeknek a citokineknek a gyulladás általi felszabadulása a programozott sejthalál gyulladásos formáján, a piroptózison keresztül is végrehajtható [4]. Ezért a gyulladás aktiválása veleszületett immunitást fejleszt ki a szövetfertőzésre válaszul. A nem fertőző inger szintén aktiválhatja a gyulladást. Bár a gyulladásokat az NLR család számos tagja aktiválhatja, ez az áttekintés elsősorban az NLRP3 gyulladásra, valamint az NLRP1-re, az NLRC4-re, valamint a melanoma 2-ben (AIM2) hiányzó fehérjékre fog összpontosítani (la ábra), amelyek szintén sok esetben fontosak.immunbetegségek. Továbbá áttekintjük ezen komplexek szerepét a különböző glomerulonephritisekben.

1. ábra A gyulladásos szerkezet és az aktiválás mechanizmusa. (a) Az NLRP3 gyulladásos összeállításának sematikus ábrázolása és az NLRP3 váz, az adapter apoptózis foltszerű fehérje (ASC) és az effektor procaspáz-1 részletes megerősítése. (b) Az NLRP1, NLRP3, NLRC4 és AIM2 szerkezete, amely részt vesz a fő gyulladások kialakulásában. Az NLR család tagjai (NLRP1, NLRP3, NLRC4) leucinban gazdag ismétlődéseket (LRR) és központi nukleotid-kötő domént (NBD) tartalmaznak. Az N-terminális PYD domén az NLRP alcsalád tagjaiban van jelen, míg az NLRC4 CARD domént mutat. Az NLRP1 tartalmaz egy C-terminális kiterjesztést is, amely egy függvénykeresési tartományt (FIIND) és egy CARD tartományt tartalmaz. Az AIM2 egy N-terminális PYD doménből és egy C-terminális HIN (hematopoietic, interferon-indukálható és nukleáris lokalizáció) doménből áll. (c) NLRP3 aktiválási útvonalak és effektor funkciók. Az NLRP3 gyulladásos összeállítása többféle módon is kiváltható: PAMP-ok és DAMP-ok kimutatása PRR-eken keresztül, citokinstimuláció IL-1-receptoron (IL-1R), vagy TNF-kapcsolaton keresztül a tumor nekrózis faktor (TNF) receptorokhoz TNFR1 és TNFR2. Ezek az elemek kiváltják az NF-kB transzkripcióját, ami elősegíti az NLRP3 és IL1Bgének transzkripcióját; ez az első jel vagy előtöltés. A második jelet vagy aktiválást előidézheti ionfluxus, K efflux, Ca2 plus beáramlás, Nat beáramlás és Cl kiáramlás, reaktív oxigénfajták (ROS), valamint mitokondriális diszfunkció vagy lizoszóma károsodás. Az NLRP3 gyulladásos összeállítása IL-1 és IL-18 citokinek proteolitikus érését váltja ki, amelyek szintén részt vesznek az autoimmunitás kialakulásában és a piroptózisban a gasdermin-D hatására. Protein mieloid differenciálódás primer válasz 88, MyD88; apoptózis szignál-szabályozó kináz, ASK; kinázok interleukin 1 receptor-asszociált kináz, IRAK; kaszpáz-8, CASP8; Fas-asszociált fehérje haláldoménnel, FADD; P2X purinoceptor 7, P2X7R; tranziens receptorpotenciál melasztatin, TRPM; tranziens receptorpotenciál vanilloid, TRPV. Az 1. ábra a BioRender.com segítségével készült.

2. NLR Családi Inflammasomes

Az NLR család 23 emberi gént tartalmaz. Ennek a családnak a tagjai közös szerkezeti elemeket mutatnak: leucinban gazdag ismétlődések (LRR) C-terminális sorozata és központi nukleotid-kötő domének (NBD), a nagyobb NACHT domén egyik összetevője. Továbbá az NLR családtagok különböző alcsaládokra oszthatók az N-terminális effektor doménjüktől függően: kaszpázaktivációs és toborzási domén (CARD), apoptosis protein ismétlődés baculovírus inhibitora (BIR) vagy pirin domén (PYD). Az NLRP és az NLRC alcsalád a legfontosabb, az előbbi az NLR-ek legjobban jellemzett alcsaládja. Az NLRP alcsalád tagjainak N-terminálisán PYD domén, míg az NLRC fehérjék egy vagy több CARD doménnel rendelkeznek [8-10]. Az NLR család tagjait, az NLRP1-et, az NLRP3-at és az NLRC4-et vizsgálták a legjobban a gyulladásos képződésben.

2.1.NLRP alcsalád

Az NLRP alcsalád 14 tagból áll az emberi genomban, valamint 3 egerekben található paralógból, amelyek az NLRP1 (NALP1/CARD7) az elsők, amelyeket leírtak a gyulladások kialakulásában. Szerkezete egy N-terminális PYD-ből, majd egy NACHT doménből és LRR-ekből áll. Ehhez hozzájárul egy C-terminális kiterjesztés is, amely egy funkciókeresési domént (FIIND) tartalmaz, amely az NLRP1-et automatikusan két polipeptid láncra dolgozza fel, valamint egy CARD domén, amely a kaszpáz{10}} aktiválásához vezet, és az ebből következő pro. - gyulladásos citokin felszabadulás. Beszámoltak arról, hogy az NLRP1 mutációk szerepet játszhatnak olyan gyulladásos betegségekben, mint a pikkelysömör [15], a rheumatoid arthritis (RA)[16] vagy a szisztémás lupus erythematosus (SLE).

Az NLRP3 inflammaszóma (Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1) a legszélesebb körben tanulmányozott, és az egyetlen ismert tagja, amelyet számos patogén és steril gyulladásos jel aktivál. Ezenkívül az NLRP3 szerepet játszik a makrofágok IL-1 termelésének szabályozásában [18,19]. Az NLRP3 az NLRP3 vázból, egy adapter apoptózis foltszerű fehérjéből (ASC) és az effektor procaspázból{11}} áll. Kölcsönhatásba lép az ASC-vel PYD-PYD homotípusos kölcsönhatásokon keresztül, hogy elősegítse a gyulladás kialakulását azáltal, hogy toborozza és aktiválja a procaspázt-1, hogy aktív kaszpázt hozzon létre-1(lb. ábra). Ez az effektor fehérje a pro-IL-1 és pro-IL-18 citokin prekurzorok érett és biológiailag aktív IL-1 és IL-18 átalakulásához vezet. Az NLRP3 inflammaszómára fordított fő figyelem annak köszönhető, hogy számos emberi gyulladásos betegség, különösen a kriopirinnel összefüggő periodikus szindrómák (CAPS) patogenezisében szerepet játszik[21]. A gyulladás szabályozásában betöltött kritikus szerepére összpontosítva az NLRP3 gyulladás nagy jelentőséggel bírhat a gyulladást célzó terápiákban.

2.2. IPAF-NAIP alcsalád

Leggyakrabban tanulmányozott elemét, az NLRC4-et (IPAF/CARD12) korábban ICE-proteáz aktiváló faktorként (IPAF) jellemezték a kaszpázaktiváló képessége alapján-1. Ennek ellenére az utólagos tanulmányok egyértelműen az NLR családba helyezték a doménszerkezetét, és mivel CARD doménnel rendelkezett, átnevezték NLRC4-re. A CARD tartomány lehetővé teszi, hogy az ASC [24] részvétele nélkül közvetlenül kötődjön a kaszpáz-1 CARD-jához. Az NLRC4 azonban képes kötődni az ASC-hez, és hatékonyan aktiválja a kaszpázt-1, valamint a kaszpázt-8 és az apoptotikus kaszpázt.

Az NLRC5 egy kevésbé ismert gyulladás, amely mind a veleszületett, mind az adaptív immunválaszokat összekapcsolja a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I osztályú expressziójának szabályozásával. Makrofágokban, dendritikus sejtekben, T-sejtekben, B-sejtekben és fibroblasztokban expresszálódik [27]. Ezen túlmenően az NLRP3 inflammaszómával való megfigyelt kölcsönhatás szinergikus hatást fejt ki az IL-1 hasítására, így pozitívan modulálhatja az NLRP3 gyulladásos aktivációt [28]. Ezért az NLRC5 funkcionális gyulladást képezhet, de további vizsgálatokra van szükség a fiziológiai funkciójának pontosabb megismeréséhez.

Ezenkívül a NOD1 az NLR család alapító tagja, és a NOD2-vel együtt ők voltak az első NLR-ek, amelyeket PAMP-ok szenzoraként azonosítottak [29]. A NOD1(NLRC1) és NOD2(NLRC2) receptorok aktiválhatják az NF-kB-t és gyulladásos citokinek termelődéséhez vezethetnek. Ennek ellenére nem írták le, hogy gyulladásos komplexet alkotnának.

3. Nem-NLR családból származó gyulladások

Az utóbbi időben széles körben leírtak más, az NLR családba nem tartozó gyulladásokat, például a melanoma 2-ben (AIM2) hiányzó fehérjéket és a pirin gyulladásokat. Az AIM2-t olyan érzékelőként írták le, amely képes gyulladásos aktivációt, piroptózist, valamint IL-1 és IL-18 felszabadulását kiváltani az intracellulárisan bejuttatott kettős szálú DNS (dsDNS) kimutatására válaszul [31]. Az AIM2 egy az ALR fehérjecsalád tagja, amely egy N-terminális PYD doménből és egy C-terminális HIN (hematopoietic, interferon-indukálható és nukleáris lokalizáció) doménből áll. Ezenkívül negatívan szabályozza a gyulladást és az I. típusú interferon (IFN) válaszokat, függetlenül gyulladásos funkciójától [33]. Különböző tanulmányok összefüggést mutattak ki a megnövekedett AIM2 expresszió és számos emberi betegség, például érelmeszesedés, bőrbetegség és krónikus vesebetegség között.

4. Az NLRP3 gyulladásos aktiváció mechanizmusai

A gyulladás felfogható kétoldalú elemként, és szabályozza a kórokozó fertőzést, de ha a kiváltott immunválasz nincs szigorúan szabályozva, akkor olyan patológiákban is szerepet játszhat, mint a CAPS és az autoinflammatorikus rendellenességek [21]. A gyulladásos folyamatok sokféle endogén vagy exogén, steril vagy fertőző ingert képesek felismerni a sejten belül (PAMP-ok és DAMP-ok), amelyek beindítják a sejt összeállítását és aktiválását. Ez a folyamat azzal magyarázható, hogy figyelembe vesszük az aktiváló jeleket felismerő upstream szenzorokat, az adaptereket és a downstream effektorokat ]35. Az NLRP3 és az ingerek sokfélesége közötti közvetlen kölcsönhatás megvalósíthatatlansága egy sejtes eseményhez vezetett, amely konformációs változást idézett elő az NLRP3-ban, aktív formává alakítva azt. Ennek ellenére nincs egyedi mechanizmus az NLRP3 gyulladásos 36 aktiválására. Az NLRP3 aktiválását kiválthatja a PAMP-ok és DAMP-ok PRR-eken, például TLR-eken és NLR-eken keresztül történő detektálása, IL-1-receptoron (IL-1R) keresztül történő citokin-stimulációval, vagy TNF-kapcsolaton keresztül a tumornekrózis faktorral (TNF). )receptorok TNFR1 és TNFR2 [37]. Ezenkívül vannak mediátorok, amelyek elősegítik ezeknek a receptoroknak a jelátvitelét: az adapter fehérje mieloid differenciálódás elsődleges válasza 88 (MyD88), az apoptózis szignál-szabályozó kináz (ASK)1 és ASK2, az interleukin 1 receptorhoz kapcsolódó kináz (IRAK)1 és IRAK4, kaszpáz-8(CASP8), Fas-asszociált fehérje haláldoménnel (FADD), ubiquitin-kötő fehérje SHARPIN és TRAF-kölcsönhatásba lépő fehérje forkhead-asszociált doménnel (TIFA). Mindezek az elemek beindítják az NF-kB transzkripcióját, amely elősegíti az NLRP3 és az IL1Bgének transzkripcióját, habilitálja a sejtet az NLRP3 aktivátorokra való reagálásra.

Az NLRP3 gyulladásos aktiválódása makrofágokban kétlépcsős folyamat, ezért indító jelet igényel. A priming folyamatban egy nem aktiváló inger okozza a gyulladás fő összetevőinek transzkripciós expresszióját, ez az első találat. A második inger vagy „második ütés” súlyosbítja az NLRP3 gyulladás funkcionális aktivitását [39]. Az NLRP3 gyulladás aktiválását különböző ingerek idézhetik elő, beleértve az ionfluxust, a K plusz kiáramlást, a Ca2 plusz beáramlást, a Na plusz beáramlást és a Cl-effluxot, a reaktív oxigénfajtákat (ROS), valamint a mitokondriális diszfunkciót vagy lizoszóma károsodást. A K plusz efflux csatornák, a P2X purinoceptor 7(P2X7R) részt vesznek az ilyen típusú gyulladásos aktivációban. Más plazmamembrán-rezidens Ca2 plusz csatornák, nevezetesen a tranziens receptorpotenciál melasztatin 2 (TRPM2), TRPM7 és tranziens receptor potenciális vanilloid 2 (TRPV2) Ca2 plusz beáramlásához vezethetnek a citoszolba [21] (lc. ábra). A mitokondriumok szabályozzák a homeosztázist, és reagálnak az intracelluláris K plusz és ROS változásaira, ami mitokondriális diszfunkciót és apoptózist eredményez. Ezenkívül az NF-kB által stimulált mitokondriális apoptotikus jelátvitel IL-1 termelését okozza. A mitokondriális diszfunkció és apoptózis következtében oxidált mitokondriális DNS szabadul fel, és közvetlenül aktiválja az NLRP3 gyulladást [40-42].

Az NLR-ASC-kaszpáz-1 kanonikus gyulladásos aktiváláson kívül létezik egy nem kanonikus gyulladás is, amelyet a kaszpáz-1l keresztüli aktiválása jellemez egerekben az emberi ortológ kaszpázzal-4/ 5. A kaszpáz-11 felismeri a Gram-negatív baktériumokból a citoszolba transzfektált lipopoliszacharidot (LPS), amely közvetlenül kötődik a CARD doménjéhez. GSDMD-függő módon beindítja az IL-1 proteolitikus érését, valamint piroptotikus sejthalált [35,43]. Az LPS egy komponense általi nem kanonikus gyulladásos aktivációt kimutatták egy korábbi vizsgálatban, ahol a kaszpáz-1l-t nem tartalmazó egerek még TLR4 jelenlétében is rezisztensek voltak az LPS által kiváltott letalitásra [44]. A kanonikus és nem kanonikus gyulladások közül azonban a gyulladásos aktiváció egy alternatív útvonalát figyelték meg. Nem igényel K plusz kiáramlást, nem indukálja az ASC-foltok képződését, és nem vezet későbbi piroptózishoz, és a TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8 jelátvitellel terjedt el az NLRP3 előtt.

Az NLRP3 gyulladás poszt-transzkripciós és poszttranszlációs szinten szabályozható. A poszt-transzkripciós szinten az epigenetikai faktorok, például a DNS-metiláció és a hiszton-acetiláció szabályozhatják az NLRP3 mRNS expresszióját a Mycobacterium tuberculosis fertőzésre adott válaszként. Az epigenetikai mechanizmusok diszregulációja hozzájárulhat az autoinflammatorikus szindrómák patológiás kialakulásához a gyulladásos komponensek expressziójának fokozásával. A mikroRNS-eket az NLRP3 gyulladások poszt-transzkripciós szabályozóiként is tanulmányozzák (miR-223, miR-133a, miR-7, miR-30e.)[35,47] . Az NLRP3 gyulladásos aktiválódása poszttranszlációs módosításokkal is szabályozható, főleg foszforilációval és ubiquitinációval. Ezek a módosítások gyakran kapcsolódnak egymáshoz. Különböző sorsokat válthatnak ki az NLRP3 fehérjén, beleértve a kölcsönhatásba lépő fehérjehálózatok módosulását, a kereskedelem, a szubcelluláris lokalizáció megváltozását, az enzimaktivitás aktiválását/gátlását, valamint a proteaszómális, lizoszómális vagy autofág degradációt [48]. Valójában egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy az NLRP3 foszforilációja az LRR doménjében szabályozhatja a gyulladásos összeállítást.

5. Gyulladásos effektor funkciók

Amint azt korábban említettük, a gyulladásos sejtek döntő szerepet játszanak a veleszületett immunrendszerben azáltal, hogy képesek szabályozni a kaszpáz-1 proteolitikus enzim aktiválását, ami az IL-1 és IL{ gyulladásos citokinek proteolitikus éréséhez vezet. {2}}, valamint piroptózisos sejthalál [50]. Az érett IL-1 kötődik az IL-1R-hez, elősegítve a receptor heterodimerizációját és az azt követő komponensek, például a MyD88 toborzását. Az IL-1 más citokinek, például IL-1, IL-6 és TNF-, valamint egyéb, az immunsejtek növekedését és differenciálódását szabályozó tényezők felszabadulásához vezet. Az IL-18 számos fiziológiai folyamatban vesz részt. Az IL{12}} magasabb szintje metabolikus szindrómákat okozhat. Például a zsírszövetekben kialakuló krónikus gyulladás inzulinrezisztenciához és 2-es típusú diabetes mellitushoz vezethet.

A gyulladásos folyamatok másik fontos folyamata a programozott sejthalál litikus formája, a piroptózis. Mind a kanonikus gyulladásos jelzés, a toborzó kaszpáz-1, mind a nem kanonikus gyulladásos, kaszpázon-4, kaszpázon-5(embereknél) és kaszpázon-11 (egereknél) keresztül piroptózis. Jellemzője a sejtduzzanat, a membrán lízis és a gyulladást okozó vegyületek, például az IL-1, IL-6 és IL-18 extracelluláris térbe való felszabadulása. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a mastermindek, a pórusképző effektor fehérjék egy csoportja, gyulladásos kaszpáz által kiváltott piroptózist játszhatnak le, mivel a gasdermin-Dsufficient N-terminális doménje a folyamat elindításához. Ezenkívül a kaszpáz-{12}}dependens apoptózis egy további út, amely a gyulladásos aktiváció eredménye. Az AIM2 és NLRP3 gyulladásos sejtekben az apikális kaszpáz-8 és a hóhérkaszpáz-3 hasított formái mutatkoztak a citoszol DNS-re, illetve a nigericinre adott válaszként. A folyamat a kaszpáztól{17}} függetlenül, de az ASC gyulladásos adaptertől függött. Érdekes módon egy nemrégiben készült tanulmány leírta a Z-DNS-kötő fehérje 1 (ZBP1) kapacitását, amely egy veleszületett immunérzékelő, amely képes aktiválni a sejthalált piroptózis, apoptózis és nekroptózis (PANoptosis) formájában, az NLRP3 gyulladással együtt.

Míg az effektor funkciókat széles körben tanulmányozták, a gyulladásos komplexeknek számos további szerepe van, amelyeket kevésbé jellemeztek. Az IL-1 egy vezető nélküli citoplazmafehérje, amelynek szekréciós mechanizmusai rosszul meghatározottak. Egy endoplazmatikus retikulum(ER)/Golgi-független mechanizmust mutattak ki, amelyet „nem konvencionális fehérjeszekréciónak” neveztek, és ez a kaszpáz-1 aktiválásától függött. A folyamatban részt vevő specifikus mechanizmusok és molekuláris komponensek azonban nem tisztázottak. A gyulladások másik felbukkanó szerepe az eikozanoidok, a membránlipidekből származó bioaktív molekulák aktiválása, amelyek homeosztatikus és kóros folyamatokban játszanak szerepet. Ezenkívül összefüggést figyeltek meg a gyulladásos aktiváció és az autofágia, valamint a fagoszóma érésének szabályozása között.

6. A gyulladás szerepe az adaptív immunitásban és az autoimmunitásban

A proinflammatorikus citokinek termelése kritikus fontosságú a hatékony veleszületett válaszhoz, valamint egy olyan mechanizmushoz, amellyel a veleszületett immunrendszer befolyásolja az adaptív immunválasz későbbi kialakulását. Mint ismeretes, a gyulladások a veleszületett immunrendszer alkotórészei, amelyek IL-1 és IL-18 pro-inflammatorikus citokineket termelnek, és elősegítik a helper T-sejtek specifikus vonalainak differenciálódását (Th1, Th2, Th17 és szabályozó T-sejtek), amelyek az adaptív immunitás fő szereplői [60]. A másik oldalon egy aberráns gyulladásos aktiváció felelős a CAPS, valamint más gyakori betegségek, például anyagcserezavarok, kristályokkal kapcsolatos betegségek és autoimmun betegségek kialakulásáért. A gyulladás számos vesebetegségben is kulcsfontosságú, beleértve az akut vesekárosodást (AKI) és a krónikus vesebetegséget (CKD). Bár a veleszületett immunrendszer mindig érintett, ilyen körülmények között az adaptív immunitás játssza a főszerepet.

Ami az autoimmun betegségeket illeti, jellemző rájuk az önreaktív sejtek és az immunológiai tolerancia hiánya és az aberráns autoreaktív immunválaszok miatt termelődő autoantitestek túltermelése. Az autoimmun betegségek patogenezise még tisztázásra vár, de kimutatták, hogy a veleszületett és adaptív immunitás aberrációja is szerepet játszik. Az NLRP3 gyulladást a közelmúltban összefüggésbe hozták a veleszületett immunjel-felismeréssel és az autoreaktív immunválaszok kiváltásával, ami valószínűleg a veleszületett immunitás ellenőrzőpontja, amely torz adaptív immunitást okoz [62,63]. Tehát hogyan befolyásolhatja az NLRP3 gyulladásos funkciója az autoimmun betegségek kialakulását? A gyulladás által felszabaduló citokinek, különösen az IL-1 gyulladásos hatást fejtenek ki, amely elősegíti a legtöbb autoimmun betegség, köztük az RA és a gyulladásos bélbetegség kialakulását. Ezenkívül az NLRP3 inflammaszóma az adaptív immundiszfunkció miatt autoimmun betegségekért is felelős. Az IL-1 közvetíti a T-sejtek proliferációját, így elősegítheti az autoreaktív T-sejteket, hogy b-sejt-halált okozzanak [63,66]. Az NLRP3 inflammaszóma elősegíti a Th1 differenciálódását RA-ban, amit IL-1 indukál kaszpáz-1--függő módon, és más autoimmun betegségekben is indukálhatja a Th2, Th17 és dendritikus sejtek differenciálódását és polarizációját [63, 67]. A Th17 sejtek proinflammatorikus citokineket, nevezetesen IL-17A, IL-17F, IL-21 és IL-22 termelhetnek, míg a Th1 sejtek IL{{ által indukált IFN-t termelnek. 26}}, és mindezek a tényezők hozzájárulnak az autoimmunitás kialakulásához. Ezenkívül a piroptózis elősegítheti az autoimmun betegségek kialakulását, ami sejttörmelék felszabadulásához és az immunsejtekkel való reakciójához vezet, ami gyulladást vált ki.

Valójában a gyulladásos gének többszörös polimorfizmusát összefüggésbe hozták az autoimmun betegségek érzékenységével és kialakulásával. Például a ritka funkciójavító variánsok szerepet játszhatnak az örökletes gyulladásos betegségekben, amelyeket az IL-1 és/vagy IL-18 ellenőrizetlen termelése jellemez, amelyeket inflammaszomopathiáknak neveznek. Az NLRP3 mutációi a prototípusos inflammaszomopathia, de autoinflammatorikus betegségekként is leírták, amelyek az NLRP1, NLRC4 és pirin gyulladásokat aktiváló mutációkhoz kapcsolódnak [69,70]. Ezenkívül az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) döntő szerepet játszanak az autoimmun betegségekben, és befolyásolhatják a gyulladások, egyes komponenseik vagy végtermékeik (IL-1, IL-18) beindítását.