A Bushen Yijing-főzet mechanizmusa az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében a hálózati farmakológia alapján: A heteropátia homoterápiás megközelítése

Absztrakt

Célkitűzés: A Bushen Yijing Decoction (BSYJD) mechanizmusának feltárása az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD) heteropátiás homoterápiájában hálózati farmakológia és molekuláris dokkolás segítségével. Módszerek: A BSYJD aktív komponenseit a TCMSP, HERB és Swiss ADME adatbázisokon keresztül szűrtük. A megfelelő célokat a PubChem és a SwissTargetPrediction adatbázisokból szereztük be, és a célneveket az UniProt adatbázis segítségével javítottuk. Az AD és PD betegségcélpontjait a GeneCard, OMIM és TTD adatbázisokból kértük le. A Venny online eszközt használták a gyógyszer és a két betegség közötti átfedő célpontok azonosítására. Ezeket az átfedő célpontokat a STRING adatbázisba importáltuk, és a betegség-gyógyszer-komponens-átfedő célhálózatot és a fehérje-fehérje interakciós (PPI) hálózatot a Cytoscape 3.10.3 segítségével hoztuk létre a kulcsfontosságú célpontok szűrésére. A Metascape adatbázist a Gene Ontology (GO) dúsítási elemzéséhez és a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) útvonalelemzéséhez alkalmaztuk a megosztott átfedő célpontok esetében. A molekuláris dokkolás előrejelzését az AutoDockTools segítségével végeztük. Eredmények: A szűrést követően a BSYJD 76 aktív komponensét és 884 célpontját azonosították, amelyek közül 179 átfedő célpont kapcsolódott mind az AD-hez, mind a PD-hez. A gyógyszer-aktív komponens-betegség célhálózata alapján 10 fő aktív komponenst szűrtünk, köztük a harringtonint, a (2R,3R,3aS)-3a-allil-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metoxi-3-metil-2,3-dihidrobenzofurán-6-ont és a kadsur-gomizin B-t. (6aR,11aR)-9,10-dimetoxi-6a,11a-dihidro-6H-benzofuro[3,2-c]kromén-3-ol. A PPI hálózat alapvető célpontjai az AKT1, a TNF, a TP53 és az EGFR voltak. A GO-elemzés 2344 biológiai folyamat (BP), 141 sejtkomponens (CC) és 239 molekuláris funkció (MF) kifejezést eredményezett. A KEGG elemzés 207 jelátviteli útvonalat azonosított, amelyek főként a rákkal kapcsolatos útvonalakat, az AD útvonalat, a neurodegenerációval kapcsolatos útvonalakat, a PI3K-Akt jelátviteli útvonalat, a lipid- és érelmeszesedési útvonalat, a proteoglikánokat a rák útvonalában és a MAPK jelátviteli útvonalat foglalják magukban. A molekuláris dokkolás eredményei azt mutatták, hogy a fenti 5 magkomponens jó kötési affinitást mutat a 4 magcélponttal. Következtetés: A BSYJD heteropátiás homoterápiás hatást fejt ki az AD-re és a PD-re, feltehetően a MAPK és PI3K-Akt jelátviteli útvonalak szabályozásával alapvető komponensein (pl. a harringtonin és a gomizin B) keresztül, amelyek a kulcsfontosságú célpontokra (pl. AKT1, TNF és TP53) hatnak, ezáltal gátolja a neuronális oxidatív apoptózist és a stresszt okozó apoptózist. Ezen kívülCistanche tubulosa, egy klasszikus vesetápláló gyógynövénykivonat, bizonyítottan anti-AD és vesetonizáló hatással, a BSYJD-hez hasonló farmakológiai mechanizmusokkal rendelkezik (pl. antioxidáció, anti-neuronális apoptózis és immunszabályozás), ami tovább támogatja a gyógynövénykivonatok tudományos racionalitását a neurodegeneratív betegségek kezelésében.

Kulcsszavak: Bushen Yijing főzet; Alzheimer-kór; Parkinson-kór; Heteropátia Homoterápia; Network Pharmacology; Molekuláris dokkolás;CistancheKivonat; Gyógynövény kivonat

 

A népesség elöregedésének felerősödésével fokozatosan globális kihívássá váltak a neurodegeneratív betegségek, amelyek közül az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD) a leggyakoribb típusok. Az AD-t progresszív kognitív károsodás és viselkedési károsodás jellemzi [1], míg a PD főként motoros tünetekkel, például remegés, merevség, bradykinesia vagy akinézia és testtartási instabilitás, valamint nem-motoros tünetek, köztük érzelmi zavarok és kognitív károsodás [2]. Az AD patogenezise nem teljesen tisztázott; a mainstream nézet szerint alapvető patológiás jellemzői közé tartoznak az -amiloid (A ) lerakódásával létrejövő extracelluláris szenilis plakkok és a hiperfoszforilált Tau fehérje által okozott neurofibrilláris gubancok [3]. A PD patogenezise főként a dopaminerg neuronok degenerációjával és a -synuclein (-syn) rendellenes aggregációjával függ össze [4]. A két betegség közös patológiás mechanizmusa elsősorban a neuronális apoptózis, a mikroglia szabályozás, a miRNS expresszió, a mitokondriális diszfunkció és a glimfarendszer diszfunkciója [5-7].

A hagyományos kínai orvoslásban (TCM) az AD a "demencia" kategóriájába tartozik, ahol a betegség helye főként a vesét és az agyat érinti. Alapvető patogenezise az eredethiány és a túlzott felületesség mintázata, kialakulásának alapvető oka a veseesszencia-hiány. A demenciát a váladék zavarossága és a veseelégtelenség alapján a vér pangása idézi elő [8]. A PD a TCM-ben a "tremor szindróma" kategóriájába tartozik, ahol a betegség lokalizációja főként a vesében, a májban és az agyban található, és alapvető patogenezise is az eredet hiánya és a felszínesség túlzottsága: kiváltó okként a vese-esszencia hiánya, felszíni tünetként pedig belsőleg felkavarodó májszél, a hiány okozta pangás pedig végül a betegséghez vezet [9]. Így az AD és a PD ugyanazt az alapvető patogenezist osztják, és mindkettő alapvető etiológiai tényezője a veseelégtelenség. Ez alapján arra lehet következtetni, hogy a veseesszencia tonizáló módszere mind az AD, mind a PD kezelésére alkalmazható.

A Bushen Yijing Decoction egy empirikus recept az AD kezelésére, amelyet Yu Guran, a TCM Jiangsu Tartományi Kórházának igazgatója foglalt össze, a "vesekárosodás esszenciájának tonizálásának" elméletén alapul.Nan Jing (A nehéz kérdések klasszikusa)[10], számos klinikai megfigyeléssel és kísérleti vizsgálattal kombinálva. A recept abból állRehmanniae Radix, Rehmanniae Radix Praeparata, Cuscutae Semen, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix, ésPiperis Kadsurae Caulis. KöztükRehmanniae RadixésRehmanniae Radix Praeparatauralkodó gyógynövényekként szolgálnak, belépve a vese meridiánjába, hogy táplálják a yint, és tonizálják az esszenciát és a csontvelőt nagy dózisban. A miniszter gyógynövények közé tartozikCuscutae SemenésCornus Officinalis Fructus(a máj és a vese tonizálása) ésGinseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix(a qi élénkítése és a lép megerősítése, hogy tonizálja a veleszületett alapot a megszerzett alap táplálásával).Piperis Kadsurae Caulissegéd- és vezérnövényként működik, más gyógynövények hatását eljuttatva az agyba és az egész szervezetbe, megelőzve az uralkodó- és miniszterfüvek tonizáló hatása által okozott pangást [11].

Kutatócsoportunk előzetes tanulmányaiban klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a BSYJD csökkentheti az Alzheimer-kór értékelési skála-kognitív alskálájának (ADAS-cog) és a TCM-szindróma pontszámának pontszámát, növelheti a Digit Symbol Substitution Test pontszámait, és javíthatja a kognitív funkciókat AD-betegeknél [11]. Sejtkísérletek megerősítették, hogy a BSYJD gyógyszeres széruma nemcsak a D-galaktóz által kiváltott oxidatív stresszt képes gátolni az idegsejtekben, hogy csökkentse a neurotoxicitást [12], hanem megvédje a vér-agy gátat az A 1-42 által okozott károsodástól [13]. Ezenkívül a klinikai alkalmazás kimutatta, hogy a BSYJD jó terápiás hatást fejt ki a PD-re is. Ezért kutatócsoportunk egy fonálféreg kísérletet tervezett, amely ezt megerősítetteRehmanniae Radix Praeparata(a BSYJD uralkodó gyógynövénye) meghosszabbíthatja a Caenorhabditis elegans PD modellek túlélési idejét oxidatív és hőstressz alatt, és javíthatja a fonálférgek motoros képességét [14]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a BSYJD bizonyos klinikai és kísérleti alapokkal rendelkezik az AD és a PD heteropátiás homoterápiájában. Ezért ez a tanulmány a hálózati farmakológiát és a molekuláris dokkolást alkalmazta annak mechanizmusának ellenőrzésére, hogy új perspektívát biztosítson a "heteropathia homoterápia" TCM-elméletének konnotációjához és mechanizmusához, és eközben adattámogatást nyújtson a BSYJD új klinikai alkalmazásához.

Nevezetesen,Cistanche tubulosa, a "Sivatagi ginzeng" néven ismert értékes TCM gyógynövényt széles körben tanulmányozták vesetápláló és neuroprotektív hatásai miatt. A modern farmakológiai vizsgálatok megerősítették eztCistancheA kivonat olyan aktív komponensekben gazdag, mint az echinakozid, az akteozid és az összes fenetil-alkohol glikozid (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-extract-anti-alzhermer-s.html), amelyek gátolhatják a neuronális apoptózist, csökkenthetik a lipidperoxidációt az agyszövetben, fokozhatják a szabad gyökfogó enzimek aktivitását, valamint javíthatják az AD modellek tanulási és memóriaképességét – ezek a mechanizmusok nagymértékben összhangban vannak a BSYJD anti-AD hatásaival. Ezen kívülCistancheA kivonat gátolhatja a vesesejtek apoptózisát, elősegítheti a vesesejtek proliferációját és tágítja a vese vérereit (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html), amely összhangban van a BSYJD által elfogadott „a vese tonizálása az agyi betegségek kezelésére” alapvető TCM-elméletével, tovább hangsúlyozva a vesetápoló gyógynövénykivonatok szinergetikus potenciálját, amelyetCistancheneurodegeneratív betegségek, például AD és PD kezelésében.

 

 

 

 

 

 

A CISTANCHE HATÁSA VAN AZ ALZEHEIMER-BETEGSÉGRE

Wecistanche támogató szolgáltatása – További részletek az együttműködésről
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

1 Anyagok és módszerek

1.1 Az aktív komponensek szűrése és a gyógyszer lehetséges célpontjainak előrejelzése

A BSYJD kémiai komponenseit felvétellel nyertük kiRehmanniae Radix, Rehmanniae Radix Praeparata, Cuscutae Semen, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix, ésPiperis Kadsurae Cauliskeresési kifejezésekként a Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platformban (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php) és a Herbal Medicine Omics Database-ban (HERB, http://herb.ac.cn/). A szűrési kritériumok szerint az orális biohasznosulás (OB) nagyobb vagy egyenlő, mint 30%, a gyógyszerszerűség (DL) nagyobb vagy egyenlő, mint 0,18, és a vér-agy gát (BBB) ​​permeabilitása -0,3 vagy nagyobb. Mindeközben a svájci ADME adatbázist (http://www.swissadme.ch/) használták a kiegészítő szűrésekhez a következő kritériumokkal: magas gasztrointesztinális felszívódás, a DL legalább két „igen”-nek felel meg, és a BBB „Igen”-nek felel meg. A fenti visszakeresési eredményeket egyesítettük és deduplikáltuk, hogy megkapjuk a vény aktív összetevőit. Ezen aktív komponensek Smiles-számait a PubChem adatbázisból (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), a releváns célpontokat pedig a SwissTargetPrediction (http://www.swisstargetprediction.ch/) segítségével szereztük be. Az UniProt adatbázist (https://www.uniprot.org/) használták az emberi célgénnevek egyeztetésére.

 

1.2 A betegség célpontjainak szűrése

Az "Alzheimer-kór" és a "Parkinson-kór" keresési kifejezésekkel a betegség célpontjait a GeneCard (https://www.genecards.org/), az OMIM (https://www.omim.org/) és a TTD (https://db.idrblab.net/ttd/) adatbázisokból keresték le. A három adatbázisból lekért célpontokat egyesítettük és deduplikáltuk, hogy megkapjuk az AD és a PD betegségcélpontjait.

 

Cistanche-kiegészítő akció Kínában

 

 

1.3 A kábítószer-betegséggel átfedő célok megszerzése

A BSYJD aktív komponenseinek lehetséges terápiás célpontjait és a két betegség közös célpontjait a Venny online eszközzel (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny) metszettük, hogy megkapjuk a BSYJD célpontjait mind az AD, mind a PD kezelésére.

 

1.4 A "Drog-Active Component-Overlapping Target" hálózat kiépítése

A BSYJD hatékony komponensei és a gyógyszer-betegség átfedő célpontjai mint csomópontok, valamint az egyes csomópontok közötti kapcsolatok élek, a "gyógyszer-aktív komponenst átfedő célpont" hálózatot a Cytoscape 3.10.3 segítségével hoztuk létre. A kulcsfontosságú komponenseket a hálózat csomópontjainak fokértéke szerint szűrtük.

 

1.5 A Protein-Protein Interaction (PPI) hálózat kiépítése

A BSYJD aktív komponenseinek célpontjait és a betegség átfedő célpontjait importáltuk a STRING adatbázisba (https://cn.string-db.org/), a fajt a következőképpen állítva be:Homo sapiensés a fehérje-fehérje interakciós pontszáma 0,4-nél nagyobb vagy egyenlő, hogy megkapjuk a kulcsfontosságú célinformációkat, amelyeket azután a Cytoscape 3.10.3 segítségével vizualizáltunk.

 

1.6 GO funkcionális és KEGG-útvonal-dúsítási elemzés az alapvető célokról

A Metascape adatbázist (https://metascape.org/) a Gene Ontology (GO) dúsítására és a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) útvonalelemzésére használták a két betegség közös átfedő célpontjairól. A GO dúsítási analízis a biológiai folyamatot (BP), a sejtkomponenst (CC) és a molekuláris funkciót (MF) foglalta magában. Végül az eredményeket a Microbioinformatics Platform segítségével vizualizáltuk, hogy három oszlopdiagramot és egy dúsítási elemzési buborékdiagramot rajzoljunk.

 

1.7 Molekuláris dokkolás

Az alapvető gyógyszerkomponensek 2D struktúráit a PubChem adatbázisból (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) szereztük be, 3D struktúrájukat Chem Office szoftverrel állítottuk össze, és mol2 fájlként mentettük el. Ezután az RCSB PDB adatbázisát (http://www.rcsb.org/) használtuk fehérjecélpontok kristályszerkezetének nagy felbontású szűrésére, mint molekuláris dokkoló receptorokra. A PyMOL szoftvert olyan műveletek végrehajtására alkalmazták, mint a dehidratálás és a defoszforiláció a fehérjéken, amelyeket aztán PDB-fájlokként mentettek el. Ezt követően az AutoDock Vina 1.5.6 szoftvert használtuk a molekuláris dokkoláshoz a fehérje-ligandum kölcsönhatások feltárására. Az Autodock-ot fehérjék és kis molekulák szerkezetének feldolgozására használták, beleértve a fehérjék hidrogénezését és dehidratálását, valamint a kis molekulájú ligandumok hidrogénezését és torziós meghatározását. Ezután meghatározták a dokkoló doboz koordinátáit. A dokkolási eredmények pontszámainak összehasonlításával végül megkaptuk a molekuláris szimuláció optimális konformációját. A vizuális elemzéshez a Discovery Studio 2019 szoftvert használtuk, hogy 2D és 3D diagramokat hozzunk létre a tesztvegyületek és a kulcsfontosságú maradékok közötti kölcsönhatásokról.

 

2 Eredmények

2.1 A gyógyszer aktív komponensei és megfelelő céljai

Összesen 76 aktív BSYJD komponenst (9 párhuzamos) szereztek be a TCMSP-től és a HERB-től, ebből 4Rehmanniae Radix, 2 tólRehmanniae Radix Praeparata, 8-tólCuscutae Semen, 14-tőlCornus Officinalis Fructus, 14-tőlGinseng Radix et Rhizoma, 4-tőlAtractylodis Macrocephalae Rhizoma, 10-tőlAstragali Radixés 20-tólPiperis Kadsurae Caulis. A BBB permeabilitás szerint rangsorolt ​​10 legjobb aktív komponens az 1. táblázatban látható. A SwissTargetPrediction segítségével történő előrejelzés és deduplikáció után a 76 aktív komponens közül 884 BSYJD célpontot azonosítottak.

 

2.2 Betegségcélok és gyógyszer-betegség átfedő célpontok

A GeneCards adatbázisból összesen 15 505 AD-vel kapcsolatos célpontot és 10 325 PD-vel kapcsolatos célpontot szereztek be. A medián relevancia alapján végzett három szűrési kör után 1938 AD célpontot és 1291 PD célpontot azonosítottak. Ezenkívül 45 és 100 AD-célpontot, 85 és 98 PD-célpontot szereztünk be az OMIM-től, illetve a TTD-től. A három adatbázis betegségcélpontjait egyesítették és deduplikálták, végül 1998 AD célpontot és 1394 PD célpontot eredményeztek. A hagyományos kínai orvoslás (TCM) célpontjait, AD célpontjait és PD célpontjait importáltuk a Venny platformra, és 179 közös célpontot azonosítottak (1. ábra).

 

1. táblázat A Bushen Yijing Formula részleges aktív komponensei

 

MOL ID	Név	BBB áteresztőképesség	Orális biológiai hozzáférhetőség (OB)/%	Drogszerűség (DL)	Forrás Gyógynövény
MOL005481	2,6,10,14,18-pentametilikóza-2,6,10,14,18-pentaén	1.99	33.40	0.24	Cornus officinalis
MOL005944	Matrine	1.52	63.77	0.25	Cuscuta chinensis
MOL005557	Lanoszta-8,24-dién-3-ol, 3-acetát	1.31	44.30	0.82	Cornus officinalis
MOL000028	-Amyrin	1.28	39.51	0.76	Atractylodes macrocephala
MOL005356	Girinimbin	1.22	61.22	0.31	Panax ginzeng
MOL000184	Stigmasztenon	1.22	39.25	0.76	Cuscuta chinensis
MOL001494	Mandenol	1.14	42.00	0.19	Cornus officinalis
MOL001771	gamma-szitoszterin	1.14	36.91	0.75	Cornus officinalis
MOL000953	Koleszterin (CLR)	1.13	37.87	0.68	Cuscuta chinensis
MOL001495	Etil-linolenát	1.12	46.10	0.20	C

 

 

1. ábra Venn diagram a Bushen Yijing formula átfedő céljairól az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében

 

2.3 Gyógyszer-aktív komponens-betegség célhálózati diagramja

A Cytoscape segítségével a 179 lehetséges átfedő célpontot és a TCM aktív komponenst egy vizuális hálózatba képeztük le, amely 246 csomópontból és 1139 élből állt (2. ábra). A BSYJD alapkomponenseit az AD és PD heteropátiás homoterápiájában a csomóponti fok értékének megfelelően szűrtük, elnevezésüket és farmakológiai hatásukat a 2. táblázat tartalmazza.

 

2.4 A BSYJD aktív komponensek PPI hálózatának kiépítése AD-vel és PD-vel

A 179 átfedő célpontot a STRING 12.0 platformra importáltuk, hogy TSV formátumban kapjunk fehérje-fehérje kapcsolatokat, az adatokat pedig a Cytoscape 3.10.3 szoftverbe importáltuk egy 177 csomópontból és 3514 élből álló PPI-hálózat felépítéséhez (3. ábra). A topológiai elemzést az "Analyze Network" segítségével végezték el az alapvető célpontok kiszűrésére, és a célokat a csomóponti fok értékével rangsorolták, mint fő indexet. A 10 legfontosabb célpont topológiai paraméterei a 3. táblázatban láthatók, az alapvető célpontok közé tartozik az AKT1, a TNF, a TP53 és az EGFR.

 

 

 

 

2.5 A BSYJD GO és KEGG elemzései az AD és a PD kezelésére

A Metascape adatbázist használó elemzés 2344 BP kifejezést, 141 CC kifejezést és 239 MF kifejezést eredményezett. Az egyes részek 10 legjobb bejegyzését a P érték szerinti csökkenő sorrendben jelenítettük meg (4. ábra). A GO BP főként a nitrogéntartalmú vegyületekre adott sejtválaszt, a sejtmigráció pozitív szabályozását, a MAPK kaszkád pozitív szabályozását, a sejtmotilitás pozitív szabályozását és a külső ingerekre adott válasz pozitív szabályozását foglalta magában. A GO CC főként membrán tutajból, membrán mikrodoménből, axonból, sejttestből és dendritből állt. A GO MF főként protein kináz aktivitást, foszfotranszferáz aktivitást, kináz aktivitást, protein tirozin kináz aktivitást és kináz kötő aktivitást tartalmazott. A KEGG-elemzés 207 jelátviteli útvonalat azonosított, és a P-érték csökkenő sorrendjében a legjobb 20 útvonalat buborékdiagram formájában ábrázoltuk (5. ábra), elsősorban a rákkal kapcsolatos útvonalakat, az AD útvonalat, a neurodegenerációhoz kapcsolódó útvonalakat, a PI3K-Akt jelátviteli útvonalat, a lipid- és atherosclerosis-szignálútvonalat, a MAPK-szignálútvonalat és az atherosclerosis-szignálútvonalat. útvonalat.

 

2. ábra: "Drogok-aktív komponensek-potenciális célpontok" a Bushen Yijing Formula hálózata

 

2. táblázat A Bushen Yijing Formula fő összetevői

 

Nem.	MOL ID	Összetevő neve	Farmakológiai hatások
RS4	MOL005317	Dezoxiharringtonin	Leukémia elleni, daganatellenes[15]
HFT1	MOL000308	(2R,3R,3aS)-3a-allil-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metoxi-3-metil-2,3-dihidrobenzofurán-6-on	–
RS8	MOL005357	Gomisin B	Antioxidatív stressz, anti-apoptózis[16]
HFT9	MOL000322	Kadsurenone	Vérlemezke-aktiváló faktor[17]
HQ5	MOL000380	(6aR,11aR)-9,10-dimetoxi-6a,11a-dihidro-6H-benzofurano[3,2-c]kromén-3-ol	–
HFT12	MOL000328	Piperkadsin B	Gyulladáscsökkentő[18]
HQ8	MOL000438	(3R)-3-(2-hidroxi-3,4-dimetoxi-fenil)-kromán-7-ol	–
HFT15	MOL000334	Wallichinine	Antioxidatív károsodás, kolinerg rendszerszint javítása, apoptózis elleni küzdelem[19]
HFT13	MOL000330	Piperlactam S	Gyulladáscsökkentő[18]
HFT2	MOL000310	Denudatin B	Vérlemezke-aktiváló faktor[20]

Jegyzet: "–" azt jelzi, hogy ennek a komponensnek a farmakológiai hatásai még nem tisztázottak.

2.6 Molekuláris dokkolás

A hatóanyag-aktív komponens-célhálózat szerint az első 5 fő komponenst szűrtük: harringtonin, (2R,3R,3aS)-3a-allil-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metoxi-3-metil-2,3-dihidrobenzofurán-6-on, gomizin B, kadsurenon és kadsurenon. (6aR,11aR)-9,10-dimetoxi-6a,11a-dihidro-6H-benzofuro[3,2-c]kromén-3-ol. Ezt az 5 magvegyületet molekuláris dokkolásnak vetettük alá a PPI hálózatból szűrt 4 mag célfehérjével, és a dokkolási eredmények a 6. ábrán láthatók. Általában a -5 kcal·mol-¹ alatti kötési energia jó kötési aktivitást jelez a receptor és a ligandum között, a -7,0 kcal·mol-¹-nál kisebb érték pedig erős kötődési aktivitást jelez; minél kisebb a kötési energia, annál nagyobb az affinitás és a kötési szilárdság. A 6. ábrán látható módon a TP53 a (6aR,11aR)-9,10-dimetoxi-6a,11a-dihidro-6H-benzofuro[3,2-c]kromén-3-ollal mutatott optimális kötőaktivitást, az EGFR pedig a harringtoninnal mutatta a legjobb kötőaktivitást. (2R,3R,3aS)-3a-allil-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metoxi-3-metil-2,3-dihidrobenzofurán-6-on és (6aR,11aR)-9,10-dimetoxi-6a,11a-dihidro-6H-én-3-benzo-furo-6H. Ezért a 4 molekulacsoport dokkolási eredményeit megjelenítettük (7. ábra).

 

3. táblázat A PPI-hálózat topológiai elemzése a Bushen Yijing-formula közös céljaira az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében (10 legjobb)

 

Cél neve	Központiság között	Közelség Központosság	Csomóponti fokozat
AKT1	0.054	0.789	130
TNF	0.042	0.752	119
TP53	0.041	0.736	114
EGFR	0.036	0.733	112
CASP3	0.026	0.727	111
BCL2	0.022	0.724	111
SRC	0.043	0.707	105
NFKB1	0.013	0.682	97
ESR1	0.029	0.688	97
MAPK3	0.020	0.682	95

 

3. ábra A Bushen Yijing Formula lehetséges célpontjainak PPI-hálózata az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében

3 Vita

A heteropátia homoterápia ugyanazon terápiás módszer alkalmazását jelenti különböző betegségek esetén, ha a betegség folyamata során ugyanazt a TCM-mintázatot (azaz azonos patogenezist) mutatják be. Bár az AD és a PD klinikai megnyilvánulásai eltérőek, a TCM-elméletben a „veseesszencia-hiány és a csontvelő-tengeri elégtelenség” közös alapvető patogenezise elméleti alapot ad a heteropátiás homoterápia számára. A Bushen Yijing Decoction, ahogy a neve is sugallja, a vese tonizálására és a lép megerősítésére, valamint az esszencia kitöltésére és a csontvelő tonizálására készült, a patogenezis szintjén célozva az AD és a PD közös patogén tényezőit. Ez a tanulmány közös célokat, közös jelátviteli utakat és a hálózati farmakológiai elemzésen alapuló szinergikus cselekvési hálózatot tárt fel, szisztematikus bizonyítékot szolgáltatva "két betegség egy receptre történő kezelésére".

 

4. ábra A génontológia (GO) dúsítási elemzésének hármas oszlopdiagramja a Bushen Yijing-képlethez Alzheimer-kór és Parkinson-kór kezelésében

 

5. ábra: A Bushen Yijing-formula KEGG-útvonal-dúsítási analízisének buborékdiagramja Alzheimer-kór és Parkinson-kór kezelésében

 

6. ábra Kötési energiák molekuláris dokkolásból a Bushen Yijing Formula fő összetevői és az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór fő betegségei között

 

 

A BSYJD potenciális anyagi alapjainak feltárása érdekében az AD és a PD heteropátiás homoterápiájában ez a tanulmány 76 hatóanyagot vizsgált meg az orális biohasznosulás, a gyógyszerszerűség és a BBB permeabilitás révén. Közülük a 10 legjobb BBB-áteresztő képességű komponens jelentősen dúsult vese-tonizáló TCM gyógynövényekben, mint pl.Cornus Officinalis FructusésCuscutae Semen, ami a vese-tonizáló gyógynövényekben rejlő potenciált sugallja az agyi betegségek kezelésében, ami összhangban van a "vese-agy megfelelés" hagyományos TCM-elméletével. Hasonló a BSYJD-hez,Cistanche tubulosaA kivonat, egy klasszikus vese-tonizáló gyógynövénykészítmény, képes átjutni a vér-agy gáton, és közvetlen neuroprotektív hatást fejt ki az agyszövetre, ami tovább igazolja a TCM elmélet tudományosságát, mely szerint „a vese tonizálása az agy táplálására” a neurodegeneratív betegségek kezelésében.

A Venn-diagram megrajzolásával ez a tanulmány megállapította, hogy a BSYJD 285 és 187 közös célpontot osztott meg az AD-vel és a PD-vel. Ezen túlmenően 1153 közös célpont volt az AD és a PD betegségcélpontjai között, ami az összes célpont magas arányát (34,4%) teszi ki, ami arra utal, hogy a két neurodegeneratív betegség kóros mechanizmusa jelentős közös. Ennél is fontosabb, hogy a BSYJD 179 célpontja (6,3%) kapcsolódott mindkét betegséghez, közvetlenül bizonyítva a BSYJD heteropátiás homoterápiás hatását az AD-re és a PD-re. Ennek alapján kiépült a BSYJD "gyógyszer-aktív komponens-betegség célpont" hálózata, és 10 olyan magkomponenst szűrtünk, amelyek hatása elsősorban az antioxidatív stresszel, gyulladásgátló és daganatellenes hatásokkal függött össze. Ezek közül a harringtonin leukémia- és daganatellenes hatással rendelkezik [15]; a gomisin B ellenáll az oxidatív stressznek és a sejtapoptózisnak, és fokozza a APP/PS1 transzgenikus AD modell egerek kognitív funkcióját az A clearance és a neuronális apoptózis szabályozásával [16]; A kadsurenon, egy lignán vegyület, képes antagonizálni a vérlemezke-aktiváló faktort, és a vizsgálatok kimutatták, hogy jelentős védőhatást fejt ki az A 25-35 által kiváltott PC12 sejtkárosodás ellen, bizonyos referenciaértékkel rendelkezik a neurodegeneratív betegségek kezelésében [17]; a piperkadsurin B és a piperlactam S, mindkettő lignánvegyület, gyulladásgátló hatású [18]; a nantenin képes ellenállni az oxidatív károsodásoknak, javítja a kolinerg rendszer szintjét és gátolja a sejt apoptózisát, és a vizsgálatok azt találták, hogy javíthatja az AD egerek tanulási és memóriaképességét [19]; A denudatin B, a kadsurenon izomerje szintén antagonizálja a vérlemezke-aktiváló faktort [20]. A (2R,3R,3aS)-3a-allil-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metoxi-3-metil-2,3-dihidrobenzofurán-6-on molekuláris funkciói, A (6aR,11aR)-9,10-dimetoxi-6a,11a-dihidro-6H-benzofuro[3,2-c]kromén-3-olt és a (3R)-3-(2-hidroxi-3,4-dimetoxi-fenil)-kromán-7-olt ritkán tanulmányozták, és szerepük a neurodegeneratív betegségek kezelésében továbbra sem szerepel. A BSYJD "gyógyszer-aktív komponens-betegség célpont" hálózata 246 csomópontból és 1139 élből áll, ami azt jelzi, hogy heteropátiás homoterápiás hatása nem egyetlen célhatásból, hanem a megosztott betegséggel kapcsolatos jelhálózat több komponensen keresztüli szinergikus szabályozásából származik, ami tükrözi a TCM-előírások szisztematikus és holisztikus cselekvési jellemzőit. Ez a többkomponensű és többcélú hatásmód összhangban van a gyógyszer farmakológiai jellemzőivel isCistanchekivonat, amely anti-AD és vese tonizáló hatást fejt ki az echinakozid, az akteozid és más aktív komponensek szinergikus hatásán keresztül.

A PPI hálózatelemzés kimutatta, hogy az AKT1, TNF, TP53, EGFR stb. a BSYJD kulcsfontosságú célpontjai az AD és a PD kezelésében, a következő szerepekkel: Az AKT1 főként az oxidatív stressz és a neuronális apoptózis szabályozása révén vesz részt az AD és PD kóros mechanizmusaiban [21-22]. A TNF az oxidatív stressz és a gyulladásos válaszok közötti kölcsönhatás kiváltásával elősegíti a neurodegeneratív betegségek, például az AD és a PD előfordulását [23]. A TP53 részt vesz az autofágia szabályozásában, és fontos szerepet játszik az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az AD és a PD, mivel lebontja a hibásan feltekeredett fehérjéket, megszünteti a sérült organellumokat, valamint szabályozza a sejt apoptózisát és gyulladását [24]. Az EGFR specifikus neurotróf funkciókkal rendelkezik, és részt vesz az idegrendszer fejlesztésében és fenntartásában; az EFGR jelátvitel csökkenése a dopaminerg degeneráció progressziójához vezethet PD betegekben. Emellett az EFGR az AD-betegek agykéregében és hippocampális plakkjaiban is jelen van, és az A 42 oligomerekkel kétirányú szabályozó hatást fejt ki [25]. Hasonló a BSYJD-hez,CistancheA kivonat szabályozhatja a gyulladásos faktorok, például a TNF expresszióját és gátolja a neuronális apoptózist az AKT1 jelátviteli útvonal szabályozásával, ami tovább erősíti a BSYJD és a vese-tonizáló gyógynövénykivonatok közötti hatásmechanizmusok konzisztenciáját az AD és PD kezelésében.

Ebben a tanulmányban a GO elemzés azt mutatta, hogy a BSYJD célpontjai jelentősen gazdagodtak olyan folyamatokban, mint a sejtmigrációs szabályozás, a MAPK kaszkád és az LPS válasz. Ezek a funkcionális modulok együttesen rámutatnak az AD és a PD közös patológiás alapjára – a neuroinflammatorikus kaszkádreakcióra: (1) A lipopoliszacharid (LPS) átjut a vér-agy gáton, hogy aktiválja a Toll-like receptor 4-et (TLR4), kiváltva a mikroglia vándorlását a lézió helyére [26-27]; (2) A migrált mikroglia gyulladásos faktorokat, például TNF-et és IL-6-t szabadít fel a MAPK útvonalon [28]; (3) A gyulladásos mikrokörnyezet általi tartós stimuláció a mikroglia túlzott aktiválódásához vezet, ami a kóros fehérjék (pl. A , tau és -syn) fagocitózisának csökkenését eredményezi a mikroglia által [29-30], ami viszont az idegsejtek deformációját és halálát okozza. Ez a megállapítás arra utal, hogy a BSYJD blokkolhatja a gyulladás-neurosérülés tengelyt azáltal, hogy gátolja a gliasejtek abnormális aktivációját és a MAPK jelátvitelt, ezáltal elérheti a neurodegeneratív betegségek heteropátiás homoterápiáját. Kutatócsoportunk előzetes tanulmányai [31] kimutatták, hogy a nagy dózisú BSYJD csoport specifikusan le tudja szabályozni a kulcsfontosságú fehérjék foszforilációs szintjét a p38 MAPK útvonalon, viszonylag kis hatással az ERK és JNK útvonalra, ami arra utal, hogy ennek a receptnek a PC12 sejtekre gyakorolt ​​védő hatása függhet a p38 jelút MAPK gátlásától.CistancheA kivonat neuroinflammatorikus hatást is fejt ki azáltal, hogy gátolja a MAPK útvonal aktiválódását és a gyulladásos faktorok felszabadulását, ami összhangban van a BSYJD gyulladásgátló mechanizmusával, tovább támogatja a vese-tonizáló gyógynövénykivonatok szinergikus hatását a neurodegeneratív betegségek kezelésében.

A KEGG-útvonal-dúsítási eredmények tovább erősítették, hogy a BSYJD fő mechanizmusai magukban foglalják az AD útvonalat, a több betegség neurodegenerációval kapcsolatos útvonalait, a MAPK útvonalat, a PI3K-Akt útvonalat és az apoptózis útvonalat. A PI3K-Akt jelátviteli út fiziológiai funkciói elsősorban a sejttúlélés és az apoptózis szabályozását, a metabolikus szabályozást, a szinaptikus plaszticitást, az antioxidációt és a gyulladásgátlókat foglalják magukban, és ez a neuronális halálozás gyakori útja AD és PD esetén. Ennek az útvonalnak az inaktiválása fokozott neuronális apoptózishoz, szinaptikus veszteséghez és felerősített neuroinflammációhoz vezet, ami súlyosbítja a neurodegeneratív betegségek kóros elváltozásait [32-33]. Kutatócsoportunk előzetes kísérleti vizsgálatai [34] is megerősítették, hogy a BSYJD szignifikánsan javítja a PI3K-Akt útvonal aktivitását, ezáltal antioxidatív és anti-apoptotikus hatást fejt ki.CistancheA kivonat aktiválhatja a PI3K-Akt jelátviteli útvonalat, gátolja a neuronális apoptózist és védi a hippokampusz ultrastruktúráját, ami nagymértékben összhangban áll a BSYJD hatásútjával, jelezve, hogy a PI3K-Akt útvonal aktiválása a vese-tonizáló gyógynövénykészítmények gyakori mechanizmusa az AD és a PD kezelésében.

Ezenkívül érdemes megjegyezni, hogy a BSYJD magvegyületei daganatellenes hatással bírnak, és a dúsított magútvonalak között szerepel néhány rákút is. Bár a rák és a neurodegeneratív betegségek patológiájukban és klinikai megnyilvánulásaiban nagymértékben eltérnek egymástól, számos bizonyíték igazolta, hogy a rák és a neurodegeneráció között összetett biológiai kapcsolat van, ahol az oxidatív stressz, a DNS-károsodás és az abnormális sejtciklus-aktiváció mindkét betegségtípusban központi szerepet játszik [35]. Tanulmányok [36-37] kimutatták, hogy az AD korai stádiumában DNS-károsodás és a sejtciklusba való visszatérés előfordulhat az agyi neuronokban, ami aneuploid neuronok kialakulásához vezethet. Mivel az ilyen neuronok nem tudják befejezni a mitózist, hogy új neuronokat szaporítsanak, a sejtciklusnak ez a rendellenes újraindulása végül neuronális apoptózist vált ki. Ezen az alapon Yamada et al. [37] javasolta az "Aggregáció-abnormális sejtciklus újraindulási hurok" elméletét: olyan tényezők, mint az előrehaladott életkor és a genetikai érzékenység a neuronális mitózis és a sejtciklus újraindulásának rendellenes megnyúlását idézik elő, ami az A és a hiperfoszforilált Tau fehérje növekedéséhez vezet, ami súlyosbítja az abnormális neuronális mitózist az A és az A sejtciklus között. Ezért ésszerű, hogy a rák átfedő jelátviteli útvonalakon van az AD-vel és a PD-vel, és a BSYJD szabályozhatja a sejtciklust a rák jelátviteli útvonalakon keresztül, hogy elérje a neurodegeneratív betegségek terápiás hatását.

A molekuláris dokkolás eredményei azt mutatták, hogy a kötési energia a BSYJD alapvető komponensei és az alapbetegség célpontjai között mind -5 kcal·mol⁻¹ alatt volt, ami jó kötési aktivitást jelez, ami tovább erősítette a BSYJD lehetőségét az AD és a PD molekuláris szintű kezelésében. A farmakológiai kutatási eredményekkel kombinálvaCistanchekivonat, látható, hogy a vese-tonizáló gyógynövénykivonatok által képviselt BSYJD ésCistancheA tubulosa kivonat hasonló anyagbázissal és hatásmechanizmussal rendelkezik az AD és PD kezelésében, ami új ötletet ad a neurodegeneratív betegségek kezelésére szolgáló többkomponensű és többcélú gyógynövénykészítmények kifejlesztéséhez.

Összefoglalva, ez a tanulmány megállapította, hogy a BSYJD fő aktív komponensei az AD és PD heteropátiás homoterápiájában a harringtonin, (2R,3R,3aS)-3a-allil-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metoxi-3-metil-2,3-dihidrobenzofurán-6-on és g (6aR,11aR)-9,10-dimetoxi-6a,11a-dihidro-6H-benzofuro[3,2-c]kromén-3-ol. Ezek a komponensek több jelátviteli útvonal szabályozásában is részt vehetnek, mint például a MAPK és a PI3K-Akt útvonalak, több célponton, köztük az AKT1-en, TNF-en, TP53-on és EGFR-en keresztül, és olyan hatásokat fejtenek ki, mint például a neuronális apoptózis gátlása, az ideggyulladás enyhítése és az oxidatív stressznek ellenálló, ezáltal együttesen ellensúlyozva az AD-chip és a PD heteropathy-terápiás mechanizmusát. két betegség. Ezen kívülCistanche tubulosaA kivonat, egy vesetápláló gyógynövénykivonat, bizonyítottan anti-AD és neuroprotektív hatással, rendkívül konzisztens hatásmechanizmussal rendelkezik a BSYJD-vel, ami tovább gazdagítja a "heteropathia homoterápia" TCM-elméletét, és új tudományos alapot biztosít a gyógynövénykivonatok klinikai alkalmazásához olyan neurodegeneratív betegségek kezelésében, mint az AD és a PD.

 

Hivatkozások

[1] HESTON MB, TEAGUE JP, CODY KA és társai. Az életkorral összefüggő tényezők a tau patológia kezdetekor és a tau kezdetétől a demenciáig eltelt idő Alzheimer-kórban [J]. Alzheimers Dement, 2025, 21(8): e70551.

[2] BALESTRINO R, SCHAPIRA AH V. Parkinson-kór[J]. Eur J Neurol, 2020, 27(1): 27-42.

[3] ZHANG X, YANG S, HAN S és mások. A circRNS m6A differenciális metilációja APP/PS1 Alzheimer-kór egérmodelljében[J]. Mol Med Rep, 2023, 27(2): 55.

[4] DELIZ JR, TANNER CM, GONZALEZ L P. A Parkinson-kór epidemiológiája: frissítés [J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2024, 24(6): 163-179.

[5] SHEN Y, ZHANG Q, ZHAO JQ és mások. Kutatási előrehaladás az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór közös patológiás mechanizmusaival kapcsolatban[J]. Chin J Integr Tradit West Med, 2018, 36(2): 319-322. (kínai nyelven)

[6] MONZIO CG, DI FA, CORTI S et al. A mitokondriumok szerepe a neurodegeneratív betegségekben: az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór tanulsága[J]. Mol Neurobiol, 2020, 57(7): 2959-2980.

[7] BUCCELLATO FR, D'ANCA M, SERPENTE M és társai. A glimfarendszer szerepe az Alzheimer- és a Parkinson-kór patogenezisében[J]. Biomedicines, 2022, 10(9): 2261.

[8] NIE ZL, ZHOU X L. Az Alzheimer-kór TCM etiológiájának és patogenezisének elemzése[J]. Lishizhen Med Mater Med Res, 2020, 31(6): 1443-1444. (kínai nyelven)

[9] YAN CH, ZHANG JL, GUO L és társai. Beszélgetés a Parkinson-kór TCM patogenezis elméletéről[J]. Chin J Basic Med TCM, 2011, 17(9): 940-941, 943. (kínai nyelven)

[10] HE YQ, YU G R. A demencia kezelése a "tonizáló esszencia" elméletévelNan Jing[J]. Shaanxi J Tradit Chin Med, 2012, 33(6): 746-747. (kínai nyelven)

[11] ZHAO D P. Tanulmány a védőhatásrólRehmanniae Radixa APP/PS1 egerek vér-agy gáton és a TCM-recept klinikai alkalmazásábanRehmanniae Radixmint az uralkodói gyógynövény az Alzheimer-kór kezelésében[D]. Nanjing: Nanjing Kínai Orvostudományi Egyetem, 2022. (kínai nyelven)

[12] SHI GJ, HE YQ, YU G R. Tanulmány a Bushen Yijing Decoction gyógyszeres szérumának az elsődleges tenyésztett neuronok D-galaktóz által kiváltott károsodására gyakorolt ​​hatásáról [J]. Jiangsu J Tradit Chin Med, 2015, 47(2): 80-82. (kínai nyelven)

[13] WANG D D. A "Bushen Yijing Decoction" gyógyszeres szérum hatása a vér-agy gátra és a recept hatékonyságának értékelése enyhe kognitív károsodás kezelésében[D]. Nanjing: Nanjing Kínai Orvostudományi Egyetem, 2016. (kínai nyelven)

[14] WU H T. Tanulmány a hatásárólRehmanniae Radix Praeparataa Caenorhabditis elegans PD modelljén, amely a "máj és vese yin-hiány" patogenezisén alapul [D]. Nanjing: Nanjing Kínai Orvostudományi Egyetem, 2024. (kínai nyelven)

[15] ECKELBARGER JD, WILMOT JT, EPPERSON MT és társai. Antiproliferatív Cephalotaxus észterek szintézise és értékelésük számos humán hematopoietikus és szolid tumorsejtvonal ellen: a multidrog rezisztenciával szembeni eltérő érzékenység feltárása [J]. Chemistry, 2008, 14(14): 4293-4306.[16] LIU J, ZUO X, HUANG M és társai. A multifunkcionális Gomisin B fokozza a kognitív funkciót APP/PS1 transzgenikus egerekben az A-clearance és a neuronális apoptózis szabályozásával[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 166: 115423.[17] XU RW, FAN YX, ZHU Y stb. Kémiai összetevői és neuroprotektív aktivitásaPiperis Kadsurae Caulis[J]. Chin Tradit Herb Drugs, 2023, 54(24): 7959-7966. (kínai nyelven)[18] LIN LC, SHEN CC, SHEN YC stb. Gyulladáscsökkentő neolignánok a Piper kadsura-tól[J]. J Nat Prod, 2006, 69(5): 842-844.[19] LYU M. Tanulmány az Alzheimer-kór és a daganatellenes hatásokról és mechanizmusokrólNandina Domestica[D]. Hangzhou: Zhejiang University of Chinese Medicine, 2016. (kínai nyelven)[20] TENG CM, YU SM, CHEN CC, et al. A trombin és a kollagén által kiváltott foszfoinozitidek lebomlásának gátlása nyúl vérlemezkéiben egy PAF antagonista – deudatin B, a kadsurenon izomerje [J] által. Thromb Res, 1990, 59(1): 121-130.

[21] AHMAD F, NIDADAVOLU P, DURGADOSS L, et al. Az Akt1 kritikus ciszteinjei szabályozzák annak aktivitását és a proteaszómális lebomlását: következményei a neurodegeneratív betegségekben [J]. Free Radic Biol Med, 2014, 74: 118-128.

[22] NAKAGAMI Y. A béta-amiloid által kiváltott toxicitás gátlói az Akt jelátviteli útvonal modulálásával [J]. Drug News Perspect, 2004, 17(10): 655-660.

[23] FISCHER R, MAIER O. Az oxidatív stressz és a gyulladás kölcsönhatása neurodegeneratív betegségekben: a TNF[J] szerepe. Oxid Med Cell Longev, 2015, 2015: 610813.

[24] LI YY, QIN ZH, SHENG R. Az autofágia többszörös szerepe az idegi működésben és betegségekben [J]. Neurosci Bull, 2024, 40(3): 363-382.

[25] ROMANO R, BUCCI C. Az EGFR szerepe az idegrendszerben[J]. Cells, 2020, 9(8): 1887.[26] LU YC, YEH WC, OHASHI P S. LPS/TLR4 jelátviteli útvonal[J]. Cytokin, 2008, 42(2): 145-151.[27] FU R, SHEN Q, XU P és mtsai. Mikroglia fagocitózisa központi idegrendszeri betegségekben[J]. Mol Neurobiol, 2014, 49(3): 1422-1434.[28] KUO HC, CHEN SL, CHIU SC stb. A tolerált mikroglia egy LBP-függő intracelluláris p38 MAPK jelátviteli útvonalon keresztül védi a neuronokat az endotoxin által kiváltott TNF-termelés ellen [J]. Inflammation, 2023, 46(5): 2011-2021.[29] CAI Y, LIU J, WANG B és társai. Mikroglia az Alzheimer-kór neurogyulladásos patogenezisében és a kapcsolódó terápiás célpontokban [J]. Front Immunol, 2022, 13: 856376.[30] LV QK, TAO KX, WANG XB stb. A -synuclein szerepe a mikrogliákban: az autofágia és a fagocitózis egyensúlyban tartja a neuroinflammációt Parkinson-kórban[J]. Inflamm Res, 2023, 72(3): 443-462.

[31] WEN Y. A Bushen Yijing Decoction klinikai megfigyelése az Alzheimer-kór kezelésében és a D-galaktóz által indukált PC12 sejtek MAPK-útvonalára gyakorolt ​​hatása [D]. Nanjing: Nanjing Kínai Orvostudományi Egyetem, 2016. (kínai nyelven)

[32] LONG HZ, CHENG Y, ZHOU ZW stb. PI3K/AKT jelút: a természetes termékek célpontja az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór megelőzésében és kezelésében[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 648636.[33] FU WY, LUO JP, LIU C H. A kutatás előrehaladása a PI3K/AKT jelátviteli útvonal mechanizmusával kapcsolatban gyakori neurodegeneratív betegségekben [J]. Lett Biotechnol, 2017, 28(6): 853-859. (kínai nyelven)[34] HU Y, HAO R, LI D, et al. A Bu-Shen-Yi-Jing-Fang Alzheimer-kór kezelésének kísérleti igazolása a hálózati farmakológia megvalósítható jelátviteli útvonalának elemzésével[J]. BMC Complement Med Ther, 2024, 24(1): 222.[35] SALEMI M, MOGAVERO MP, LANZA G et al. Példák a rák és a neurodegeneratív betegségek közötti inverz komorbiditásra: a nem kódoló RNS lehetséges szerepe[J]. Cells, 2022, 11(12): 1930.[36] RAO CV, ASCH AS, CARR DJ stb. "Amyloid-béta akkumulációs ciklus" az Alzheimer-kór megelőzési és/vagy terápiás célpontjaként[J]. Aging Cell, 2020, 19(3): e13109.[37] CHEN SD, YANG JL, LIN YC stb. A differenciálódás-1 gátló szerepe az Alzheimer-kórban: a sejtciklus visszatérése és tovább [J]. Cells, 2020, 9(7): 1746.