Kutatási előrehaladás a cistanche deserticola MA kivonatok hatásmechanizmusaira az osteoporosis megelőzésében ⅱ

2. Klasszikus jelátviteli utak, amelyek részt vesznek a csontok metabolizmusában az osteoporosisban

Az oszteoporózist elsősorban a csontvesztés és a csont mikroarchitektúra romlása jellemzi. Az osteoclasts, a csontmátrix lebontásáért felelős elsődleges sejtek döntő szerepet játszanak az osteoporosis fokozatos előrehaladásában, amikor funkciójuk rendellenessé válik. A csontszövet fenntartja mechanikai erejét és önjavító képességét egy folyamatos átalakítási folyamat révén, amelyben az osteoclasts a régi csontokat, majd az osteoblastok követik, amelyek új csontokat képeznek, hogy helyettesítsék. A csontfelszívódás általában kb.4–6 hét, bár a csontképződéshez megközelítőleg megköveteli4–6 hónap- Egészséges körülmények között a csontfelszívódás és a képződés közötti egyensúly szorosan szabályozott és kritikus a csontsűrűség és az ásványi homeosztázis fenntartása érdekében [49-50]. Az osteoporosisban azonban ez az egyensúly megszakad, ami gyengült osteoblast funkciót és fokozott osteoclast aktivitást eredményez. Következésképpen a csontképződés nem képes lépést tartani a csontfelszívódás ütemével, ami csökkent a csonttömeghez és a csontváz törékenységéhez [51]. Az osteoporosis kialakulása szorosan kapcsolódik a csontok metabolizmusának egyensúlyhiányához, és több klasszikus jelátviteli útvonalat foglal magában, beleértve az osteoprotegerin (OPG)/receptor aktivátora a Kappa-B nukleáris faktor (rangsor)/rankligandumot (Rankl), Wnt/-katenin, csont morfogenetikus protein-small anyák ellen, a dekapentaplegikus (bmp-smam) ellen, és nem kemokin jelátviteli útvonalak.

 

 

 

Gyógynövény cisztanche -kiegészítők a csontfelszívódás elősegítése érdekében

Vegye fel velünk a kapcsolatot most

 

 

2.1 OPG/RANK/RANKL jelző út

Az OPG/Rank/Rankl jelátviteli út a csontok homeosztázisának egyik legszélesebb körben vizsgált útja, és hatékonyan elősegíti az osteoclasts differenciálódását és aktivitását [52-53]. Miután az osteocyták szekretálták, a Rankl kötődik a specifikus receptorhoz, a rangsorhoz, az osteoclasts -hoz, javítva azok differenciálódását és aktiválását [54]. Az OPG, az osteoblastok által főként előállított csaló receptor versenyez a ranggal, hogy negatívan szabályozza az osteoclast differenciálódást [55]. A kötés után a Rankl és a rangsor olyan trimert képez, amely tumor nekrózis faktor receptor-asszociált 6 faktorot toboroz (TRAF -6). A TRAF -6 szabályozza az osteoklaszt érését, differenciálódását vagy apoptózist az aktivált B-sejtek (NF-κB) nukleáris faktor aktiválásával az inhibitor-κB kinázok és az NF-κB-indukáló kináz révén [56]. A -6 TRAF aktiválhatja a celluláris SRC-t (C-SRC) is, amely stimulálja a foszfatidil-inozitol 3- kinázt (PI3K). A PI3K aktiválja a protein -kináz B -t (Akt szerin/treonin -kináz), amely később szabályozza az osteoclast differenciálódást [57].

Ezenkívül a Rankl/Rank kölcsönhatás aktiválja a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) jelátviteli útvonalat az extracelluláris szignál-szabályozott 1. és 2. kinázokon keresztül (ERK1/2), C-Jun N-terminális kináz (JNK) vagy p38MAPK [58-59]. A MAPK út aktiválja a transzkripciós faktorokat, például a C-FOS, az aktivátor protein 1 (AP -1) és az aktivált T-sejtek citoplazmatikus 1 (NFATC1) nukleáris faktorát, amely viszont a mátrix metalloproteinázok (MMPS) expresszióját szabályozza az osteoclast precurzor differenciálódására [60]. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a protein foszfatáz 2a elősegíti a Rankl expressziót [61]. Ezenkívül a leucinban gazdag ismétlődő G protein-kapcsolt receptor 4-et (LGR4) egy másik receptorként azonosították a RANKL-hez, versenyképes kötődést a RANKL-hez, és gátolva a klasszikus RANKL/RANK jelátviteli útvonalat az OSTEOCLAST differenciálódás során [62].

2,2 Wnt/ -catenin jelátviteli út

A WNT jelátviteli út magában foglalja mind a kanonikus, mind a nem kanonikus útvonalakat, amelyek közül a kanonikus WNT jelátviteli út különösen fontos szerepet játszik a csontok átalakításában az osteoblasztok által [63]. Az osteoblastokban a Wnt fehérjék kötődnek az alacsony sűrűségű lipoprotein receptorhoz kapcsolódó 5/6 proteinhez (LRP5/6) és az osteoblast membránon fűtött receptorokhoz, elősegítve az intracelluláris-katenin stabilizálását [64]. -A catenin ezután áthelyezheti a magot, ahol szabályozza a RUNT-hez kapcsolódó 2. transzkripciós faktor (RUNX2) expresszióját, amely egy kulcsfontosságú osteoblast-specifikus transzkripciós faktor, ezáltal befolyásolva az osteoblast aktivitást [65]. Ezenkívül a Wnt/ -catenin jelátviteli út elősegíti a mezenchimális őssejtek (MSC) differenciálódását osteoblasztokká, és megakadályozza, hogy azok differenciálódása adipocitákká vagy osteoclast -ekké váljon [66]. A -catenin felhalmozódása megkönnyíti az MSC -k osteogén differenciálódását is [67]. Mint ilyen, a Wnt/ -catenin jelátviteli út kritikus terápiás célpontként szolgálhat az osteoporosis számára.

2.3 BMP-SMAD jelátviteli út

A csont morfogenetikus fehérjék (BMP) fontos tagjai a transzformáló növekedési faktor-BETA (TGF-) szupercsaládnak, BMP2, 4, 7 és 9-rel, amely döntő szerepet játszik az osteoblast differenciálódásban [68]. A BMP -k a sejtmembrán specifikus receptoraihoz kötődnek, ami a downstream Smad fehérjék foszforilációjához vezet, amely később aktiválja a transzkripciós faktorokat, például a Runx2 és az Osterix. A TGF-jelátviteli út fokozza a BMP-indukált csontképződést azáltal, hogy növeli a BMP expresszióját. A csontfelszívódás az osteoblast toborzást indukálja egy TGF - 1 koncentrációs gradiens hatására [69]. A BMP -2 jelátviteli út elsősorban elősegíti az MSC -k elterjedését és azok speciális differenciálódását osteoblast -ossá, ezáltal biztosítva a csontszövet javítását [70].

 

2.4 sündisznó jelzési út

A sündisznó jelátviteli út sündisznó ligandumokból (IHH, SHH, DHH), receptorokból (foltos, SMO (simított)) és intracelluláris jelátviteli molekulákból (pl. Gli onkogenes) áll, [71]. A sündisznó út elősegíti az MSC-k differenciálódását az osteoblasztokká, és megakadályozza az adipocitákká történő differenciálódást azáltal, hogy a RUNX2 expresszióját szabályozzák, ezáltal enyhítve az életkorral összefüggő csökkenést az osteoblast számokban és a csontvesztésben [72]. Ez az út javítja az Osterix (OSX) expresszióját is, amely az osteoblast éréshez elengedhetetlen transzkripciós faktor [73].

2,5 Notch jelátviteli út

A Notch jelátviteli út szerepe a csont anyagcserében továbbra is ellentmondásos. A tanulmányok kimutatták, hogy az egyenetlen és delta-szerű bevágási ligandumok kötődhetnek a bevágási receptorokhoz és elősegíthetik a Notch intracelluláris domén transzlokációját a magba, ezáltal megkönnyítve az osteoblast differenciálódását in vitro [74]. Egyes kutatások azonban azt mutatják, hogy a Notch Homolog 1 (Notch1) gátolja az osteoclastogenezist, míg a NOTCH2 fokozza az osteoclast differenciálódást [75]. Ezért a Notch jelátviteli út szerepe a csontok átalakításában további tisztázást igényel.

 

2.6 MAPK jelzési út

A mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) jelátviteli út a biológiai evolúció során erősen konzervált, és széles körben részt vesz a különféle fiziológiai és kóros folyamatokban [76]. Az eukarióta sejtekben több MAPK -út létezik az élettevékenységek, például a génexpresszió, a programozott sejthalál és a sejtek differenciálódásának szabályozására [77]. Ezek közül a P38, az ERK1/2 és a JNK -k a legszélesebb körben vizsgált MAPK útvonalak. Átadják a jeleket a downstream Rankl -hez, amely kötődik a rangsor receptorhoz az AP -1 transzkripciós faktor aktiválásához, tovább terjesztve a jelátviteli útvonalat [78].

2.7 A csontok metabolizmussal kapcsolatos jelátviteli útvonalak közötti kapcsolatok

Ezek a jelző útvonalak együttműködve szabályozzák a csontképződés és a reszorpció közötti egyensúlyt. Az összefüggéseket az 1. ábra szemlélteti, és rendellenességük az osteoporosis alapjául szolgáló kulcsfontosságú mechanizmus. Az ezeket az útvonalakat célzó gyógyszerfejlesztési és szabályozási stratégiák az osteoporosis kezelésének fontos irányaivá válnak.

 

 

3. mechanizmusaiCistanche sivatagolaanti-osteoporosis hatásokban

A tanulmányok kimutatták eztCistanche sivatagolaAz kivonat (CDE) terápiás hatással van az osteoporosisra, elsősorban az osteoblastok és osteoclastok aktivitásának befolyásolásával, ezáltal enyhítve az osteoporosis tüneteit [79].Cistanche sivatagolaés az aktív komponensei különféle mechanizmusok révén bizonyítják az osteoporosis megelőzésének és kezelésének lehetőségét, ideértve az ösztrogén utánozást a posztmenopauzális csontvesztés lassításához, elősegíti az osteoblast aktivitást és fokozza az ásványi anyagok lerakódását, az antioxidánsok védelmét biztosítva a csontsejtek oxidatív stresszkárosodásának csökkentése érdekében, és a Pi3K-ban, a Pi3-ban, a Pi3K-ban, a Pi3k-ban, a Pi3K-ban, a Pi3K-ban, a Pi3k-ban, a Pi3K-ban, a Pi3K-ban. Wnt/ -catenin és mapk [80-82]. Ezek a kombinált hatások nemcsak gátolják az osteoklasztok kialakulását és aktivitását, hanem elősegítik az új csontképződést, javítva a csont mikroarchitektúráját és az erőt. A mechanizmusokat a 3. táblázat foglalja össze. Ezért a CDE-t ígéretes természetes vegyületnek tekintik az anti-osteoporosis terápia szempontjából.

 

A CDE-antioporózis elleni hatásokkal kapcsolatos jelenlegi kutatások azonban számos kihívás miatt nem rendelkeznek elegendő klinikai vizsgálati adatokkal. Először kutatás:Cistanche sivatagolaHagyományosan a vese-tonizáló és a Yang-erősítő tulajdonságaira összpontosított a hagyományos kínai orvoslásban, modern orvosi kutatásokkal az osteoporosisban betöltött szerepéről, viszonylag későn kezdve, az alapvető tanulmányok fejlettségét hagyva. Másodszor, a klinikai vizsgálatok magas költségei, a gyógynövény -piac viszonylag alacsony hozamával kombinálva, korlátozza a kutatás pénzügyi támogatását. Ezenkívül a hagyományos kínai orvoslás klinikai vizsgálatainak be kell tartaniuk a modern orvosi szabványokat, de a gyógynövény -készítmények összetettsége, a hiányos előírásokkal és szabványokkal párosulva, jelentős akadályokat mutat. A nemzetközi együttműködés hiánya tovább korlátozza a kutatási erőforrásokat és a technikai támogatást.

Ezenkívül a CDE abszorpciója, eloszlásának, anyagcseréjének és kiválasztási (ADME) folyamatainak még nem érthető. A meglévő vizsgálatok azt sugallják, hogy a feniletanoid glikozidok és a poliszacharidok elsősorban a bélben abszorbeálódnak, olyan szervekbe oszlanak el, mint a máj, a vesék és a csontok, a májban és a bélben metabolizálva, és végül a vizeleten és a székleteken keresztül ürülnek ki [83-85}]. Jövőbeli kutatásokra van szükség az ADME folyamat és annak farmakológiai hatásokhoz fűződő kapcsolatának további tisztázására.