Vese-tonizáló kínai orvoslás a petesejt oxidatív stresszének enyhítésére idősebb terméketlen nőknél: Egy áttekintés

Absztrakt Asszisztált reprodukciós technológia (AＲT)nagy remény az idősebb, meddő nők számára. A klinikai eredmények azonban nem kielégítőek a rossz petefészek-tartalék, az alacsony antrális tüszőszám miatt,az oociták alacsony minőségeés kis számú kiváló minőségű embrió. A petesejtek minősége a terhesség kulcsa.Oxidatív stresszez a granulosa fő okasejt apoptózisésrossz petesejtminőség．Vesetonizáló kínai orvosláslényeges szerepet játszikenyhíti az oxidatív stressz okozta károsodást, gátolja a granulosa cellapoptózist, javítja a tojás minőségét és javítja a terhesség arányát.Vesetonizáló kínai orvoslása különböző szakaszaiban széles körben használtákvitro megtermékenyítés-embriótranszfer(IVF-ET) Ez egy új módszer az idősebbek kezelésébenterméketlen nők．

Kulcsszavak:Vesetonizáló kínai orvoslás; Régebbi; IVF-ET; Petesejtek;Oxidatív stressz; Apoptózis; Ｒnézet

NÖVÉNYI KÉSZÍTMÉNY ALACSONY MINŐSÉGŰ OOCITÁKHOZ

Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb cisztanche exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Az elmúlt években a társadalom fejlődésével, a munka- és életnyomás növekedésével a nők szülőképes kora fokozatosan emelkedett. Az 1970-es 1/100-ról 2006-ban 1/12-re nőtt azoknak a nőknek az aránya, akik 35 éves koruk után szülnek első gyermeket [1-2]. Az életkor szorosan összefügg a petefészek tartalék funkciójával, és független tényező lehet a női termékenység előrejelzésében. A nők termékenysége jelentősen csökken 35 éves kor után [3-4]. A kétgyermekes politika enyhülésével Kínában 90 millió pár felel meg a gyermekvállalási feltételeknek [], ennek 60%-a 35 év feletti nő [5-7]. Ezeknek a nőknek csökkent a petefészek tartalék funkciója és alacsony a klinikai terhességi arány. Az idős, meddő nők termékenységének javítása nemzetgazdasági és megélhetési szempontból fontos kérdés.

Jelenleg világszerte gyorsan növekszik azon idős, 35 év feletti, meddő nők száma, akik asszisztált reprodukciós technológiát (Assisted Reproductive Technology, ART) választanak kezelésükre [8-9]. Az asszisztált terhesség eredményei azonban gyakran nem ideálisak. Külföldi tanulmányok kimutatták, hogy a 35 év feletti nők embrióbeültetési aránya az IVF-ET ciklusban csökkenni kezd. Életkoronként 2,77%-kal csökken az embrióbeültetési arány. A 44 év feletti nők embrióbeültetési aránya mindössze 2,3% [10]. Ugyanakkor a klinikai terhességek aránya meredeken csökken, és a spontán vetélések aránya nő [11]. Az antrális tüszők száma idős, meddő nőkben csökken, és csökken a petesejtek minősége. Nagy mennyiségű exogén ovulációt kiváltó gyógyszer alkalmazása az IVF-ET ciklusban és a petefészek ismételt stimulálása oxidatív stresszt válthat ki és csökkentheti a petesejtek minőségét [12]. A petesejtek minősége kulcsfontosságú tényező a terhesség sikerében, és az életkorral csökken. A probléma megoldására a reproduktív orvosok a klinikai gyakorlatban számos stratégiát alkalmaznak a petefészek válaszának javítására, például Q10 koenzim hozzáadásával,dehidroepiandroszteron (DHEA), növekedési hormon (GH)stb., de a kutatási eredmények továbbra is ellentmondásosak. A hagyományos kínai orvoslás fontos részeként a vese-tonizáló kínai orvoslás számos tanulmányban kimutatta, hogy javítja a petesejtek minőségét, csökkenti a gonadotropinok (Gn) adagját, növeli a normál megtermékenyítési arányt és a jó minőségű embriószámot, valamint javítják az idős meddő nők klinikai terhességi kimenetelét az IVF-ET ciklusok során [11-36]. Feltételezik, hogy ez összefüggésben állhat a vese-tonizáló kínai orvoslással, amely javítja az oxidatív stressz okozta károsodást idős nők petesejtekben, és gátolja a granulosa sejtek apoptózisát, de ennek pontos mechanizmusa még nem tisztázott.

Az előrehaladott korú meddőség és az oxidatív stressz közötti kapcsolat kutatásának előrehaladása Az idős nők termékenységének gyors csökkenése szorosan összefügg a petesejtek számának és minőségének csökkenésével. A nőstény csecsemők petefészkében születéskor 1-2 millió petesejt van, és ezután már nem termelődik új petesejtek. Ehelyett folyamatosan elvesznek. Tanulmányok kimutatták, hogy a pubertás alatt a petesejtek száma 100-ról000 300-ra,000 csökkent. A 30-as évek végén, különösen 35 éves kor után a petesejtek száma jelentősebben csökken [17]. Bár a petesejtek számának és minőségének csökkenésének okai viszonylag összetettek, az oxidatív stressz hatása egyre nagyobb figyelmet kapott. Általában úgy tartják, hogy a szervezetben a reaktív oxigénfajták (ROS) által okozott oxidatív stressz mitokondriális diszfunkcióhoz vezethet az előrehaladott korú nők petesejtekben. Beszámoltak arról, hogy az antioxidáns funkció öregedés által okozott hanyatlása összefügg a petesejtek minőségének romlásával [18-19]. Az oxidatív stressz az oxidáció és az antioxidáns aktivitás közötti egyensúlyhiányra utal, amelyet a ROS túlzott termelése okoz, ami meghaladja a szervezet antioxidáns védekezési szintjét, így szövet- és sejtkárosodást okoz [20-21]. Fiziológiás körülmények között a ROS 90%-a a mitokondriális oxidatív foszforilációs folyamatból származik [22]. A ROS fontos szerepet játszik a szaporodási folyamatban, befolyásolja a petesejtek növekedését, fejlődését és érését, valamint az ovulációt, a megtermékenyítést, az embrióbeültetést és az embrionális fejlődést [23]. Az ovuláció során a luteinizáló hormon (LH) növekedése és a tüszőkben új erek képződése miatt az erek endothel sejtjei nagy mennyiségű ROS-t termelnek, amely biztosítja a petesejt éréséhez és a tüszőrepedéshez szükséges feltételeket. A túlzott ROS azonban sejtkárosodást okozhat. A ROS elleni védekezési mechanizmusként antioxidáns enzimek és antioxidánsok léteznek a tüszőkben és a petesejtekben, hogy megvédjék a petesejteket az oxidatív stressz okozta károsodástól. Az enzimes antioxidánsok közé tartozik a szuperoxid-diszmutáz (SOD), a kataláz (CAT), a redukált glutation (GSH), a glutation-peroxidáz (GSH-Px) stb.; a nem enzim antioxidánsok közé tartozik a C-vitamin, az E-vitamin, a GSH, a karotinoidok, a melatonin stb. [2-25]. Ha a ROS szint nincs egyensúlyban az antioxidáns rendszerrel, a petesejtek és a granulosa sejtek könnyen károsodnak az oxidatív stressz hatására, ami befolyásolja a petesejtek minőségét. Az oxidatív stressz fontos szerepet játszik a női reproduktív rendszer élettani és kóros folyamataiban, és fontos tényező a női reproduktív funkció csökkenésében.

1. 1 Oxidatív stressz és a petesejtek minőségének csökkenése

Az oxidatív stressz a fő oka az idős nők petesejtek minőségének romlásának [26]. O A mitokondriumok szorosan összefüggenek a petesejtek minőségének csökkenésével. A petesejt mitokondriumok egyedülálló genetikai rendszert tartalmaznak, amelyet mitokondriális DNS-nek (mtDNS) neveznek. Egyes tanulmányok rámutattak arra, hogy az öregedés oxidatív károsodást okozhat az mtDNS-ben, és az elégtelen mtDNS kópiaszám petesejtek károsodását okozhatja.

A sejtfejlődési potenciál csökken [28]. Az mtDNS kópiaszáma szorosan összefügg az életkorral és a petefészek tartalékkal. Az mtDNS kópiaszáma szignifikánsan csökkent a rossz petefészek-tartalékkal rendelkező idős nőkben [29-31]. A reproduktív öregedés elmélete szerint az idősebb nők petesejtek minőségének romlását a mitokondriális telomerek rövidülése okozza. A túlzott ROS szintek különböző típusú telomer DNS-károsodásokat okozhatnak, kiváltva (helyi telomer) egyszál-törést (Single-stand Breakage). SSB), befolyásolja a telomer ismétlődő RNS (TERRA) transzkripcióját vagy a védőfehérjék telomerekhez való kötődését, ami a telomerek lerövidüléséhez és a petesejtek minőségének csökkenéséhez vezet [32-34].

Mitokondriális diszfunkcióa petesejtek öregedésének fókusza [35]. Jönsson et al. [36] azt találta, hogy amikor redoxreakció megy végbe, a mitokondriumokban lévő elektronok a légzési lánc I. és III. komplexein keresztül oxigénbe kerülnek, ami fokozza az oxidatív foszforilációs aktivitást és növeli a ROS termelést. A tDNS szerkezetének sajátossága miatt, ha a ROS túl magas, könnyen kombinálható az mtDNS-sel, mutációkat okozva, mitokondriális diszfunkciókat okozva, befolyásolva az elektrontranszport láncot, elektronszivárgást okozva, és oxigénmolekulákkal kombinálva nagy mennyiséget generál ördögi kört és tojáskárosodást okozva. Az anyasejtek károsodása és a mitofágia nem képes elegendő adenozin-trifoszfátot (ATP) termelni, ami befolyásolja a tojás és az embrió fejlődését.

Oxidatív stresszrossz embrionális fejlődéshez és csökkent klinikai terhességi arányhoz vezethet idősebb nőknél [37-38]. A magas ROS szint az IVF-ET sikertelenségének fő oka [39]. Azoknál a betegeknél, akiknél a follikuláris folyadékban magas a granulosa sejt ROS-szintje, kisebb a petesejt kialakulásának valószínűsége és alacsonyabb az embrióbeültetési arány [40]. Carbone és munkatársai [41] azt találták, hogy az idős nők tüszőfolyadékában a CAT és SOD szintje szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a fogamzóképes korú nőké. Wen Canxin et al. [42] azt találta, hogy idős nők tüszőfolyadékában a ROS nőtt, az SOD aktivitás csökkent, és a granulosa sejtekben a CAT és a GSH szintje jelentősen csökkent. Ezenkívül a follikuláris folyadékban lévő SOD aktivitás befolyásolta a petesejtek minőségét és a megtermékenyítési arányt, végső soron befolyásolva az embrió fejlődési potenciálját és a blasztociszta kialakulását. Al-Saleh et al. [43] azt találta, hogy minél magasabb a malondialdehid (MDA) tartalma a follikuláris folyadékban, annál súlyosabb a granulosasejtek DNS-ének károsodása; A CAT képes eltávolítani a ROS-t a follikuláris folyadékban, és antioxidáns hatással rendelkezik. A folyadékban a CAT szintjének emelkedése javítja a megtermékenyítési arányt és az élveszületési arányt, ami pozitív hatással van az IVF-ET klinikai kimenetelére.

1.2 Oxidatív stressz és apoptózis

A megnövekedett ROS szint a DNS, RNS, szénhidrátok, fehérjék és lipidek oxidációját okozhatja, ami helyrehozhatatlan sejtkárosodáshoz és apoptózishoz vezethet [44]. Az apoptózis fontos szerepet játszik a szervezet belső környezetének fenntartásában és több rendszer kialakításában. Több gén szigorúan szabályozza, például a B-sejtes limfóma-2 (Bcl-2) család és a kaszpázcsalád. A Bcl-2 családba tartozó fehérjék a kulcsfontosságú fehérjék egy osztálya, amelyek fenntartják a mitokondriális integritást azáltal, hogy szabályozzák a pro-apoptózis és az antiapoptózis közötti egyensúlyt [45].

A Bcl-2-asszociált X fehérje (BAX) fokozhatja a mitokondriális membrán permeabilitását és megváltoztathatja a transzmembrán potenciált, ezáltal elősegítheti a mitokondriális citokróm C felszabadulását a citoplazmába, ami a kaszpáz kaszkád reakcióját idézi elő, és végső soron a kaszpáz aktiválódásához vezet. -3, apoptózist indukál [46-48]. A Bcl-2 fehérje anti-apoptotikus hatást fejthet ki azáltal, hogy gátolja az apoptotikus fehérjék által kiváltott jelaktiválások sorozatát [49-50]. Az oxidatív stressz granulosa sejtek apoptózisát okozhatja, ami csökkenti az 17 -ösztradiol (Ösztradiol, E2) szintjét, csökkenti az ovulációt és befolyásolja a petesejtek minőségét [51]. Az oxidatív stressz által közvetített granulosa sejt apoptózis csökkenti a granulosa sejtek és a petesejtek közötti kapcsolatot, ezáltal csökkenti a petesejtek tápanyagellátását, tovább befolyásolva a petesejtek minőségét [52]. Lee et al. [53] arról számolt be, hogy a granulosa sejtek apoptózisa összefüggésben van az életkorral, és a granulosa sejtek apoptózisi aránya idős IVF-ET betegekben magas. Egyes kutatási eredmények azt mutatják, hogy a granulosa sejtek ROS szintje és apoptózisi aránya rontja az IVF-ET terhességi kimenetelét, és mindkettő expressziós szintje a nem terhes csoportban szignifikánsan magasabb, mint a terhes csoportban [54]. A sejtapoptózisnak három fő útvonala van: a mitokondriumok által közvetített belső apoptózis út, a halálreceptor által közvetített külső apoptózis út és az endoplazmatikus retikulum által közvetített apoptózis út. Közülük a mitokondriumok által közvetített intrinsic apoptózis út az oxidatív stressz fontos útvonala, amely petesejt-apoptózist okoz [55-56]. Tanulmányok kimutatták, hogy az oxidatív stressz kulcsfontosságú tényező, amely a petesejtek és granulosa sejtek apoptózisához vezet. A túlzott ROS aktiválja a mitokondriumok által közvetített apoptózis jelátviteli útvonalat, a granulosa sejtek apoptózisát indukálja, és petesejt atresiához vezet [57-59]. A petesejtek apoptózisának lényege az intracelluláris oxidatív rendszer és az antioxidáns rendszer közötti dinamikus egyensúly megbomlásának eredménye.