CNS Redox homeosztázis és diszfunkció neurodegeneratív betegségekben 2. rész

3.3. Amiotróf laterális szklerózis

Az ER-stressz és az UPR szerepét az ALS-ben széles körben tanulmányozzák különféle betegségmodellek, például ALS iPSC-vonalak és állatmodellek, valamint post mortem ALS-minták segítségével [54]. Érdekes módon a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a hibásan hajtogatott fehérje felhalmozódás növeli a PDI szintet, elősegítve a sejthalál kaszkádját [72,73].

A fehérje testünk fontos alkotóeleme. Nemcsak izomszöveteink és szerveink fontos alkotóeleme, hanem az agyműködésünkhöz szükséges tápanyagok egyike is. Az elmúlt évek tanulmányai kimutatták, hogy a fehérjék a memóriánkban is fontos szerepet töltenek be. Az alábbiakban bemutatjuk a fehérje és a memória kapcsolatát.

Először is, a fehérje elősegítheti a neuronok fejlődését, ezáltal javítva a memóriát. A neuronok az agy alapvető egységei, amelyek felelősek az információ továbbításáért és a különféle tevékenységek irányításáért. Ha nő a neuronok száma, vagy szorosabb a kapcsolat az idegsejtek között, az emberek memóriája jobb lesz. A fehérje felgyorsíthatja a neuronok növekedését és differenciálódását, ezáltal elősegíti az agy fejlődését és javítja a memóriánkat.

Másodszor, a fehérje növelheti a neurotranszmitterek mennyiségét az agyban, és javíthatja az emberek gondolkodási képességét. A neurotranszmitterek olyan vegyi anyagok, amelyeket az agyban az információ továbbítására használnak, ami közvetlenül befolyásolja gondolkodásunkat, tanulásunkat és memóriánkat. A fehérje elősegítheti a neurotranszmitterek szintézisét és felszabadulását, így az agyban lévő neurotranszmitterek mennyisége megfelelőbb, felgyorsíthatja az információátvitel sebességét, és fejlesztheti gondolkodási képességünket.

Végül a fehérje javíthatja az emberek hangulatát és javíthatja a memóriát. A hangulat a memóriát befolyásoló fontos tényező. Ha a hangulat rossz, az emberek memóriája is romlik. A fehérje elősegítheti a tirozin szintézisét a szervezetben, ezáltal javítja az emberek hangulatát, fokozza a lelkesedést és az érzelmi stabilitást, valamint javítja a memóriánkat.

Ezért láthatjuk, hogy a fehérje fontos szerepet játszik az agy fejlődésének elősegítésében, a neurotranszmitter-tartalom növelésében és a hangulatjavításban, ezáltal javítja a memóriánkat. Javasoljuk, hogy a napi étrendben figyeljen a fehérjebevitelre, és válasszon jó minőségű fehérjetartalmú ételeket, például csirkét, halat, tejtermékeket stb., hogy kielégítse a szervezet szükségleteit és javítsa a memóriát. Ugyanakkor az egészséges életmód és a jó hangulat pozitív hatással lehet a memóriára, így egészségesebb és boldogabb életet élhetünk. Látható, hogy fejlesztenünk kell a memóriánkat, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezen túlmenően, a Cistanche javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

A kognitív funkciók javításához kattintson a Tudás gombra

Ezekkel az eredményekkel összhangban laboratóriumunk kimutatta, hogy az UPR a PDI-függő NADPHoxidáz (NOX) aktiválásához vezethet, és így hozzájárulhat az ALS neurotoxicitásához [74]. Ezen túlmenően az XBP1 (X-box-kötő fehérje-1), egy kulcsfontosságú UPR transzkripciós faktor hiánya, amely szabályozza a fehérje-foldingban és a minőség-ellenőrzésben részt vevő géneket, növeli a túlélést egy ALS egérmodellben [75]. bemutatva az UPR kettős szerepét a neurodegenerációban.

3.4. Huntington-kór

Kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a citoszolikus mhtt fehérje fragmentumok az ERAD fehérjék bezárásával rontják az ERasssociated protein degradation (ERAD) folyamatot [76]. Következésképpen a rosszul hajtogatott fehérjék felhalmozódnak az ER-ben, és ER stresszt okoznak.

Ennek a felhalmozódásnak az ellensúlyozására az UPR aktiválja a proteaszóma lebomlási útvonalat és fokozza a chaperonok transzkripcióját [77]. A legújabb tanulmányok az ER stressz és az UPR aktiváció közötti összefüggésre is utaltak, ami gyulladásos folyamatokhoz vezet [55]. A kifejezetten aktivált mikroglia és a szekretált gyulladásos citokinek axonkárosodáshoz vezethetnek, és így hozzájárulhatnak a neuronális sejthalálhoz HD-ben [78,79].

Összességében a fehérje homeosztázis fenntartása kulcsfontosságú az mhtt-vel kapcsolatos toxicitás megelőzésében, és az UPR-útvonal specifikus inhibitorokkal vagy aktivátorokkal történő modulálása lehet a leghatékonyabb terápiás megközelítés a jövőben.

4. Redox egyensúlyhiány és fehérje misfolding neurodegenerációban

A transzlált fehérjék nagy része áthalad az ER-n a harmadlagos módosítások érdekében, és biztosítja a megfelelő feltekeredést. A sejtek olyan autoregulációs mechanizmussal rendelkeznek, amely észleli és kijavítja az ER-nek küldött, hibásan hajtogatott vagy ki nem hajtogatott fehérjéket [80].

Az ER-en belül az enzimek és a chaperon fehérjék segíthetik az ER-importált fehérjék helyes feltekeredését azáltal, hogy felszakítják a kedvezőtlen intramolekuláris kötéseket, vagy elősegítik újak kialakítását [80,81]. Ezek a módosítások figyelemreméltóan felgyorsítják a feltekeredési folyamatot, amelyben a fehérjék natív konformációjukká hajtogatnak.

Az ER rendelkezik egy olyan mechanizmussal is, amely képes kimutatni a hibásan hajtogatott fehérjék arányának növekedését az ER-ben, és ha ilyen növekedést észlel, egy UPR néven ismert downstream jelátviteli útvonal indul el, hogy kompenzálja a minőségellenőrző fehérjék, például chaperonok iránti igényt [82]. ]. Az UPR általános szerepe az, hogy megszabadítsa a sejtet az ER stressztől, és helyreállítsa a homeosztázist.

Az UPR-ben három fő útvonal aktiválódik, amelyeket a transzmembrán ER-rezidens jelátviteli fehérjék különböző osztályai határoznak meg. Ezt a három utat az aktiváló transzkripciós faktor 6 (ATF6), az inozit igénylő 1-es enzim (IRE1) és a kettős szálú RNS-aktivált protein kináz (PKR)-szerű ER kináz (PERK) közvetíti [53].

Az UPR-aktiváló transzmembrán fehérjéket széles körben tanulmányozzák az alapvető sejtbiológiában és az ER-funkciókban, és kiemelkedő szerepet töltenek be a fehérje hibás hajtogatásával kapcsolatos ND-k spektrumában. A sejteken belüli fehérjék szintjét nemcsak a szintézis, hanem a lebomlási sebesség is meghatározza, kiküszöbölve a hibás fehérjeszintézis.

Két fő degradációs útvonal létezik: az ubiquitin-proteasoma útvonal (UPP) és a lizoszomális proteolízis. Az UPP-ben a lebontandó fehérjéket az ubiquitin kötődése jelzi egy lizin oldalláncának aminocsoportjához [83]. Miután a poliubiquitinált fehérjék lebomlanak a proteoszómákban, az ubiquitin felszabadul, és újra felhasználható egy másik ciklusban.

Az ND-kben a hibásan hajtogatott fehérjék eltávolítását elsősorban az UPP végzi [84]. A fehérje lebomlásának második fő útja a lizoszómák lebontása.

Az ezen az úton lebomló fehérjék hosszú életű citoplazmatikus, de nélkülözhető fehérjék. Fiziológiás körülmények között mindhárom UPR szenzort negatívan szabályozza az ER chaperone glükóz-szabályozott fehérje 78/kötő immunglobulin fehérje (GRP78/BiP), amely elnyomja az aktivitásukat luminális végükhöz kötve [85]. Amikor a sejtek állandó ER stresszen mennek keresztül, a BiP disszociál az UPR érzékelőktől, aktiválva őket, és így elősegíti a fehérje újratekeredést és a rosszul hajtogatott/nem hajtogatott fehérjék lebomlását.

Krónikus ER-stressz esetén azonban az UPR szenzorok jelzéseiket az apoptózis általi sejthalál kiváltása felé tolják el [81]. Mindhárom ER transzmembrán fehérjének fontos szabályozó szerepe van a sejtsorsban, ahol vagy segíthetik a sejt túlélését olyan körülmények között, amelyek ER stresszt okoznak, vagy apoptotikus útvonalakat indítanak el, amikor a sejtek azt érzékelik, hogy a kiterjedt UPR nyomása túl magas [86,87 ].

Míg a három ER fehérje talán az egyetlen legfontosabb molekula az ER stressz utóhatásaiban, a sejteknek van egy másik mechanizmusa is az ER stresszállapot érzékelésére. Ezek az egyéb mechanizmusok a nem kanonikus ER stresszválaszban egyesülnek, ideértve az ERAD-t, az ER-hez kapcsolódó autofágiát és az integrált stresszválaszt (ISR), amelyekről úgy gondolják, hogy fontos szerepet játszanak az ND-kben [88].

Az ER-ben a redox egyensúly a fehérje feltekeredéséhez, valamint a celluláris kalciumhomeosztázishoz kapcsolódik. Az akut kilengések és a redox-egyensúly hosszan tartó változásai ronthatják a sejt azon képességét, hogy kezelni tudja a rosszul feltekeredett fehérjét. A redox egyensúlyhiány és a fehérje hibás feltekeredése erősítheti egymást, és szinergikusan krónikus ER-stresszhez kapcsolódó neurodegenerációhoz vezethet [89].

Az oxidációt az ER-ben alkalmazzák, hogy elősegítsék a diszulfidkötés kialakítását oxidatív fehérje-hajtogatási módon. A molekulában lévő diszulfid-struktúrákat a chaperon fehérjék, például a PDI folyamatosan átrendezik, amíg a diszulfidok egy feltekeredő fehérjében natív konformációt nem kapnak [90]. A PDI oxidációja az Ero1 redukciójával párosul (1b. ábra).

A PDI izomerázként is működhet a redundáló fehérjékben már jelenlévő diszulfidhidak számára, megváltoztatva azok konformációját. A PDI-molekula CGHC-motívumának redox állapota határozza meg, hogy a PDI oxidázként vagy izomerázként működik-e [74,91]. A glutation (GSH) szintje az ER vagy a citoszol oxidatív egyensúlyát jelzi, a citoszolikus GSH alacsony szintjét pedig humán ND-k modelljeiben mutatták ki.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >50:1 arány van jelen a citoszolban, az ER erősen oxidatív környezete miatt [92,93]. A fehérje hibás feltekeredése, az ER-stressz és a neurodegenerációhoz vezető redoxállapot gyakori probléma az ND-k körében, beleértve az AD-t, a PD-t és az ALS-t. és HD [94–96]. Hetz és Saxena (2017) áttekintése szerint a redox egyensúlyzavarral és fehérje-aggregációval járó betegség talán az ALS [96].

4.1. Alzheimer-kór

Az oxidatív stressz és a redox egyensúlyhiány, amint azt a lipid-peroxidációs végtermék 4-hidroxi-2-nonenál (4-HNE) megnövekedett szintje mutatja, az AD patogenezisének korai eseményei [97,98], amelyek megelőzik. amiloid plakk képződés [99]. Ennek megfelelően a 4-HNE szerepet játszik a toxikusabb A protofibrillumok képződésében [99]. Egy másik bizonyíték az oxidatív stressz és a fehérje misfolding szerepére az AD-ben az a felfedezés, hogy a 4-HNEor Fe2+ fokozhatja a -szekretáz aktivitását, és ezáltal fokozhatja a patológiás A 42 termelését [100].

Ez összefüggésbe hozható azzal a ténnyel, hogy az A 40/42 közvetlenül növelheti a Fe3+ vagy Cu2+ fémtranszduktorok H2O2 termelését, pozitív visszacsatolást hozva létre a fémionok jelenlétében [101]. Megfigyelték, hogy az olyan fémek, mint a Zn, a Fe és a Cu feldúsultak AD-betegek amiloid plakkjaiban, és jelentőségüket máshol is áttekintették [102]. A fémekkel való kölcsönhatás nem az egyetlen módja annak, hogy A-ról kimutatták az oxidatív stresszt, mivel az A oldható oligomerei és az amiloid-béta prekurzor protein (APP) gátolhatják a GSH termelődését azáltal, hogy blokkolják a cisztein felvételét az EAAT3 receptoron keresztül [103,104].

Másrészt a 4-HNE képződése antioxidáns választ indukálhat az Nrf2/Keap1 útvonal aktiválása révén [105]. Kimutatták, hogy ezt az utat különösen a dokozahexaénsav (DHA) pótlása serkenti [106]. Ezzel összhangban számos közelmúltbeli tanulmány arra utal, hogy a hosszú szénláncú, többszörösen telítetlen zsírsav-tartalmú foszfolipidek érintettek az AD-ben, ahol a DHA kiürülése a legszembetűnőbb [107–109].

Ezzel párhuzamosan az ER-stressznek az AD-hez való hozzájárulásáról szóló tanulmányok kimutatták, hogy a hippokampuszban az UPR-markerek, például a pERK, elF2 és IRE1 elleni immunfestődés jelentkezik. Mindezek a markerek korrelációt mutattak az intracelluláris Tau hiperfoszforilációval a hippocampalareában, bár meglepő módon nem az amiloid fibrillákkal [110, 111].

4.2. Parkinson-kór

A PD-ben a Lewy-testeknek nevezett intracelluláris fragmentált kompartmentek a PD, a Lewy-test demencia és a többszörös szisztematropia gyakori felfedezése és valószínűleg a vezető oka. A Lewy-testeken belül a legelterjedtebb fehérje az aggregált -Syn, amely különböző méretű fibrillumok, köztes fajok és natív monomerek heterozigóta készletében található. A -Syn egy kicsi (14,5 kDa) fehérje, ingadozó C-terminálissal és lipidmembránnal kölcsönhatásba lépő középső szakaszával és N-terminálisával. Egy titráló fehérje asszociációs vizsgálatban kimutatták, hogy a PDI megköti a monomer -Syn-t 48 órás inkubáció után és alacsony disszociációs állandókkal korábbi időpontokban [112]. Ugyanebben a vizsgálatban a PDI is gátolja a -Syn monomerek fibrillációját. További vizsgálatok kimutatták, hogy az N-terminális V3-S9 és L38-V40, valamint egy vad típusú -Syn monomer C-terminális 123-127. és 135-137. aminosavai kölcsönhatásba lépnek a PDI-vel [113]. Azt is megerősítették, hogy a PDI gátolja a fibrillációt. Később azt is kimutatták, hogy a PDI képes lebontani a születőben lévő -synfibrillákat, de még nem érett fibrillákat [114]. Az ER-ben lévő redox egyensúly befolyásolja a PDI S-nitrozilációs állapotát [115]. Érdekes eredmények rámutattak a PDI (SNO-PDI) s-nitrozilációjának fontosságára a -Syn aggregáció és a Lewy-testképzés szempontjából.

A PC12 sejtvonalban az erős antioxidáns ellagsavval végzett kezelés megakadályozta az SNO-PDI-t, és így megakadályozta a -Syn, synphilin-1 és -Syn-synphilin-1 kompozitok aggregációját, amelyeket szintén Lewy-szerű idegsejtekként jellemeztek. [116]. Hasonló eredmények megerősítették az SNO-PDI jelentőségét a -Syn aggregációjában [117]. A proteinfolding szabályozás, a PDI és az ND-k körül forgó kutatás élénk, és rávilágít az oxidatív állapot fontosságára az ilyen, kettős aktivitású chaperon-molekulák esetében. Annak ellenére, hogy a PDI aktivitását előnyösnek tartják, mivel megvédi a fehérje hibás feltekeredését, a PDI túlzott aktivitása káros is lehet.

A PDI-redox állapothoz kapcsolt fehérje, az Ero1a, el tud venni egy elektront az oxigénből, ami H2O2 képződését eredményezi, amely fontos oxidációs termelő az ER-ben. Az Ero1a átadhatja az elektront a PDI-nek, ami a PDI indukált formáját eredményezi. Másrészt az Ero1a képes fogadni az elektront a PDI-ből és a formoxigénből [118]. Vizsgálatunk kimutatta, hogy a PDI vagy redox szabályozója, az Ero1 gátlása neuroprotektív tulajdonságokat mutatott sejttenyészetekben és a C. elegans MPP+-indukálta toxicitási modellekben [72]. A PDI vagy Ero1 bacitracin, illetve EN460 általi gátlása megakadályozta az MPP{12}}indukált toxicitást és a -Syn felhalmozódását az ER lumenében. Ezenkívül az autofágia által az aggregált -Syn kiürülését okozta. Hasonlóképpen, a GBA-N370S PD kockázati variánst hordozó iPSC-eredetű dopaminerg neuronok kezelése tasquinimoddal, a HDAC4 analloszterikus inhibitorával vagy cantharidinnel, egy protein-foszfatáz-2 gátlóval, csökkentette a -Syn felszabadulását, elősegítette az autofágiát és javult a stressz [119]. ].

Az AD-hez hasonlóan a fémek jelenléte PD-ben is összefüggésbe hozható a fehérje hibás feltekerődésével és a redoxibalance-el. Az a mechanizmus, amellyel a -Syn oligomerek ROS-generációt indukálnak, a redox fémionokhoz kapcsolódik, és a szabad vas vagy réz kelátképződésével elnyomható [120]. Ezenkívül ismert, hogy a fémek -Syn aggregációt is indukálnak [121].

Továbbra is kérdéses, hogy a -Syn fémekkel való kölcsönhatása fibrillációt okoz-e, majd oxidatív stresszt okoz-e, vagy a -Syn a fémkelátképzőkkel együtt először oxidatív stresszt okoz, amely elősegíti a fibrillációt, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy a -Syn fibrilláció védőmechanizmusa a -Syn toxikus oldható oligomer formáinak. Ismeretes, hogy a -Syn fibrillák minden formája kölcsönhatásba lép többféle lipidképződéssel és intracelluláris molekulával. Az oxidatív stresszre vonatkozó megállapítások keretében, ahol a -Syn kölcsönhatásba lép a SOD1-gyel, és elősegíti annak oligomerizációját, tovább kapcsolja a -Syn-t a PD-ben jelenlévő oxidatív egyensúlyhiányhoz. és ALS-ben [122].

4.3. Amiotróf laterális szklerózis

Az ALS-vizsgálatok során kimutatták, hogy a mutált SOD1 növeli a PDI expresszióját az ER-ben, és leszabályozza az ERAD útvonalat, jelezve a fehérje által kiváltott ER stresszt [123]. Ezenkívül a PDI-upreguláció lelassíthatja a SOD1 aggregációját és a PDI diszfunkcióit, ezáltal befolyásolva a betegség progresszióját. Insporadikus és familiáris ALS esetek, a PDI immunfestés korrelált az érintett neuronokkal [124]. Ezenkívül kimutatták az UPR aktiválódását az ALS szórványos és családi formáiban is [123,125]. Nem meglepő tehát, hogy az eIF2 defoszforilációt gátló vegyülettel kapcsolatos klinikai vizsgálatok folynak ALS-kezelésben [126,127]. Az elF2 fontos transzlációs iniciációs faktor és az integrált stresszválasz szabályozója.

4.4. Huntington-kór

Míg az oxidatív stressz nem feltétlenül vezet fehérje misfoldinghoz vagy egyéb patológiás inzultusokhoz HD-ben, mivel a betegséget genetika okozza, a patológiás proteinhuntingtin szerepet játszik az oxidatív szabályozás és a redox jelátvitel egyensúlyának felborulásában. Noha a pontos mechanizmus még mindig megfoghatatlan, az antioxidáns védekező mechanizmus megzavarása összefüggésbe hozható a HD patofiziológiájával [128]. Egerekben a mitokondriumra célzott antioxidáns MitoQ kezelés csökkentette az oxidatív károsodás markereit az izmokban, és jelentősen javította az R6/2 egerek finommotoros kontrollját, alátámasztva azt a hipotézist, hogy az abnormális redoxjelátvitel az izmokban hozzájárul a megváltozott proteosztázishoz és motoros károsodáshoz HD-ben [129].

5. Ferroptózis

A ferroptózis egy viszonylag nemrégiben felfedezett vasfüggő sejthalál mechanizmus, amelyet foszfolipid-peroxidáció jellemez (1c. ábra). Ez egy szabályozott, nem apoptotikus, intracelluláris sejthalál út [130,131]. A ferroptózis az intracelluláris szabad vas (Fe2+) jelenlététől és a foszfolipid-hidroperoxid-glutation-peroxidáz 4 (GPX4) GSH-függő aktivitásától függ, amely csökkent aktivitásával lipid-peroxidok felhalmozódását és ferroptotikus sejthalált idéz elő (ábra). 1c).

A ferroptózis intracelluláris morfológiai jellemzői közé tartozik a mitokondriumok zsugorodása, a megnövekedett mitokondriális membránsűrűség vagy a külső membrán szakadása, valamint a mitokondriális kriszták számának csökkenése. Ezenkívül kiegészíti a plazmamembrán szakadása, a sejt lekerekítése a citoplazma duzzanata miatt és a sejttérfogat veszteség [132]. Fiziológiás körülmények között a vasat a mitokondriumok felveszik, és a hemefeS-klaszterekbe vagy a ferritinbe, a vasat intracellulárisan raktározó fehérjébe ligálják. [133].

Ennek ellenére a hem katabolizmusa szabad vasat (vas, Fe{0}}) is biztosít a Fenton-reakcióhoz. Feltételezik, hogy a ferroptózisban központi szerepet játszó szabad és lazán kötött intracelluláris vas belép a Fenton-kémiai reakciókba, amelyek során a H2O2 káros hidroxilgyökökké bomlik. A Fenton-kémia egy önterjedő láncreakció, amely a Haber–Weiss-reakcióból és magából a Fenton-reakcióból áll. A Fenton-reakcióban a H2O2-vel reagáló Fe2+ vas(III) (Fe3+) és hidroxilgyököt (HO•) eredményez. Ezután a hidroxilgyök H2O2-vel reagál, szuperoxidot (O2−) termelve. A következő Haber–Weiss reakcióban a szuperoxid reakcióba lép H2O2-vel, HO•-t és hidroxil-aniont (-OH) termelve.

Ezt a Fe3+ Fe2+-vé történő redukciója katalizálja, amely viszont belép a Fenton-reakcióba. Az előállított HO•ak a lipidperoxidáció erős iniciátorai [134–136]. Ezek a reakciók lefojthatók, ha elegendő gyök képződik ahhoz, hogy kötést képezve és a gyököket eliminálva reagálhassanak egymással. A láncreakció megállításának másik módja az antioxidáns molekulák [130,137]. A fenti mechanizmusok nagy jelentőséggel bírnak az olyan ND-k esetében, mint az AD és a PD, ahol a vas felhalmozódása és az oxidatív stressz degeneratív patológiával jár [138].

A Fenton-kémia lipidperoxidációhoz való hozzájárulása mellett a ROS/reaktív nitrogénfajták (RNS) a vas tárolása/kibocsátása révén zavarják a vas homeosztázist szabályozó fehérjéket, ezáltal növelve a Fe{0}} terhelést. A Fe2+ tovább zavarja az endogén GSH [134,135] keletkezését, így a GPX4 aktivitást. Ez utóbbi központi szerepet játszik a membránlipidek peroxidációval szembeni védelmében, és az agyban a legszembetűnőbben kifejeződő GPX izoforma [109,139]. Alternatív splicing révén a GPX4 citoplazmatikus, nukleáris és mitokondriális izoenzimei képződnek [139,140]. A DHA fontos szerepet játszik a GPX4 transzkripciós szabályozásában, és kimutatták, hogy indukálja a GPX4 expresszióját, különösen a citoplazmatikus formáját az agysejtekben [106,141]. Összességében a ferroptózist főként a Fe2+ felhalmozódása, a GSH kimerülése idézi elő. és a GPX4 aktivitás gátlása [142].

Az agyban a vas túlterhelés lipidperoxidációt okozhat az idegsejtekben és a gliasejtekben, valamint GPX4-hiányt, mivel a vas túlterhelés összefügg a motoros neuronok degenerációjával [143,144]. A ferroptotikus sejthalál jelentőségét tovább hangsúlyozza, hogy hozzájárul a toneuroinflammációhoz. Sokoldalú összefüggés van a ferroptózis, az arachidonicsav (AA) metabolizmusa és a gyulladást elősegítő mediátorok között [145].

A ferroptózis során fellépő gyulladást a gyulladást elősegítő mediátorok felszabadulása és a mikroglia/makrofágok proinflammatorikus polarizációja, a károsodással összefüggő molekuláris mintázatok (DAMP) és az immunogén lipid metabolitok felszabadulása váltja ki [146–148]. Számos felszabaduló gyulladást elősegítő faktor, mint például a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-) és az interleukin-1 (IL-1), pozitív visszacsatolást adhat a ferroptózisra azáltal, hogy közvetíti a neuronális vasfelvételt, majd a GPX4 aktivitás [149 150]. Ezzel összhangban kimutatták, hogy az offerroptosis gátlása csökkenti a mikroglia aktivációját, és elnyomja az IL-6, IL-1 és TNF- felszabadulását [145].

A közelmúltban a ferroptózis nagy figyelmet kapott az agyi betegségek, köztük az ND-k mögötti mechanizmusként. Fontos, hogy az ND-kben a ferroptózist úgy tűnik, hogy a redoxibalancia mozgatja [151,152], és a ferroptózisban részt vevő intracelluláris útvonalak lehetővé teszik, hogy különböző gyógyszeres célpontokat különböztessünk meg [153].

5.1. Alzheimer-kór

Az AD jellegzetes patológiás jellemzői ellenére, beleértve az A plakkot és a neurofibrilláris gubancokat, a neurodegeneráció mechanizmusa továbbra is nagyrészt homályos. Mivel a foszfolipid-peroxidáció nyilvánvaló az AD-betegek agymintáiban, egyre több bizonyíték utal arra, hogy ferroptotikus mechanizmusok vesznek részt az AD patogenezisében [154]. Az AD esetek klinikai-patológiai vizsgálatai során emelkedett vaskoncentrációt találtak több évtizeddel ezelőtt, és a vas célba vételét is Az AD betegségmódosító terápiájaként javasolták [155]. Másrészt tanulmányok kimutatták, hogy a vas kötődik A-hoz és tau-hoz, miközben elősegíti aggregációjukat [156]. Azóta 300 AD eset metaanalízise 19 tanulmányból kimutatta az emelkedett dironszintek heterogén eloszlását az AD agykérgi területein, különösen a putamenben és az amygdalában [157].

Ezenkívül az esetleges ferroptózis jellemzőit, mint a GSH kiürülését, a lipid-peroxidációt és a fehérje-karbonilokat, megtalálták a post mortem AD agymintákban [158,159]. Eddig számos mechanizmust javasoltak a vas és az AD patofiziológiájának összekapcsolására. Először is, az APP amiloidogén feldolgozása destabilizálhatja a ferroportint, a vaskiáramlásért felelős fehérjét, ami megnövekedett neuronális vasterheléshez vezet [160]. Ezután az A és a vas közötti kóros kölcsönhatás rendellenes vas-redox kémiát eredményezhet, ami oxidatív stresszhez és kognitív hiányosságokhoz vezethet AD-ben [156]. Ezzel párhuzamosan a vas elősegítheti a hiperfoszforilációt a glikogén-szintáz kináz 3 béta (GSK3) és a ciklin-dependens kináz 5 (Cdk5) indukálásával [161]. Végül kimutatták az összefüggést az apolipoprotein E4 (APOE4) hordozók fokozott neuronális alapértelmezett módú hálózati aktivitása és a kérgi vasterhelés között, ami arra utal, hogy az APOE4 és a vas közötti kölcsönhatás befolyásolhatja az agyi funkciókat [162].

5.2. Parkinson-kór

PD-ben számos patológiás bélyeg egybeesik a ferroptózissal [163]. Többek között a cisztin-glutamát antiporter SLC7A11 gén hipermetilációval összefüggő downregulációja [164], a lipid-peroxidációs termékek emelkedése [165], a megnövekedett vaskoncentráció és a GPX4 aktivitás csökkenése a substantia nigrában [166,167], valamint a DJ-leépülés}depleció} a ferroptózishoz [168] nyilvánvalóak a PD modellekben, és a PD patogeneziséhez kapcsolódnak. Fontos, hogy a mérsékelt vaskelátozás ígéretes terápiás hatásokat mutatott PD betegekben [169]. A ferroptózis és a PD közötti funkcionális kapcsolat összefüggésbe hozható a megzavart -Syn proteosztázissal, amely a vas- és lipidanyagcserével kapcsolatos [163].

5.3. Amiotróf laterális szklerózis

Az oxidatív stresszre és a lipidperoxidációra utaló markereket, például malondialdehidet, 4-HNE-t, fehérje-karbonilokat és oxidált membránfoszfolipideket találtak állatmodellekben, valamint családi és szórványos ALS-esetek mintáiban [170,171]. Fontos, hogy az idegsejtekben a ferroptózist elnyomó GPX4 hiánya motoros neuronok degenerációját és bénulását okozza [143]. Ezzel szemben a GPX4 túlzott expressziója mutáns SOD1G93A ALSmodel egerekben lelassítja a betegség progresszióját [172]. Ezen túlmenően a ferroptoszin-inhibitorokkal, mint például a CuII(atsm) végzett vizsgálatok a közelmúltban pozitív eredményeket mutattak az 1. fázisú vizsgálatok során ALS-betegeken [173].

5.4. Huntington-kór

Egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy a ferroptosis hozzájárul a HD patológiához [174]. A legfontosabb, hogy a HD-betegek MRI-vizsgálata több agyi régióban fokozott vaslerakódást mutatott ki [175], és a ferroptózis-gátlók, mint például a ferrosztatin-1, pozitív hatást gyakorolnak a HD állatmodelljére [176]. Ennek a kifejeződése és a ferroptózis kiváltásának mechanizmusa magában foglalhatja a mitokondriumok külső membránjával való kölcsönhatásokat és a kalcium homeosztázis zavarait [177], a megnövekedett mitokondriális fragmentációt [178] és a mitokondriális fehérjék zavart behozatalát [179]. amely megzavarhatja a vas endocitózisát, és így annak fokozott felhalmozódásához vezethet [180].

6. Következtetések

A mitokondriális és/vagy ER forrásokból származó központi idegrendszeri redox egyensúlyhiány befolyásolja az idegsejtek működését, mind az életképesség, mind a gyulladást elősegítő reaktivitás tekintetében. Ennek eredményeként nekroptotikus sejthalált válthat ki. Mióta felismerték, hogy számos ND esetében nagy jelentősége van, a ferroptózis nagy érdeklődést váltott ki, mint lehetőséget a gyógyíthatatlan ND-k, például az AD, a PD ALS és a HD kezelésére. Már eddig is jelentős erőfeszítések történtek kis molekulájú ferroptózis-gátlók kifejlesztésére, különösen az ALS-re, PD-re és AD-re [137,173,181].

A szerző közreműködése: JK és GG ismertette a felülvizsgálatot; GG koordinálta az írást, megírta a bevezetőt és a befejezést, valamint az AD részt, és megszerkesztette annak első változatát és megrajzolta az illusztrációt; VH és Š.L. írta az első változatot a Parkinson-kórról, MJ az ALS-ről és az MHK a ferroptózisról; JK szerkesztette a kézirat első és utolsó változatát. Minden szerző elolvasta és beleegyezett a kézirat közzétett változatába.

Finanszírozás: Ezt a kutatást a Finn Akadémia, a 334525. sz. ösztöndíj (JK), a SigridJusélius Alapítvány (Š.L.) és a Jane és Aatos Erkko Alapítvány (Š.L.) finanszírozta.

Köszönetnyilvánítás: A Helsinki Egyetem által biztosított nyílt hozzáférésű finanszírozás.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Hill, GE; Motorháztető, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM;Nemes, DW; et al. A mitokondriális aerob anyagcsere integrálása az ökológiába és az evolúcióba. Trends Ecol. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. DeleteriousRole of Superoxide Dismutase in the Mitochondrial Intermembrane Space. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, TV; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Cytochrome c, ideális antioxidáns. Biochem. Soc. Ford.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralov, O.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Jiang, J.; Sztojanovszkij, DA; Wipf, P.; Kochanek, PM; et al. Citokróm c/kardiolipin kapcsolatok a mitokondriumokban: A halál csókja. Free Radic. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Jelátvitel reaktív oxigénfajokkal. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. A mitokondriális hidrogén-peroxid pozitívan szabályozza a neuropeptidek szekrécióját az oxidatív stresszválasz étrend által kiváltott aktiválása során. Nat. Commun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Ön, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. A hidrogéngáz belélegzésének terápiás hatásai a trimetilón által kiváltott neurotoxicitásra és a kognitív károsodásra a C57BL/6 egérmodellben. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Az oxidatív stressz mechanizmusa a neurodegenerációban. oxid. Med. Sejt. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Land, JM; Clark, JB; Sharpe, MA - Az amiloid gátolja az integrált mitokondriális légzést és a kulcsenzimek aktivitását. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Szuhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T.; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Károsodott mitofágia neuronokban és gliasejtekben az öregedés és az életkorral kapcsolatos rendellenességek során. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com