Klinikai és biomarker profil válaszok a krónikus fáradtsággal jellemezhető hosszú COVID-ban szenvedő betegek rehabilitációs kezeléséhez 1. rész

Absztrakt: Long COVID (LC) syndrome is a complex multiorgan symptom that persists beyond >12 héttel a SARS-CoV-2 fertőzés után. A leggyakrabban kapcsolódó tünet a fáradtság. A fizikai aktivitás és a testmozgás javasolt, bár konkrét tanulmányok hiányoznak. Jelen munka célja egy felügyelt edzésprogram hatásának elemzése a fáradt betegek LC klinikai evolúciójára, valamint annak megállapítása, hogy bizonyos keringő biomarkerek előre jelezhetik-e a rehabilitációra adott választ. A rehabilitációs kezelésre adott választ 14 LC-vel és fáradtsággal diagnosztizált nőnél elemezték a 6-perces sétateszt és a Borg/Fatigue Impact skálák változásai alapján. Azokat a betegeket, akiknél javult a megtett méter, a terápia "reagálóinak" tekintették. A betegek összesen 65%-a reagált az edzésprogramra, a megtett méterek és az oxigéntelítettség javulásával, a megtett méterek százalékos arányának stabilitásával. Az elhízott és a SARS-CoV ellen kettős oltást kapott résztvevők-2 alacsonyabb fokú fáradtságot mutattak. Az LC betegek kedvező választ adtak a felügyelt edzésprogramra. Különbségeket figyeltek meg a kreatinin- és fehérjeszintekben a rehabilitációs terápiás „reagálók” és a „nem reagálók” között. A fehérje táplálkozás megfelelő állapota a jobb rehabilitációs reakcióval függött össze. Az eredmények ígéretesek a rehabilitációs válasz lehetséges prediktív biomarkereit, például a kreatinint illetően.

A Cistanche kimerültség- és állóképességnövelőként hathat, és kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a Cistanche tubulosa főzete hatékonyan védheti a máj hepatocitáit és az endothel sejteket, amelyek károsodtak a súlyzó úszó egerekben, szabályozza a NOS3 expresszióját, és elősegíti a máj glikogén termelését. szintézis, így kifejtve a fáradtság elleni hatást. A feniletanoid-glikozidokban gazdag Cistanche tubulosa kivonat jelentősen csökkentheti a szérum kreatin-kináz-, laktát-dehidrogenáz- és laktátszintet, valamint növelheti a hemoglobin (HB) és a glükózszintet ICR egerekben, és ez kimerültség-csökkentő szerepet játszhat az izomkárosodás csökkentésével. és késlelteti a tejsav dúsítását az energia tárolására egerekben. A Compound Cistanche Tubulosa Tablets jelentősen meghosszabbította az úszás idejét, növelte a máj glikogéntartalékát, és csökkentette a szérum karbamidszintet edzés után egereknél, megmutatva fáradtság elleni hatását. A Cistanchis főzete javíthatja az állóképességet és felgyorsíthatja a fáradtság megszüntetését az edzõ egereknél, valamint csökkentheti a szérum kreatin-kináz szintjének emelkedését terhelés után, és az egerek vázizomzatának ultrastruktúráját edzés után normálisan tartja, ami azt jelzi, hogy megvannak a hatásai. a fizikai erő növelésére és a fáradtság csökkentésére. A Cistanchis emellett jelentősen meghosszabbította a nitrittel mérgezett egerek túlélési idejét, és javította a hipoxia és a fáradtság elleni toleranciát.

Kattintson a Fáradtság okai elemre

【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Kulcsszavak: hosszú COVID; krónikus fáradtság; fizikai rehabilitáció; biomarkerek; SARS-CoV-2.

1. Bemutatkozás

Coronavirus disease 19 (COVID-19) is an infectious disease caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2). Most people with COVID-19 experience mild-to-moderate illness, while approximately 10–15% develop severe illness and 5% become critically ill [1]. The average recovery time from COVID-19 is 2–3 weeks depending on symptomatology [2–4]. However, between 20–90% of patients may exhibit symptoms for several weeks or months [5–9]. This situation is named post-acute sequelae of COVID-19, also now known as long COVID-19 (LC), which is defined as the persistence of symptoms for >12 hetes vagy a COVID-nak tulajdonítható új tünetek-19 [10]. Gyakori panaszok a fáradtság, nehézlégzés, agyi köd, ortosztatikus intolerancia és egyes szisztémás betegségek [11]. A becslések szerint világszerte legalább 65 millió ember szenved LC-ben, és az esetek naponta szaporodnak [12]. Pontosabban, az LC prevalenciája földrajzi területünkön, Spanyolországban elérte a 48%-ot [9].

Az LC egy összetett multiszisztémás/multifaktoriális rendellenesség, amelynek patogenezise még nem teljesen ismert. A vírusos gyulladásos betegségek története és a SARS-CoV-2 egyéb kutatási bizonyítékai alapján azonban azt javasolják, hogy a SARS-CoV-2 különböző szervekben való megtelepedése és perzisztenciája, valamint annak reaktivációja, valamint A nem rokon vírusokkal szembeni immunválasz, az autoimmunitás, a mikrobiota megzavarása és az ellenőrizetlen gyulladás, valamint a thromboembolia, a tüdő diszfunkció és az idegrendszeri diszfunkció a SARS-CoV{5}} fertőzés során fellépő okkult neuronális sérülések miatt az LC fő mozgatórugói. Ez az összetett patofiziológia valószínűleg különböző klinikai fenotípusokat eredményez [11,13–15].

A gyengeség/fáradtság és a neurológiai tünetek tekintetében úgy tűnik, hogy a gyulladásos citokinek túlzott termelése, a központi idegrendszer demielinizációs reakciója és a megváltozott adaptív immunválasz szerepe magyarázhatja a krónikus izomgyengeség, az érzékszervi rendellenességek tüneteit. , vagy LC-ben észlelt kognitív és autonóm diszfunkció. A fáradtság LC patogenezisének hátterében álló másik hipotézis a kritikus mitokondriális metabolikus útvonalak biokémiai megváltozása, amely az izomsejtek apoptózisát idézheti elő [13].

A fáradtság a SARS-CoV-2 fertőzés egyik leggyakoribb extra légúti tünete, amelyet a legnagyobb publikált kohorszba tartozó betegek 41,4%-ánál írnak le [16]. Ami a tartós fáradtságot illeti, két tanulmányban közzétett adatok a fertőzés utáni 4-8 héttel 35–53%-os gyakoriságot, a fertőzés utáni 12 héttel pedig 16%-os gyakoriságot jeleznek [17,18]. Más tanulmányokban ez a gyakoriság magasabb, akár 51% [7,8,19,20]. A COVID{21}}-betegek fáradtságának természete hasonló az egyéb fertőzések, például a SARS, a MERS és a közösségben szerzett tüdőgyulladás utáni krónikus fáradtsághoz.

2. Anyagok és módszerek

2.1. Tantárgyak

Ezt a tanulmányt az intézményi bíráló bizottság hagyta jóvá, és minden résztvevő írásos beleegyezését adta, mielőtt részt vett a vizsgálatban (156/2021). Egy longitudinális prospektív beavatkozási kísérleti vizsgálatot végeztek, a standardizált és egyénre szabott rehabilitációs programra adott klinikai válasz előtt-utána elemzésével.

A vizsgálati időszak 2021 szeptemberétől 2022 májusáig tartott. A vizsgált populáció 14 nőből állt, akiket a Joan Universitari de Tarragona Joan XXIII (HJ23) kórházban folytatott hosszú COVID-monografikus konzultáció (LCMC) során azonosítottak és toboroztak, akiket LC-vel és a betegség túlnyomó tüneteivel diagnosztizáltak. fáradtság.

2.2. Adatgyűjtés

As shown in Figure 1, the patients were first visited in the consultation of LCMC, and later they were referred to the consultation of Rehabilitation. In both consultations, the participants underwent complete anamnesis and physical, anthropometric, and biochemical evaluations to obtain clinical and analytical data. Additionally, the patients were given the Fatigue Impact Scale (FIS) and the Borg scale to assess fatigue and dyspnea, respectively. A  first 6 min walk test (6MWT) was performed on all of them. If the result of 6MWT was >85%  of the predicted value, the patient was referred home with WHO's global recommendations on physical activity for health [25]. Bearing in mind that a 6MWT result >85% jó járásképességet jelez, amely nem igényel rehabilitációs beavatkozást. Ha 6MWT<85%, they were referred to carry out the specific rehabilitation program in the rehabilitation service. Before starting the rehabilitation sessions, desaturation due to exertion and heart failure after COVID-19 were ruled out. Subjects were included in a supervised exercise program of 12 to 20 physiotherapy sessions for three months. In each session, an initial warm-up phase was carried out with stretching and light exercise (5 to 10 min), followed by aerobic exercise on a bicycle, of progressive duration (10 to 30 min) and intensity according to effort tolerance, with heart rate monitoring. In one of the weekly sessions, muscle-strengthening exercises for the upper extremities were performed. In addition, the patient was encouraged to perform an aerobic routine (walking) on the days that he/she did not come to the hospital. At the end of the guided hospital exercise program, a guideline was given to continue their practice at home. At the end of the treatment, a second 6MWT was performed, and the patients were classified into Group 1 "responders" and Group 2 "non-responders". The patients who showed improvement in the meters walked were considered responders to the rehabilitation therapy. Moreover, all the patients were contacted by telephone to obtain data on the perception of fatigue at the end of the rehabilitation treatment (FIS) and their global satisfaction with participation in the study.

Az LCMC-ben tett személyes látogatások során az egészségügyi személyzet a következőket gyűjtötte: klinikai adatokat a résztvevőktől, az akut COVID{2}} fertőzés tüneteit, radiológiai leleteket, kórházi felvételi és analitikai adatokat és kapott kezelést, az LC aktuális tüneteit. , fizikális vizsgálati állandók (vérnyomás, O2-telítettség, pulzusszám (HR) és légzésszám), kardiopulmonális, hasi és neurológiai vizsgálat, valamint testtömegindex (BMI), elektrokardiogram (EKG), neuropszichológiai szűrés a Kórházi Szorongás és Depressziós (HAD) skála és montreali kognitív értékelés (Moca skála) [26]. Az RHBC értékelését, a kezdeti fizikai állapotot értékelték, mérve a fáradtságot és egyéb tüneteket a 6 MWT-n keresztül; majd összegyűjtöttük a kezdeti és végső állandókat (szisztolés vérnyomás (SBP), szívfrekvencia, perifériás oxigénszaturáció), és kiértékelték a kezdeti és végső Borg nehézlégzés és fáradtság skála pontszámokat (FIS), valamint a megtett méterek számát és a a becsült érték százalékos aránya (a 6MWT referenciaegyenletével számítva, amely megfelel a páciens korának, magasságának, súlyának és nemének).

2.3. Biokémiai elemzések

Valamennyi alany fizikai, antropometriai és biokémiai értékelésen esett át. Az LCMC-ben végzett kezdeti értékeléskor vérmintákat vettek a betegektől az alapvető hematológiai és biokémiai elemzéshez, a szerológiai profilhoz, valamint a proinflammatorikus molekulák (interleukin 6 (IL-6) és C-reaktív) szintjének meghatározásához. fehérje (CRP)) és autoimmun molekulák (antinukleáris antitestek (ANA), lupus antikoaguláns (AcL) és béta-2-glikoprotein I (B2GPI)), hagyományos automatizált analizátorokkal 12 órás éhezés után.

2.4. Rehabilitációs beavatkozás és értékelés

A beavatkozás jellegéből és időtartamából adódóan a kutatócsoportot vagy a résztvevőket nem lehetett elvakítani a kezelés kiosztásától. A 6MWT elvégzése után az RHBC első látogatása során a betegek két csoportját azonosították a megtett méterek százalékos aránya szerint, Casanova és munkatársai szerint. [27]. A leírtak szerint a 6MWT > 85%-kal rendelkezők egy sor rehabilitációs gyakorlatot végeztek otthon (aerob gyakorlat), míg a 6MWT < 85%-kal rendelkező alanyok a Cattadori által leírthoz hasonló, felügyelt edzésprogramba kerültek a kórházi rehabilitációs szolgálatban. et al. [28]. Fontos megjegyezni, hogy a betegek a rehabilitációs programmal egybeeső új gyógyszert vagy kapcsolódó kiegészítőt nem kaptak.

A rehabilitációs terápia elvégzése után a 6 MWT kezdeti és végső adatainak összehasonlításával értékelték az arra adott választ. A megtett méterek különbsége alapján a betegeket kedvező evolúciójú ("reagáló" betegek) vagy kedvezőtlen ("nem reagáló") kategóriába sorolták. Értékeltük a különbségeket a méter százalékában, a fáradtsági pontszámban (FIS) és az oxigéntelítettségi százalékban is. Végül elemeztük a rehabilitációs kezelésre adott választ az elhízás megléte szerint is (elhízottak: testtömegindex (BMI) > 30 kg/m2; nem elhízottak: BMI < 30 kg/m2).

2.5. Statisztikai analízis

Az adatokat az SPSS/PC+ for Windows statisztikai csomag (23.0 verzió; SPSS, Chicago, IL, USA) segítségével elemeztük. A változók eloszlásának felmérésére Kolmogorov-Smirnov tesztet használtunk. A folyamatos változókat átlagként (SD) adjuk meg; a nem folytonos változókat mediánként és 25–75. percentilisként jelentik. A kategorikus változókat abszolút gyakorisággal vagy százalékban fejezzük ki. Az összehasonlító elemzéseket Student-féle t-próbával a paraméteres változókra vagy egy nem paraméteres Mann-Whitney U teszttel végeztük. A kategorikus változókat tekintve a két csoport közötti szignifikáns különbségeket khi-négyzet teszttel értékeltük. A változók közötti kapcsolat erősségét Spearman-féle rho korrelációs teszt segítségével számítottuk ki. p értékek < 0,05 statisztikailag szignifikánsnak minősültek.

3. Eredmények

3.1. Az alanyok alapjellemzői

A betegek kiindulási jellemzőit és az akut COVID{0}} jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza.

It is worth mentioning that of the 14 patients initially included, 5 had a result of 6MWT >85%-uk, és hazaküldték őket az alapvető gyakorlatokra vonatkozó ajánlásokkal. Az egyik résztvevő elveszett az RHBC elvégzése előtti nyomon követés miatt, így nem lehetett besorolni a kezelés alapján. A többiek bekerültek a kórház rehabilitációs programjába, majd a rehabilitációs kezelést követően a második 6MWT eredményével 1-es ("reagálók") és 2-es ("nem reagálók") besorolást kaptak.

A kohorsz átlagéletkora 44,21 év volt, és minden nőből állt. Csak 35,7%-uk mutatott komorbiditást, és 21,4%-uk volt allergiás. Egyetlen beteg sem mutatott normál testsúlyt, a minta fele túlsúlyos (50%), és a minta 92,1%-a a túlsúly és a II. fokozatú elhízás között volt. A résztvevők összesen 78,6%-a mutatott ki alacsony szintű fizikai aktivitást.

Ami a COVID{0}} betegség képét illeti, 2020. október 27. és 2021. augusztus 1. között az összes betegnél diagnosztizálták a COVID-19 betegséget, a Delta változattal összefüggésben. A teljes kohorszban egyetlen beteg sem volt tünetmentes, 64,3%-uk enyhe/közepes klinikai tüneteket, 35,7%-uk pedig súlyos, kórházi kezelést igénylő tüneteket mutatott. Az alanyok összesen 35,7%-a mutatott patológiás leletet a mellkasröntgenen. Ami az oltást illeti, a betegek 78,6%-a, 28,6%-a egyszeri, 50%-a pedig emlékeztető oltást kapott. Kezelésként a résztvevők 100%-a tüneti kezelést, 42,9%-a antibiotikum-kezelést, 35,7%-uk kortikoszteroid kezelést, 35,7%-uk kis molekulatömegű heparint, 7,1%-uk (n=1) remdesivir-kezelést igényelt. . Nem volt jelölt a tocilizumabra.

Az akut COVID-19 (n=5) miatt kórházi felvételre szoruló alanyok bemutatták a 2. táblázatban látható vizsgálati eredményeket, kiemelve a minta átlagát az aszpartát-aminotranszferáz (AST, 71,40 (68,30)) és alanin aminotranszferáz (ALT, 89,80 (78,20)), C-reaktív fehérje (CRP, 2,48 (200)), D-dimer (759,50 (458,90)) és interleukin (IL) -6 (24,26 (14,60)). Ezek az értékek eltértek az LCMC-ben végzett laboratóriumi vizsgálatok értékétől, bár ezek a különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak, valószínűleg a kórházi felvételt igénylő betegek kis száma miatt. Ennek ellenére a fehérjeszintek jelentősen megemelkedtek az LCMC-ben. A vizsgálat során két beteg újrafertőződött.

Hosszú COVID-szindróma

A résztvevőknél a leggyakrabban előforduló négy tünet (n=14) a fáradtság (mivel jelenléte a vizsgálati kritérium volt), a fejfájás, a nehézlégzés és az amnézia (2. ábra). A résztvevők átlagosan 4,07 (1,70) tünetet mutattak, és a résztvevők 35,7%-a több mint 4 tünetet mutatott.

3.2. Klinikai értékelés

3.2.1. Hosszú COVID monográfiai konzultáció

Az LCMC segítségével végzett kezdeti értékelés során összegyűjtött adatokat a 3. táblázat foglalja össze.

A konzultáció során gyűjtött adatok a normál tartományon belül maradtak, a fizikális vizsgálat pedig az alanyok 21,4%-ának kivételével normális volt (két beteg szív- és légzőszervi auskultációja, egy beteg hasi vizsgálata kóros volt). Minden elektrokardiogram normális volt.

A konzultáción kért elemzésről a fibrinogén (445,58 (57,90)) és a glomeruláris ülepedési ráta (GSR) (14,92 (8,40)) értékeit emelték. A betegek összesen 16,7%-a mutatott valamilyen autoimmunitási markert, két beteg ANA-pozitív volt (1/320 és 1/640 titer), egy beteg pedig AcL-re. A SARS-CoV{15}} elleni antitesteket minden alanynál kimutatták. A felvételi laboratóriumi adatok és a konzultáción végzett analitika értékeinek összevetésekor nem találtunk szignifikáns eltérést. Amint a 2. táblázatban látható, megfigyelhető, hogy az AST, ALT, CRP és D-dimer értékei a felvételkor jóval magasabbak voltak, mint a hónapokkal később elvégzett laboratóriumi vizsgálatok értékei, bár jelentős eltérések nélkül. A neuropszichológiai szűrés során azt figyelték meg, hogy a résztvevők 57,1%-a szorongott és 14,3%-a depressziós.

3.2.2. Rehabilitációs konzultáció

Mint említettük, öt beteg nem vett részt a kórházi rehabilitációs programban, és az alapvető testmozgásra vonatkozó ajánlásokkal hazaküldték őket. Kilenc beteg kezdett kórházi rehabilitációs programba. Ha mindkét csoport kórtörténetét, klinikai jellemzőit és jelenlegi analitikai paramétereit összehasonlítottuk, nem találtunk szignifikáns különbséget.

A rehabilitációs kezelés előtt és után az RHBC-ben végzett 6MWT-ben kapott adatokat a 4. táblázat részletezi. Fontos megjegyezni, hogy az első RHBC látogatáson (rehabilitációs kezelés előtt) és a másodikon mért paraméterek. látogatás (átvétele után) a normál határokon belül volt. A kezdeti teszten megtett métereket tekintve a résztvevők átlagosan 431,92 (58,90) métert tettek meg 6 perc alatt, a megtett méterek átlagos százaléka 78,50 (9,90).

【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】