A CDK4/6 inhibitorokkal kapcsolatos akut vesekárosodás klinopatológiai jellemzői
Mar 11, 2022
további information:ali.ma@wecistanche.com
Shruti Gupta1, Tiffany Caza2, Sandra M. Herrmann3, Vipulbhai C. Sakhiya4és Kenar D. Jhaveri4
1Vesegyógyászati Osztály, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, USA;2Arkana Laboratories, Kis Szikla, Arkansas, Egyesült Államok;3FelosztásaNefrológiaés Hypertonia, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; és4Donald és Barbara Zucker Orvostudományi Iskola, Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, USA
BEVEZETÉS
Szelektív ösztrogén receptor inhibitorok és aromatáz az inhibitorok a HRþ terápia alappillérei mellrák; azonban a leginkább áttétes hormonális receptor-pozitív, HER2 emlőrák előrehaladása és rezisztenciát szerez az endokrin terápiákkal szemben.1 A CDK4/6 inhibitor a gyógyszerek egy új osztályát tartalmazza, amelyek legyőzik ez az ellenállás a G1-ről való átmenet blokkolásával a sejtciklus S fázisához, ezáltal megakadályozva sejtciklus progresszió és a rák növekedése.2 Ott 3 CDK4/6 inhibitor volt – palbociclib, ribociclib, és az abemaciclib – amelyeket jóváhagytak HER2 áttétes emlőrákok, általában hormonterápiával kombinálva. Több klinikai vizsgálat elárulták, hogyCDK4/6 inhibitoroknövekszik progressziómentes túlélés.3–6
A leggyakoribb nemkívánatos események, amelyek a következőkhöz kapcsolódnak:CDK4/6 inhibitorokneutropenia, leukopenia, és kimerültség.3,4,6Akut vesekárosodás(AKI) nem jól leírt szövődmény, farmakológiai vizsgálatokkal arra utaló jelek, hogy a betegeknél megemelkedhet a szérum kreatininszint (SCr) valódi vesekárosodás nélkül.7 Itt bemutatjuk a a biopsziával bizonyított betegek első sorozataAkut vesekárosodásKapcsolódóCDK4/6 inhibitorok, különös tekintettel a klinikai jellemzők és patológiai leletek.
Kattintson a cistanche hatásokra és a Cistanche-ra akut vesekárosodás esetén
RÖVID MÓDSZEREK
Az összes protokollt az egyes kórházak intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá. Az eseteket a következőképpen szerezték be: nefrológiai és patológiai osztályok lekérdezése 2 akadémiai központok (Massachusettsi Általános Kórház, Mayo Clinic, Rochester, MN) és Arkana Laboratories.
Adatgyűjtés
Az életkorra, nemre, rasszra, a rosszindulatú daganatok típusára vonatkozó adatok, egyidejűleg gyógyszerek és kemoterápia, a CDK4/6 inhibitor típusa, SCr trend előtt, alatt és utánAkut vesekárosodás,vizeletvizsgálati eredmények, vizelet üledék (ha rendelkezésre áll), vese ultrahang leletek, patológiai jelentések és képek, és eredmények (pl. vesepótló kezelés szükségessége [RRT], létfontosságú státusz a végső nyomon követéskor) gyűjtötték össze a minden beteg kézi diagram áttekintéssel.
Kattintson aCistanche akut vesekárosodás kezelésére
Meghatározások
Az AKI-t a módosítottVeseBetegségA globális eredményekre vonatkozó kritériumok javítása az SCr 1,5-szeresére emelkedik az alapértékhez képest bármikor, miután a gyógyszert indítottak, vagy RRT-re volt szükség.8 Baseline SCr a CDK4/6 inhibitor előtti legközelebbi SCr-szintként definiálva beavatás. Ha az alapérték SCr nem volt elérhető, az AKI az SCr újfajta emelkedését jelenti, >3 mg/dl-re. Az AKI közvetlenül aCDK4/6 inhibitorokáltal nefrológus kezelése, és a betegnek át kell esnie egyvesebiopszia az AKI miatt. Vese a helyreállítást úgy határozták meg, mint egy nadir SCr #1,5-szeresét, ami a alapérték az AKI-t követő 90 napon belül.
Vese nemkívánatos események bejelentése
A szövetségi kábítószer-ellenes végrehajtás nemkívánatos eseménye A jelentési rendszert megkérdezték a következőre:vesekedvezőtlen aCDK4/6 inhibitorok(palbociclib, abemaciclib és ribociclib) 2010 és 2020 között a következő keresési kifejezések használatával: hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypocalcemia, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperkalemia, hipernatrémia, hiperfoszfátémia, proteinuria, akut veseelégtelenség, AKI, emelkedett kreatininszint, hiperkreatinémia, magas vérnyomás és nefritisz.
1. táblázat. A CDK4/6 inhibitor-asszociált AKI klinikai jellemzői
AKI, akutvesesérülés; LE, leukocita-észteráz; NA, nem áll rendelkezésre; Pt, beteg; SCr, szérum kreatinin; UA, vizeletvizsgálat; USA, ultrahang; WBC-k, fehérvérsejtek. egy Csúcs SCr az AKI epizód alatt, mg/dl-ben. b Napok a CDK4/6 beavatásától az AKI-ig. c Albuminuria az AKI idején, g/g.
EREDMÉNYEK
Alaprajzi jellemzők
6 beteget azonosítottunk a Massachusettsi Általános Kórházból (n = 1), a Mayo Klinikáról (n = 1) és az Arkanából Laboratóriumok (n = 4), akiknek AKI-ja társult a CDK4/6 inhibitor és átesett egyvesebiopszia. Az egyes betegek kiindulási jellemzői a Kiegészítő táblázat S1. 6 beteg közül 4-en voltak afelett 65 éves kor. A legtöbb beteg fehér volt (6-ból 4). Két betegnél volt kiindulási becsült glomeruláris filtrációs sebesség<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. Mindegyiknek áttétes volt betegség a CDK4/6-tal történő kezelés idején Gátló.
A leggyakoribb mögöttes rosszindulatú daganat a következő volt: emlő adenokarcinóma 6 betegből 5 betegnél (6 betegnél glioblastoma multiforme). Továbbá 6-ból 3 palbociclibszel kezelték, 2-t gerendaciklussal kezeltek, 1-en pedig ribokiclibet kaptak.
Egyidejű gyógyszerek és kemoterápia
2 beteg volt, akik protonpumpát használtak inhibitorok és 1 beteg, akik alkalmanként számoltak be nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek használata (6. beteg) (S2 kiegészítő táblázat). Továbbá 2 beteg egyidejűleg hormonterápiát írtak elő (pl. letrozol) és 2 beteg kapott fulvestrantot.
Klinikai jellemzők az AKI idején
A CDK4/6 beavatásától az AKI-ig eltelt medián idő 278 volt nap (interkvartilis tartomány 183–430) (1. táblázat). Betegek 2, 4, és 5-nek mindegyikének 3. stádiumú AKI-ja volt, és 5-ös betegnek kellett Az RRT. A medián SCr az AKI idején 2,9 volt (interkvartilis tartomány 1,9–5,3). A nephrológiával minden esetben konzultáltak. Egyik betegnek sem volt hipotenziója az AKI esemény után 72 órán belül.
Az AKI idején minden urinoliázban szenvedő beteg rendelkezésre álló dipstick pozitív eredményeket ért el a fehérje esetében. A vese ultrahang eredményei kortikális echogenitást mutattak ki 3 betegnél. Ezenkívül a szerológiai munka eredményei (pl. antinukleáris antitest, kettős szálú DNS, antinukleáris citoplazmatikus antitestek, C3, C4, reumatoid faktor, és a szérumfehérje elektroforézis) normális volt minden betegnél.
patológiák
Reprezentatív képek a következőkről:vesea biopsziákat illusztrálják az 1. ábrán. Az akut tubuláris nekrózis volt a domináns elváltozás a 2-6 éves betegeknél. Az 5. beteg megjelölte és széles körű cső alakú sérülés, amelyet dilatáció jellemez és a kefe szegélyeinek elvesztése, lapított epitélium, fokális cső alakú szakadás, és sok intratubuláris öntvény a Medulla. Az 1. betegnek akut tubulointerstitialis nefritisze volt ez neutrofilben gazdag volt. Vizeletkultúrát végeztünk, és az eredmény pozitív volt a Candida fajokra. Mindazonáltal a patológia nem utalt arra, hogy pyelonefritisz; egy Grocott-féle metenamin ezüst folt a biopszián végezték, és az eredmény negatív volt gombás elemekhez. Az akut tubulointerstitialis a nefritiszt a CDK4/6 inhibitornak tulajdonította a nefrológus kezelése.
A Cistanche javíthatja a vesefunkciót
Kezelés és eredmények
A CDK4/6 inhibitort abbahagyták 1. betegeknél és 5, és az adagot csökkentették a 4. és 6. betegeknél. Az 5. beteget ezt követően 6 hónappal szabadították fel az RRT-től az AKI esemény után. Az 1. beteget nem kezelték kortikoszteroidok, amikor átállt a kényelmi ellátásra és meghalt. Az 5. beteg is áttért a kényelemre gondoskodott és elhunyt. A 6. betegnél az SCr nem teljesen felépült 1,6 napos nadírra, körülbelül 50 napra az AKI esemény után. A 4. beteg hasonlóképpen hiányos volt 2,4-es nadír SCr-rel történő felépülés a AKI esemény, és a májbetegség progressziója volt érdekeltség. A 2. és 3. betegnél korlátozott kezelésben részesült és nyomon követési adatok. Egyetlen beteg sem kapott immunszuppresszív kezelést az AKI eseményre.
Veseműködéssel összefüggő nemkívánatos események bejelentése
Mind a 3 ügynök esetében 783 nemkívánatos eseményt jelentettek (palbociclib, abemaciclib és ribociclib) (2. táblázat), leggyakrabban vesekárosodás. Palbociclibnek volt a legnagyobb a nemkívánatos események száma, és ezek voltak a legtöbb gyakran beszámolnak a nők körében. Metabolikus zavarokat jelentettek mind a 3 szerrel, általában a hypokalaemiával, bár a hyponatremia és a hypocalcemia megfigyelték is.
1. ábra. A ciklinfüggő kináz inhibitorral összefüggő akutveseSérülés. a) Intersticiális fibrózis és aránytalan cső alakú atrófia az egész kéregben, Jones-metenamin ezüst, 100×, skála bar=10 mm. (b) Normál glomerulusok mátrixbővülés vagy proliferatív változások nélkül, periodikus sav–Schiff, 200×, skála bar =50 mm. c) Intersticiális ödéma és vegyes intersticiális gyulladás, hematoxilin þ eozin, 200×, skála bar =50 mm. d) Neutrofilben gazdag gyulladás és tubulorrhexis, hematoxilin þ eozin, 400×, skála bar =20 mm. e) Enyhe limfocita intersticiális gyulladás és akut tubuláris sérülés (apikális citoplazmatikus blebbing, epiteliális sejtek egyszerűsítése és tubuláris ectasia profilok), hematoxilin þ eozin, 400×, skála bar =20 mm. f) Intersticiális ödéma, amely cső alakú profilokat és akut csőcsont sérülést okoz epiteliális sejtek egyszerűsítése, reaktív és regeneratív magváltozások és dilatáció, hematoxilin þ eozin, 400×, skála bar=20 mm.
MEGBESZÉLÉS
BárCDK4/6 inhibitorokátalakították a a hormonális receptor-pozitív terápia tájképe előrehaladott emlőrák, itt 6 beteget írunk le akinek biopsziával bizonyított AKI-ja volt, amelyet közvetlenül a CDK4/6 inhibitornak tulajdonítottak. Az AKI-nak jelentős következményei voltak, ami dóziscsökkentést igényelt, és vagy a kezelés abbahagyása 6 betegből 4 betegnél. Ezenkívül a Szövetségi Kábítószer-végrehajtási Hivatal keresése alapján Nemkívánatos események jelentési rendszerének adatbázisa, az AKI egy a CDK4/6 inhibitorok szövődményeiről számoltak be, csakúgy, mint a metabolikus zavarok, például hypokalaemia, hyponatremia és hypocalcemia. S3 kiegészítő táblázat összefoglalja a korábbi adatokat és a hátrányosan érintettségre vonatkozó ténymegállapításainkat veseeseményekről számoltak beCDK4/6 inhibitorok.
Az AKI-ra vonatkozó meglévő adatok innen:CDK4/6 inhibitorokvan gyér. A palbociclib és a ribociclib számos korai vizsgálata nem írta le az AKI előfordulását, míg a klinikai az abemaciclib vizsgálatai arról számoltak be, hogy az betegeknél az SCr.6,9, S1, S2 In vitro emelkedése volt tapasztalható az abemaciclib vizsgálatai kimutatták, hogy a gyógyszer és fő metabolitjai gátolják a vese transzportereket, mint például: szerves kation transzporter-2, multidrog és toxin extrusion-1 (MATE-1) és MATE2-K,7 potenciálisan ami az SCr reverzibilis növekedéséhez vezet anélkül, hogy ténylegesen a glomeruláris szűrési sebesség megváltoztatása. Ennek ellenére sorozatunkban 6 betegből 3-nak volt súlyos stádiumú 3 AKI-ja, 1-gyel RRT-t igényelt, és mind a 6 beteg biopsziával bizonyított AKI-val rendelkezett. Az "ál-AKI" megkülönböztetése az igaztól Az AKI kihívást jelenthet. Egyidejű mérés Scrveseiotalamát clearance és/vagy becsült glomeruláris szűrési sebesség cisztatin C szint alapján (azzal a kikötéssel, hogy ez emelkedhet a gyulladás beállítása) segíthet megkülönböztetni a következőket: a 2 entitás. Továbbá, az igazi AKI-ban szenvedő betegek a vese ultrahangán kérgi echogenitással rendelkeznek, bár a vese ultrahangján A betegek közül 2-nek normális vese ultrahang eredménye volt.
2. táblázat. Az alábbiakkal összefüggő veseelégtelenségben előforduló nemkívánatos események:CDK4/6 inhibitorokaz Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal nemkívánatos eseményeket bejelentő rendszeréből
A vesekárosodás magában foglalja a proteinuria, a veseelégtelenség akut, akutvesesérülés, emelkedett kreatininszint, hiperleptinémia és nefritisz. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal nemkívánatos eseményeket bejelentő rendszerének korlátai vannak. Az eseményeket a szolgáltatók és/vagy a betegek jelentik, ezért azok a következők valamelyikébe tartozhatnak: elfogultság jelentése. Ezenkívül nem áll rendelkezésre minden demográfiai és társbetegségekkel kapcsolatos információ annak azonosítására, hogy vannak-e egyéb nefrotoxikus kockázati tényezők (pl. nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazása, a kórelőzményben szereplő magas vérnyomás vagy cukorbetegség, ismert krónikusvesebetegség, a kontrasztanyag közelmúltbeli alkalmazása és a nefrotoxikus kemoterápia közelmúltbeli alkalmazása potenciál). Nem lehet megállapítani, hogy egy eseményt valóban a gyógyszer okoz-e, szemben az alapbetegséggel, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel vagy a korábbi kemoterápiákkal ezeknek a betegeknek adják be. Végül nincs nevezője azoknak a betegeknek a számára, akik ezeket a szereket kapták, ezért a kedvezőtlen kimenetel százalékos kockázata nem lehet Számított.
Az AKI kialakulásának ideje meghosszabbodott aCDK4/6 inhibitorok. Ezért lehetséges, hogy volt egy "második találat", amely hajlamos volt a az AKI fejlesztése; azonban nem volt más azonosítható kiváltó ok a esetek bármelyikében, kivéve a CDK4/6 inhibitor. Ezen kívül vannak más rákok is terápiák (pl. immunterápia, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor inhibitorok), amelyekben gyakran késés van a kezelés megkezdése és a kezelés megkezdése közötti idő az AKI-tól. S3–S6
A biopsziával kapcsolatos leggyakoribb kórszövettani lelet akut tubuláris nekrózis volt, alternatív magyarázat hiányában, mint például hipotenzió, a közelmúltban i.v. kontraszthasználat vagy szepszis. A mechanizmus a az akut cső alakú nekrózis nem világos, de ennek oka lehet aCDK4/6 inhibitorok, cső alakú sejtkárosodás a sejtciklus progressziójának gátlásából. Az 1. beteg akut tubulointerstitialis nefritiszben szenvedett, ami arra utal, hogy fennáll annak a lehetősége is, hogy túlérzékenységi reakciók ezekre a gyógyszerekre. Paradox módon vannak olyan preklinikai adatok, amelyek arra utalnak, hogy a CDK4/6 inhibitoroknak nephroprotektív hatása lehet. Indukció A G0/G1 ciklusú leválasztás CDK4/6 gátlással megállapították, hogy védi a proximális cső alakú epiteliális sejteket nephrotoxinoknak, például ciszplatinnak, etopozidnak és antimicin A.S7, S8-nak való kitettség után Ezért lehetséges hogy a CDK4/6-nak való kitettség időtartama gátlási kérdéseket vet fel, amelyek révén a sejtciklus-gátlóknak való átmeneti expozíció védő, mégis hosszan tartó expozíció lehet aki-hoz vezethet. Továbbá, a fejlett mellben rák, a mutációk felhalmozódhatnak, eltéréssel javítsa ki azokat a hibákat, amelyek tumorellenes immunt eredményezhetnek a fokozott citokintermelést és/ vagy leukocita infiltráció.
A szövetségi kábítószer-ellenes végrehajtás átkutatása hátrányos Az Eseményjelentési Rendszer adatbázisa feltárta, hogy a az AKI mellett metabolikus zavarok, például hypokalemia, hyponatremia és hypocalcemia is előfordulhatnak míg a CDK4/6 inhibitorokon. Hiponatrémia ribokilibszel és abemaciclibel, S9, S10 és 2. fokozatú hypokalaemiáról számoltak be a betegek 20,8%-ánál abemaciclib szedése. S10 Tekintettel arra, hogyCDK4/6 inhibitorokvan a QT-hosszabbítással, különösen a ribociclib-gyel, az S11-gyel összefüggésben elengedhetetlen, hogy a betegek gyakran átesjenek a szérum elektrolitok ellenőrzése a kezelés előtt, és minden ciklusban.
Bár tanulmányunk az első, amely leírja a klinikai jellemzők és kórszövettanCDK4/6 inhibitorok, voltak korlátozások. Hiányosak voltunk 2 beteg nyomon követési adatai. Ráadásul nem is tudunk kizárják annak lehetőségét, hogy az AKI eseményt a a CDK4/6 inhibitor helyett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer. A szövetségi kábítószer-végrehajtás használata hátrányos Az eseményjelentési rendszer adatbázisának korlátai a következők: jól; magában foglalja az összes szolgáltatót és a betegek által jelentett betegeket nemkívánatos események, és ezért előfordulhat, hogy nem ragadják meg a valótlanságot AKI. Ezenkívül a demográfiai és komorbiditási információk nem állnak rendelkezésre könnyen annak megállapítására, hogy vajon más nefrotoxikus kockázati tényezők is hozzájárulhatnak ehhez.
BárCDK4/6 inhibitorokreverzibilishez vezethet az SCr emelkedése anélkül, hogy ténylegesen megváltoztatná a glomeruláris szűrési sebesség bizonyos esetekben most kiderül, hogy valódi vese tubuláris toxicitást is okozhat. Tekintettel a a CDK4/6 inhibitorok relatív újdonsága, sok minden van amely továbbra sem ismert az AKI mögött álló mechanizmusról ezekhez a gyógyszerekhez kapcsolódik. Nagyobb, leendő tanulmányokra van szükség ahhoz, hogy megértsük és jellemezzük a az AKI előfordulása és kockázati tényezői a betegeknél CDK4/6 inhibitorok beadása.
A Cistanche megakadályozhatja a vesebetegséget
KÖZZÉTÉTEL
A KDJ jelentései szerint az Astex tanácsadójaként szolgál Gyógyszerek, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx és Chinook; fizetettként szolgál uptodate.com közreműködője; honoráriumot kap a a Nemzetközi Neurokémiai Társaság és a Amerikai Neurokémiai Társaság; és lét az Amerikai Társaság főszerkesztője NeurokémiaiVeseHírek, a Nephrology Dialysis Transzplantáció onkonephrológiájának rovatszerkesztője, és a Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of the American Society szerkesztőbizottságában Nephrology, American Journal of Kidney Diseases, és KlinikaiVeseNapló. Az összes többi szerző nemet mondott versengő érdekek. KDJ és SG a Amerikai Onkonephrológiai Társaság.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
A GE Healthcare-től kutatási támogatást kapott SG-jelentések és a BTG International.
Az SMH-t a Nemzeti Egészségügyi Intézetek finanszírozzák, Országos Diabétesz és Emésztő Intézet, valamintVeseBetegségek (K08 DK118120).
KIEGÉSZÍTŐ ANYAGOK
Kiegészítő fájl (PDF)
S1 táblázat. Alapjellemzők.
S2 táblázat. Gyógyszerek a CDK4/6 inhibitorral társult AKI idején.
S3 táblázat. A kapcsolódó vese nemkívánatos események összefoglalása valCDK4/6 inhibitorok.
Kiegészítő hivatkozások. STROBE nyilatkozat (PDF).
