A SARS-CoV-2 változatainak versenye a pandémiás átviteli dinamikáról

A B S T R A C T 

A SARS-CoV-2 különféle változatokat készített a folyamatban lévő fejlődése során. Az e változatok együttes átviteléből fakadó versengő magatartás befolyásolta a világjárvány terjedésének dinamikáját. Ezért a SARS-CoV-2 variánsok közötti versengés világjárvány-átviteli dinamikára gyakorolt ​​hatásának tanulmányozása jelentős gyakorlati jelentőséggel bír. A SARS-CoV-2 variánsok közötti versengés mechanizmusának formalizálása érdekében egy olyan járványmodellt javasolunk, amely figyelembe veszi a versengő változatok együttes átvitelét. A modell arra összpontosít, hogy a kereszt-immunitás hogyan befolyásolja a SARS-CoV átviteli dinamikáját{10}} a törzsek közötti kompetitív mechanizmusokon keresztül. Megállapítottuk, hogy a törzsek közötti versengés nemcsak a variánsok végső méretét és cseréjének idejét befolyásolja, hanem az új változatok jövőbeni invazív viselkedését is. A korábbi populációkban korlátozott kereszt-immunitás miatt azt jósoljuk, hogy az új törzs Kínában a legtöbb egyedet fertőzheti meg kontroll beavatkozások nélkül. Ezenkívül megfigyeltük az ugyanabban a leszármazási vonalban előforduló időszakos járványkitörések lehetőségét és a korábbi leszármazási vonalak újjáéledésének lehetőségét is. Egy új variáns inváziója nélkül az előző változat (Delta variáns) az előrejelzések szerint már 2023-ban felújul. Újjáéledését azonban megakadályozhatja egy nagyobb versenyelőnnyel rendelkező új változat.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Bemutatkozás

A COVID{0}} gyorsan elterjedt az egész világon, mióta 2019 novemberében először azonosították a kínai Vuhanban [1]. Az első felfedezett mutáció, a D614G 2020 júliusában hódította el a világot [2]. Ugyanezen év szeptemberében, a B.1.1.7 (Alpha) variáns első felfedezésével az Egyesült Királyságban [3], a COVID{10}} evolúciós története teljesen beindult, és az emberek és a COVID közötti háború -19 változat hivatalosan is elindult. A B.1.351 (béta) variáns dél-afrikai felfedezésével [4] az immunszökés globális aggodalomra ad okot [5]. A béta törzsek dominanciáját azonban hamarosan a B.1.617.2 (Delta) törzs váltotta fel [6]. Amikor azt hittük, hogy a Delta törzs elérte a SARS-CoV-2 vírus evolúciójának csúcsát, gyorsan felváltotta a B.1.1.529 (Omicron) törzs, amely nagyobb átviteli és immunszökési képességgel rendelkezik [ 7–11]. Az Omicron alvariánsok evolúciója során mind az Omicron-alvariánsok transzmissziós képessége, mind az immunelkerülési képessége javult [12,13]. A BA.4/5, azaz egy Omicron szubvariáns, amelyet először Dél-Afrikában azonosítottak, a versenyelőnye miatt ma a domináns törzs világszerte [14,15]. A törzsek közötti versengés gyakori a való világban [16–18]. Az olyan kórokozók, mint az influenza A, a dengue-láz és az agyhártyagyulladás, a több törzs által okozott fertőzések példái, amelyek kompetitíven viselkednek egy populációban vagy egyetlen gazdaszervezeten belül. A kompetitív kapcsolat a SARS-CoV-2 változataiban is fennáll [19–21]. A SARS-CoV-2 változatai elnyomják egymást versengő magatartással, és a versenyelőnyös változatok dominálnak, ami befolyásolja a SARS-CoV-2 átviteli dinamikáját. A törzsek közötti versengés gyakran mutáns törzsek megjelenését eredményezi, és ezeknek az új törzseknek versenyelőnyük van az átvitel terén, ami globális léptékű járványkitörésekhez vezet [22,23]. A törzsek közötti kompetitív viselkedés nemcsak magának a kórokozónak a mikroszkopikus léptékű evolúcióját befolyásolja, hanem makroszkopikus léptékben is nagyon fontos szerepet játszik a betegség populációban való terjedésében [24–27].

Ökológiai szempontból a törzsek közötti versenyt a keresztimmunitás vezérli, ami a járványok összetett átviteli dinamikájához vezet, például periodikus járványhullámok megjelenéséhez [28–30]. A SARS-CoV-2 jelenlegi globális járványa többhullámú tendenciát mutat a törzsek mutációi miatt. Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében SARS-CoV-2- 2 fertőzés szerepel, a részleges keresztimmunitás miatt valószínűleg újrafertőződnek az új változattal [31]. Az Omicron törzzsel való fertőzés után kapott kereszt-immunvédelem sokkal erősebb, mint a Delta törzzsel való fertőzés után elért immunvédelem [32–36]. Nem világos azonban, hogy a keresztimmunitás által vezérelt kompetitív mechanizmus hogyan befolyásolja a SARS-CoV átviteli dinamikáját{15}}. Ráadásul a törzsek közötti versengés ökológiai vizsgálatával szemben a törzsek közötti versengés matematikai mechanizmusát kell tanulmányoznunk. Számos matematikai modellt használtak a törzsek közötti versengés járványdinamikára gyakorolt ​​hatásának tanulmányozására. Például Newman és mtsai. kimutatták azt a küszöböt, amelynél két, ugyanazon gazdaszervezetért versengő kórokozó egyaránt elterjedhet egy populációban [37]. Girvan et al. kimutatta, hogy a kórokozók mutációja során négy epidemiológiai dinamikát, például időszakos járványkitöréseket figyeltek meg [38]. Poletto et al. foglalkozott a befogadói mobilitás, valamint a kereszt-immunitás szerepével a lehetséges dominanciarendszerek kialakításában [39]. A korábbi matematikai modellek azonban nem alkalmazhatók a pandémiás átvitel jelenlegi szakaszában a SARS CoV{21}} versengő változatainak néhány speciális jellemzője miatt, például a szuperimmun menekülési képesség és a kiegyensúlyozatlan kereszt-immunitás miatt.

Korábbi matematikai modellek is léteztek, amelyek a SARS-CoV-2 sajátos jellemzőire összpontosítottak, amelyek közül több változatokon és vakcinákon alapult. Például Barreiro et al. kifejlesztett egy kiterjesztett intervallumú modellt, amely különféle változatokat és oltási stratégiákat tartalmaz, lehetővé téve az új COVID{2}} variánsok megjelenésének és dinamikájának tanulmányozását [40]. Számos tanulmány modellezte a SARS-CoV-2 variánsok és vakcinák hatását a COVID-19 terjedésére [41–43]. Morris és mtsai. azt tanulmányozta, hogy a második adag beadásának időzítése hogyan befolyásolja a jövőbeli epidemiológiai és variáns evolúciós kimeneteleket [44]. Nem vizsgálták azonban a változatok közötti versengés hatását a SARS-CoV átviteli dinamikájára{11}}. Ezért hiányzik egy epidemiológiai modell, amely a variánsok közötti versengésnek a SARS-CoV átviteli dinamikájára gyakorolt ​​hatására összpontosítana{13}}. A cikk a következőképpen épül fel. A 3.1. szakaszban a törzsek együtt átvitelének járványos modelljét javasoltuk a SARS-CoV-2 törzsek közötti versengés formalizálására. A 3. fejezet bemutatta néhány ország valós adatainak illesztésének eredményeit, hogy igazoljuk modellünk pontosságát. A 4. részben megvizsgáltuk azokat a kulcsfontosságú tényezőket, amelyek befolyásolják a SARS-CoV-2 törzsek közötti verseny kimenetelét. Az 5. szakasz számszerűsítette a törzsek közötti versengés hatását az átviteli dinamikára, és két új lehetőséget tárt fel a SARS-CoV jövőbeli átviteli dinamikájára vonatkozóan-2. Végül a 6. részben lezártuk megállapításainkat, valamint a korlátainkat, és bemutattuk a perspektívánkat.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

2. A versengő törzsek kotranszmissziójának matematikai modellje

Kidolgoztunk egy matematikai modellt, amely figyelembe vette a kereszt-immunitást és az immunszökést. Ez a modell az Omicron és a nem Omicron törzsek közötti kompetitív kapcsolatot írt le ebben a világjárványban, ahol a nem Omicron törzseket és az Omicron törzseket rendre az 1., illetve a 2. törzzsel jelöltük. A modell feltételezései a következők.

• Az egyes országok kiindulópontja az volt, amikor az első megerősített Omicron esetet jelentették az országban, ekkor a Delta törzsek adják a nem Omicron törzsek több mint 99%-át minden országban [45,46], így figyelmen kívül hagytuk. más törzsekkel, és feltételeztük, hogy a Delta és az Omicron törzsek egymással versengenek

• Egyéb. Mivel a BA.4/5 Omicron alváltozat nagyobb eltérést mutat a korábbi Omicron változatokhoz képest, a BA.4/5 • megjelenésekor a versengést az Omicron alváltozatok közötti versengés váltotta fel. Tanulmányok kimutatták, hogy az előző két dózis vakcina hatékonysága az Omicron törzs ellen elhanyagolható [47,48]. Ezért feltételeztük, hogy csak az emlékeztető dózis befolyásolta szignifikánsan az Omicron törzsek átvitelét, míg az előző két dózis csak korlátozta a nem Omicron törzs átvitelét. Az immunitás elvesztése miatt a Delta és Omicron törzsekből felépült betegek ismét fogékonyak lesznek. Azok a betegek, akik felépültek a Delta törzsekből, csekély immunitást kapnak az Omicron törzsekkel szemben, és majdnem teljes immunitást a Delta törzsekkel szemben [32,33]. Azok a betegek, akik felépültek az Omicron törzsekből, erős kereszt-immunitást kapnak a Delta törzsekkel szemben és nagyon erős immunitást az Omicron törzsekkel szemben [34–36]. Az Omicron törzsekből felépülő betegek az emlékeztető oltás után tartós immunitást kapnak a hibrid immunitásnak köszönhetően [35,49].

Az átviteli diagramot a következő közönséges differenciálegyenlet-rendszer ábrázolta:

A teljes lakosságot 𝑁(𝑡) 11 államra határozták meg. Az 1. ábra mutatja a lakosság áramlását ezen rekeszek között. 𝑆(𝑡): Érzékeny személyek, akik nem kaptak emlékeztető oltást; 𝑆1 (𝑡): Érzékeny emberek, akik emlékeztető oltást kaptak; 𝐸0 (𝑡): 1. törzsnek kitett emberek; 𝐼0 (𝑡): Az 1-es törzzsel fertőzött és fertőző emberek; 𝐿0 (𝑡): Olyan emberek, akik nemrégiben fertőződtek meg az 1. törzzsel, de már nem fertőzőek; 𝑆0 (𝑡): Olyan emberek, akik fogékonyak a 2-es törzsre, és akiknek legutóbbi fertőzése az 1-es törzs által történt; 𝐸𝑉 (𝑡): 2. törzsnek kitett emberek; 𝐼𝑉 (𝑡): 2-es törzzsel fertőzött és fertőző emberek; 𝐿𝑉 (𝑡): Olyan emberek, akik nemrégiben fertőződtek meg a 2-es törzzsel, de már nem fertőzőek; 𝑆𝑉 (𝑡): Olyan emberek, akik fogékonyak az 1-es törzsre, és akiknek legutóbbi fertőzése a 2-es törzs által történt; 𝐷(𝑡): Az 1-es vagy 2-es törzs által okozott fertőzésben elhunyt emberek. A teljes népesség és az egyes államok lakossága közötti kapcsolat a következő:

ahol 𝛼1 ​​az emlékeztető oltás arányát jelöli; 𝛽 az 1-es törzzsel fertőzött populáció átviteli együtthatója; 👉1 a 2. törzzsel fertőzött populáció relatív átviteli együtthatója emlékeztető oltás nélkül; 𝛽2 a 2. törzzsel fertőzött populáció relatív átviteli együtthatója az emlékeztető oltással; 𝑘1 az a sebesség, amellyel az 1. törzs kitett egyedei fertőzővé válnak; 𝑘2 az a sebesség, amellyel a 2. törzs kitett egyedei fertőzővé válnak; 𝛿1 az 1. törzzsel fertőzött populáció halálozási aránya; 𝛿2 a 2. törzzsel fertőzött populáció halálozási aránya;

1. ábra A modell átviteli diagramja.

1. táblázat Dél-Korea helyzetének megfelelő modellparaméterek átlagértékei.

𝛾1 az 1-es törzzsel fertőzött populáció fertőző veszteségének aránya;

𝛾2 a fertőző veszteség aránya a 2-es törzzsel fertőzött populációban;

👉1 az 1. törzzsel szembeni keresztimmunitás elvesztésének sebessége;

𝜂2 a kereszt-immunitás elvesztésének sebessége a 2-es törzzsel szemben.

A relatív átviteli koefficiens 𝛽1 az átviteli együtthatóval 👉 való szorzókapcsolatra utal. Például az 1-es törzs 2-4-szer transzmisszívabb, mint a 2-es, azaz 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 az 𝛽1 relatív átviteli együtthatója. Például, ha az emlékeztető dózis hatékonysága 40%–60%, akkor 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0,6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) az egyik törzs és a másik törzs közötti kereszt-immunitás képessége. 𝜂𝑖=0 egy másik törzzsel szembeni teljes immunitást jelöl, míg a 𝜂𝑖=1 azt jelenti, hogy az egyik törzsből való felépülés nem nyer védelmet egy másik törzzsel szemben. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) egy másik törzzsel szembeni korlátozott kereszt-immunitást jelent. A 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖 egyenletben, ahol a 𝜂𝑖 egy másik törzzsel szembeni immunitás elvesztésének sebességét jelöli. 𝜓𝑖 a fertőzésből való felépülés után szerzett korlátozott kereszt-immunitás egy másik törzzsel szemben, míg a 𝑇𝑖 a kereszt-immunitás elvesztésének időtartama egy másik törzzsel szemben. 𝜓𝑖 és 𝑇𝑖 az 1. táblázatban hivatkozott referenciák közül kerültek kiválasztásra.

3. Érvényesítse a modell pontosságát

3.1. Paraméter becslés

Illesztési folyamatunk részletei a következők.

• Egyszerre illesztjük a napi új eseteket, a napi halmozott eseteket és a versengő változatok arányát. Egy adatpont a versengő változatok arányára vonatkozik minden 14-napos intervallumban, ezért a versengő változatok arányát erre az időszakra 14-napos intervallumokra illesztjük. A végső illeszkedésnek jól meg kell felelnie mindhárom mutatónak, azaz a napi új eseteknek, a napi kumulatív eseteknek és a versengő változatok arányának 14-napos időközönként.

• A nemlineáris legkisebb négyzetek görbe illesztési módszere a paraméterek ésszerű tartományon belüli optimális értékeinek meghatározására szolgál, ahol ezen paraméterek értékei (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾1, 𝜂, 𝛾2, 𝜂 illesztéssel kapjuk meg. Az ésszerű tartomány a referenciák szerint meghatározott paraméter-ingadozási tartományra vonatkozik. Az illesztési folyamat során korlátozzuk a paraméterértékek tartományát, azaz a paraméterértékek tartománya összhangban van a való világgal. A dél-koreai paraméterek példájában a paraméterek az 1. táblázatban láthatók. Ezenkívül a többi ország paramétereit a Függelék A.2. táblázata mutatja.

• Minden országban a kiindulási pont az első Omicron-eset bejelentése előtti nap. A Delta törzzsel fertőzött inkubációs populáció számát jelenleg 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1) segítségével lehetett kiszámítani. A 𝐿0 kezdeti értéke a korábbi törzsekből felépült egyedek összesített száma. Ezek az egyedek az Omicron törzs megjelenésekor bizonyos sebességgel érzékenyekké válnak az Omicron törzsekkel szemben. Másnap megjelenne egy új variáns (Omicron törzs), így holnapra tudnánk, hogy 𝐼𝑉=1, és mára is számolhatnánk 𝐸𝑉-t. A kezdeti 𝑆1 értékhez úgy gondoljuk, hogy az országok az első bejelentett Omicron-esettől kezdve, azaz 𝑆1=1-nál kezdik meg az Omicron törzs elleni emlékeztető oltásokkal történő oltást, amikor az Omicron törzs megjelent. A D kezdeti értéke az egyes országokban az adott napon elhunytak összesített száma, 𝑁 pedig az egyes országok teljes népessége. A 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 és 𝑆0 kezdeti értékei mind 0, mert egy új törzs (Omicron strain) meghajtó generálja őket, miközben az új törzs jelenleg nincs jelen.

2. ábra Modelleredményeink összehasonlítása a dél-koreai járványra vonatkozó valós adatokkal. (a) mutatja a modell illeszkedését a napi új esetekhez. (b) megmutatja a modell illeszkedését a kumulatív esetekre. (c) a modell illeszkedését mutatja az Omicron és nem Omicron törzsek arányához.

3. ábra Modelleredményeink összehasonlítása a dániai járványra vonatkozó valós adatokkal. (a) mutatja a modell illeszkedését a napi új esetekhez. (b) megmutatja a modell illeszkedését a kumulatív esetekre. (c) a modell illeszkedését mutatja az Omicron és nem Omicron törzsek arányához.

4. ábra Modelleredményeink összehasonlítása a spanyolországi járványra vonatkozó valós adatokkal. (a) mutatja a modell illeszkedését a napi új esetekhez. (b) megmutatja a modell illeszkedését a kumulatív esetekre. (c) a modell illeszkedését mutatja az Omicron és nem Omicron törzsek arányához.

3.2. Valós adatok illesztése Dél-Koreából, Dániából és Spanyolországból

A három ország, Dél-Korea, Dánia és Spanyolország numerikus szimulációs eredményeit az 1-1. 2,3,4. A szimulációk tartalmazzák az Omicron törzzsel fertőzött összes beteg arányát, a napi eseteket, valamint az összesített eseteket. Az eredmények azt mutatják, hogy modellünk jól illeszkedik a valós jelentett adatokhoz, ami igazolja a modell pontosságát. Az adatokat a GISAID, az Our World In Data és a Worldometer [53–55] forrásokból szereztük be. Az egyes országok szimulációjának kiindulópontja az adott országban elsőként bejelentett Omicron-eset volt. A spanyolországi szimuláció befejezési dátuma 2022. május 1. volt, 155 napos időskálával. A szimuláció befejezési dátuma Dél-Korea és Dánia esetében 2022. július 3. volt, 230 napos időskálával.

3.3. A dél-afrikai BA.4/5 valós adataihoz igazítva

A BA.4/5 gyorsan felváltotta az Omicron korábbi alváltozatát Dél-Afrikában, és újabb járványhullámot okozott, miközben más országokban továbbra is a BA.1, BA.2 dominált. A Dél-Afrikában közölt adatokat modellünkkel illesztettük, hogy megbecsüljük a Dél-Afrikára nehezedő BA.4/5 terhet. A jól illeszkedő eredmények igazolják modellünk pontosságát. A Dél-Afrikára vonatkozó szimulációs görbéből látható, hogy a BA.4/5 inváziója nélkül a dél-afrikai járvány nagyrészt stabilizálódott volna 2022 márciusának közepére. A BA.4/5 azonban meghosszabbította a járvány időtartamát. 4 hónappal a járványt Dél-Afrikában, és a járvány csak július közepén stabilizálódott. Amint az 5(b) ábrán látható, szimulációs eredményeink azt sugallják, hogy a BA.4/5 inváziója nélkül a dél-afrikai járvány végső mérete 3,7 millió körül alakult volna, azonban a BA.4/5 megjelenése 4,1 millió fölé emelte a dél-afrikai járvány teljes méretét. Előrejelzésünk szerint a BA.4/5 végül körülbelül 400,{25}} további fertőzést okoz Dél-Afrikában. Amint az 5(c) ábrán látható, az Omicron törzsnek a nem Omicron törzs lecseréléséhez szükséges idő gyors, az Omicron szekvenciának körülbelül 14 napig tart, hogy 5%-ról 50%-ra nőjön, amit alátámaszt Elliott és munkatársai tanulmánya. [56]. A BA.5 szekvencia azonban körülbelül 28 nap alatt 5%-ról 50%-ra nőtt.

5. ábra Modelleredményeink összehasonlítása a dél-afrikai járványra vonatkozó valós adatokkal. Az (a) és (b) modellünk napi új esetekre, illetve kumulatív esetekre való illeszkedését mutatja. A piros szaggatott vonal a végső méret szimulált görbéjét jelzi, amely az új BA.4/5 változat inváziója nélkül jött volna létre. A sötétzöld folytonos vonal a BA.4/5 invázió miatt Dél-Afrikára nehezedő terheket jelzi. változat. (c) és (d) az Omicron törzs, valamint a BA.4/5 evolúcióját mutatja be. (Az ábra jelmagyarázatában szereplő színekre való hivatkozások értelmezéséhez a cikk webes változata található.)

6. ábra: A relatív transzmissziós képesség és az immunszökés hatása a törzsek kompetitív kimenetelére. (a), (b) és (c) a 2. törzs végső méretét mutatják az immunszökési kapacitás 10%-ánál, 50%-ánál és 90%-ánál. A színsáv 0% körüli, azaz a lila terület azt jelzi, hogy a 2. törzs nem fog kitörni, ami azt jelenti, hogy a törzsek közötti verseny győztese az 1. törzs. A többi terület azt jelzi, hogy a 2. törzs a törzsek közötti verseny győztese. .

4. A törzsek közötti versenyelőnyt befolyásoló tényezők

4.1. A relatív átvitel és az immunszökési képesség hatása egy versenyelőnyös törzsre

Ahhoz, hogy megvizsgáljuk a relatív transzmisszió és az immunszökési képesség hatását a törzsek közötti versengés kimenetelére, csak értékelnünk kell a kompetitív előnnyel rendelkező törzs végső méretének változását (2. törzs). A 6(a), (b) és (c) ábrán láthatjuk, hogy minél nagyobb az átviteli képesség, minél nagyobb a 2. alakváltozás okozta végméret, azaz annál nagyobb a versenyelőny. Egy másik törzsnél nagyobb átviteli képességű törzs azonban nem jelenti azt, hogy megnyeri a versenyt, ez az előző törzs által felhalmozott kezdeti számnak köszönhető. Mindazonáltal, ahogy az új törzs növeli immunszökési képességét, a győzelemhez szükséges átviteli képessége csökken. A 6. ábrán az (a)-tól (c)-ig a lila rész folyamatosan csökken, ami azt jelenti, hogy önmagában az a tény, hogy az egyik törzs erősebb a másiknál ​​az átviteli képesség szempontjából, nem feltétlenül jelenti azt, hogy győzni fog, mivel az előző törzs már létezik. a populáció egy bizonyos méreténél. A nagyobb relatív transzmissziós és immunszökési képességgel rendelkező törzsek nagyobb valószínűséggel nyerik meg a versenyt. Továbbá, mivel az új törzsek immunszökési kapacitása eltérő, a nagyobb immunrendszerű új törzsnek nagyobb esélye van nyerni a korábbi törzsekkel szemben, ugyanolyan átviteli képesség mellett.

7. ábra: Az átviteli képesség különbségeinek hatása a törzshelyettesítési időre. Az (a), (b) és (c) hőtérképek azt az időt jelzik, amely ahhoz szükséges, hogy egy törzs elérje szekvenciájának 5%-át, 50%-át és 95%-át egy másik törzs lecserélésének folyamatában. A nem csere azt jelenti, hogy az új törzs nem váltja fel a régit a verseny során.

8. ábra: A keresztimmunitás elvesztésének mértékének hatása a 2. törzs által okozott többletméretre. Az extra méret a fertőzések számát jelenti, amely hozzáadódik a kezdeti betegségek számához. (a), (b) és (c) megmutatják a keresztimmunitás elvesztésének mértékének hatását a törzsek közötti versengésre, azaz a 2. törzs által okozott járványkitörés extra nagyságát a valós forgatókönyvben és a a két lehetséges jövőbeli forgatókönyv, ill. Valóság forgatókönyv: A mindkét törzzsel való fertőzésből való felépülés után nyert részleges keresztimmunitás nagysága nagyon eltérő, és a megszerzett védelem hosszabb ideig fennmarad. I. jövőbeli forgatókönyv: A mindkét törzzsel történő fertőzésből való felépülés után kapott részleges keresztimmunitás méretének különbsége nem nagy, és a kapott védelem hosszabb ideig fennmarad. Jövőbeni forgatókönyv II: A két törzzsel való fertőzésből való felépülés után kapott részleges keresztimmunitás méretének különbsége kicsi, de a kapott védelem rövidebb ideig fennmarad. A fehér szaggatott vonal bal oldala azt mutatja, hogy a (b) részterület ennek része.

4.2. A relatív átviteli képesség hatása a versengő törzsek közötti helyettesítési időre

A relatív transzmissziós képesség befolyásolja a törzsek közötti versengés intenzitását azáltal, hogy befolyásolja a törzsek közötti helyettesítési időt. A 7. ábra szemlélteti, hogy a relatív transzmissziós képesség erőssége határozza meg azt az időt, amíg az egyik törzs felváltja a másikat, más szóval a két törzs közötti versengés intenzitását. A relatív transzmissziós képesség növekedésével a helyettesítésük ideje folyamatosan csökken, vagyis egy törzs erősebb a versengésben. A három hőtérképből láthatjuk, hogy végül nem minden törzs lesz a domináns törzs, amikor a szekvencia 5%-ra nő, míg az 50%-os szekvenciát elérő törzsek végül 95%-os szekvenciára nőnek, ami azt jelenti, hogy végül egy másikat váltanak fel. törzs teljesen. Ez lehet az oka annak, hogy a valóságban egyes változatok csak futólag jelennek meg, míg mások egyre inkább domináns törzsekké válnak.

4.3. A kereszt-immunitási szint hatása a versenyelőnnyel rendelkező törzsre

A kereszt-immunitás elvesztésének mértéke szintén fontos tényező, amely befolyásolja a törzsek közötti versenyt. A 8. ábra a keresztimmunitási szintek hatását mutatja a 2. törzsre a törzsek közötti versengés mechanizmusán keresztül. A versengő törzsek lehetséges kereszt-immunitási szintjeit különböző forgatókönyvek szerint a jelenlegi és a jövőben is értékeltük. A valóság forgatókönyve azt jelenti, hogy az Omicron és a nem Omicron törzsek közötti versengés körülményei között a korábbi fertőzés által biztosított védelem alacsonyabb az Omicron törzsekkel szemben, de az Omicron törzsekkel való fertőzést követően erős a védelem más törzsekkel szemben [32,36]. A jövőbeli forgatókönyvek a jövőbeli törzsek lehetséges keresztimmunizációs szintjének tartományát jelzik.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

A 8(a) ábra azt mutatja, hogy a 2. törzs extra mérete 𝜂2-vel növekszik, és szinte teljes mértékben a 𝜂2 határozza meg, függetlenül az 𝜂1-től. Ennek az az oka, hogy rövid távon azok az emberek, akiknek a kórtörténetében más törzsekkel fertőzöttek, valószínűleg újrafertőződnek Omicron törzsekkel, míg az Omicron törzs fertőzéséből felépülő emberek aligha fertőződnek újra Omicron törzzsel, ami összhangban van a valósággal.

A 8(b) ábra az első forgatókönyvet mutatja hosszú távon jövőre nézve, ha a feltörekvő törzs erősebb menekülési képességgel rendelkezik a természetes immunitás felé, és a megszerzett immunitás azonos nagyságrendű, akár korábbi törzsekkel, akár önmagával fertőződött, akkor ennek a törzsnek az extra méretét a 𝜂1, 𝜂2 együttesen határozza meg. Ennek az eredménynek az lehet az oka, hogy az 1-es nagyságrendű növekedés azt jelenti, hogy az 1-es törzsből több fertőzött egyed kerül be, és ahogy ezek a fertőzött egyedek felépülnek, újra fogékonyak lesznek a 2-es törzsre. Így az 𝜂1 közvetetten befolyásolja A 8(c) ábra a második forgatókönyvet mutatja a hosszú idő előtt, ahol az új törzs a legerősebben képes megmenekülni a korábbi vagy önfertőzött védelem elől. Nevezetesen azt találjuk, hogy a 8(c) ábra a 8(a) ábrával pontosan ellentétes eredményt mutat be, azaz ezt az érdekes átfordulási jelenséget, ahol a 2-es törzs extra méretét meghatározó tényező 😊2-ről 𝜂1-re változik. A fehér szaggatott vonal bal oldali része egyben a 8(b) ábra részrajza is. Ennek a jelenségnek az az oka, hogy az 1-es törzsből a gyógyulások száma jóval kevesebb, mint a 2-es törzs által termelt gyógyulások száma hosszú távú körülmények között, így az 1-es törzsből a 2-es törzsre ismét fogékony gyógyulások száma nagyon korlátozott. . Továbbá, a 2. törzs nagy visszanyerési aránya miatt, az 1. törzs hatása a 2. törzs teljes méretére a későbbi szakaszokban minimális. Ezzel szemben a 2-es törzsből felépült egyedek nagy része újrafertőződik a 2-es törzzsel, mivel erős menekülési képességük van a természetes immunitás felé.

9. ábra: A SARS-CoV jövőbeli és korábbi változata által okozott járványszintek összehasonlítása-2. (a) mutatja a jövőbeli változat által okozott járvány méretét, csúcsát és időtartamát az Omicron változathoz képest. Különböző értékeket vettünk figyelembe a korábbi törzsek általi fertőzés után szerzett 𝜂2 új törzzsel szembeni keresztimmun védelemre és az új törzs relatív transzmissziós képességének 𝛽1 értékeire, valamint az új törzs megjelenésének különböző időpontjaira. A késői invázió azt jelzi, hogy az új törzs későn jelenik meg az Omicron törzsek átvitelében, 150 napos késéssel az egyéb átviteli körülményektől. (b) az Omicron törzs és az új törzs által okozott járvány végső méretének arányát mutatja. Az immunitás skála a populáció azon arányát jelzi, akiknek a kórtörténetében fertőzés és keresztvédelem áll fenn az új törzzsel szemben. A 2 a keresztimmunizáció intenzitása. (c) bemutatja az új törzs inváziós idejének, a keresztimmunitás erősségének és a relatív transzmissziós képességnek a hatását a törzscsere időpontjára, ahol a korai invázió, a középtávú invázió és a késői invázió egy új invázióját jelentik. törzs 20, 90, illetve 170 nappal az előző törzs átvitelének kezdete után, miközben ezek az új törzs invázióját is jelentik az átvitel kezdetén, a csúcs környékén és az utolsó járvány végén. (d) bemutatja egy új versengő változat megjelenésének időzítésének és relatív átviteli képességének hatását az előző törzs átviteli dinamikájára.

5. A törzsek közötti versengés hatása a SARS-CoV átviteli dinamikájára-2

5.1. A régi és új versengő változatok által okozott járványszintek összehasonlítása

Az Omicron törzsek nem jelentik a törzsfejlődés végét. Az aggodalomra okot adó (VOC) variánsokat szimuláltuk, amelyek valószínűleg a jövőben nagyobb átviteli képességgel és immunszökéssel rendelkeznek. Összehasonlítottuk az Omicron törzzsel a kitörések méretét, csúcspontját és időtartamát illetően. Ezenkívül összehasonlítottuk az új törzs és az Omicron törzs cseréjéhez szükséges idő közötti különbséget. A keresztimmunitás erőssége és az új változatok megjelenésének időzítése szignifikánsan befolyásolja a SARS-CoV-2 átviteli dinamikáját és a törzsverseny kimenetelét. A 9(a) ábrán, amikor a 𝜂2=0 azt jelenti, hogy az új törzzsel szembeni állandó immunitást az Omicron törzzsel való fertőzés után szerzik meg, ezért ebben a forgatókönyvben az új törzs kitörési mérete minimális. Ahogy a 𝜂2 növekszik, az új törzs kitörési mérete, csúcsa és időtartama folyamatosan növekszik. A relatív transzmissziós képesség hasonlóképpen jelentős hatással van az új törzs által okozott végső méretre és csúcsra, azonban a kitörés időtartama a gyors kitörési ráta miatt 𝛽1 növekedésével csökken. Ezenkívül egy új törzs inváziójának időzítése jelentős hatással van a járvány terjedésének dinamikájára. amikor egy új törzs az Omicron átvitelének késői szakaszában támad meg, az általa okozott járvány mérete és csúcsa lényegesen kisebb, mint az átvitel kezdetén. Látható, hogy amikor az új törzs behatol az Omicron átvitel kezdetén, a 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽 feltételek mellett az általa okozott járvány mérete nagyobb lesz, mint a az előző Omicron hullám okozta járvány. Amikor a 𝜂2 3 × 10-4-re csökken, az általa okozott járvány mérete kisebb, mint az Omicron törzs által okozott járványméret. A 9(b) ábra az előző járvány méretének arányát mutatja az új törzs által okozott következő járvány méretéhez képest. Az immunitási skála a populáció azon arányát jelöli, akiknek a kórtörténetében korábbi törzsek fertőzései voltak, a 2 pedig az új törzzsel szembeni kereszt-immunvédelmet jelöli, amely egy korábbi törzzsel való fertőzés után szerzett. Ahogy a 𝜂2 növekszik, az új törzs egyre nagyobb kitöréseket fog okozni, azonban csak akkor, ha az immunitási skála meghaladja a 40%-ot, az új törzs kitörési mérete meghaladja a korábbi törzsekét.

10. ábra: Az országok végső kitörési méretének rangsorolása az új változat szabad átvitele alatt. Az immunitási skála az egyes országok lakosságának azon arányát mutatja, amely a korábbi fertőzést követően szerzett keresztimmunvédelmet, a végső méret pedig az új variáns szabad átviteléből eredő végső fertőzések arányát ebben az országban. A buborékok mérete a végső méret relatív méretét jelöli az egyes országokban. A rangsor egy ország érzékenységét jelzi egy új változatra, a felülről lefelé pedig a legalacsonyabbtól a legmagasabbig terjedő helyezést jelzi, ahol egy új változat inváziója Kínában okozza a legnagyobb fertőzést, míg Dániában a legkisebb fertőzést.

A 9(c) ábra az új törzs inváziós idejének, a keresztimmunitás erősségének és a relatív átvitel hatását mutatja a törzscsere idejére. Három folytonos vonal jelzi, hogy csak az új törzs megjelenésének ideje különbözik, minden egyéb feltétel azonos. Az új törzs az előző törzs átviteli fázisának végén jelenik meg. Gyorsan lecseréli az előző törzset, mivel jelenleg kevesebb az előző törzs szekvenciája. Az olyan korábbi törzsek esetében, mint a Delta, Omicron stb., az új törzs az átvitelük későbbi szakaszában jelenik meg, ezért a csereidő viszonylag rövid. Ha az előző törzs átvitelének korai vagy középső szakaszában új törzs jelenik meg, az előző törzs erős kompetitív hatása miatt tovább tart, amíg az új törzs eléri az 5%-os szekvenciákat. Az új törzs megjelenéséhez az előző törzstranszmisszió középső periódusában (csúcsidőszak) képest az új törzs megjelenése az előző törzstranszmisszió korai szakaszában (Early invázió) gyorsabban éri el az 50%-os szekvenciákat. , ami abból adódik, hogy a korai inváziós forgatókönyvben az előző törzs szekvenciája a felfutási periódusban van és a bázis nem elég nagy. A középtávú inváziós forgatókönyvben azonban az új törzs szekvencianövekedésének üteme lelassul, mivel ebben a szakaszban az előző törzs szekvenciáinak száma eléri a csúcsát és maximális bázissal rendelkezik. Ebben az időszakban az előző törzs a legversenyképesebb az új törzzsel.

A 9(d) ábra egy versengő törzs inváziójának az előző törzsre gyakorolt ​​hatását mutatja. Amint látható, amikor a 𝛽1-et 1,5-ről 2-re emelték, az jelentős hatással volt az előző törzs kitörési méretére. Az új törzs megjelenési pontja a versengésük miatt jelentősen befolyásolja az előző törzs átviteli dinamikáját is. A késői inváziót nem vették figyelembe, mert nem érintette a korábbi törzset. Látható, hogy amikor nem volt versengés a törzsek között, akkor az előző törzs időtartama volt a leghosszabb. Ha a törzsek között verseny volt, minél korábban jelent meg az új törzs, annál rövidebb lesz az előző törzs időtartama. Egy új törzs inváziója jelentősen befolyásolja az előző törzs időtartamát, valamint csúcsát és kitörési méretét. Ez útmutatót ad a járványok jövőbeni leküzdéséhez az egyik versengő törzsbe való beavatkozással.

5.2. A különböző országok jövőbeli változatokra való fogékonyságának rangsorolása 

Ebben a részben kilenc ország érzékenységét szimuláltuk a jövőbeli változatra. Feltételeztük, hogy csak az előző kitörésből származó Omicron törzsekkel való fertőzések nyernek kereszt-immunitás elleni védelmet az új változat ellen. A korábbi fertőzések a hosszú időintervallum és az új változat erős immunszökése miatt nem védenének az új változat ellen. Ráadásul a fertőzött lakosság által megszerzett védelem minden országban azonos. Az 1. ábra0 mutatja az érzékenységi sorrendjüket. Azt találtuk, hogy az új változat végső mérete egy országban negatívan korrelált a korábbi keresztimmunitás skálájával. Ennek oka, hogy a fertőzöttek a keresztimmunitásnak köszönhetően egy része védettséget kapnak az új variánssal szemben, így az itthon kialakuló jövőbeni variánsok végleges mérete erősen korrelál a járvány utolsó hullámában fertőzöttek számával. Kína első helyezése azt jelenti, hogy ő a legérzékenyebb egy új változat következő inváziójára, aminek súlyos következményei lesznek, ha szabadon terjedhet. Az utolsó dániai rangsor azt jelenti, hogy ha Dániában új változat jelenik meg, az nem okoz nagy méretet más országokhoz képest. Az országok közötti ilyen nagy különbség oka a korábbi keresztimmunizálás mértékének különbségeiből adódik, mivel Dániában a lakosság nagy százaléka fertőződött meg Omicron törzzsel az Omicron időszakban, ezért nagy volt a keresztimmunizálás. skála. Kínában azonban csak a lakosság 0,03%-a rendelkezett az Omicron törzs által megszerzett keresztimmunitás elleni védelemmel a szigorúbb ellenőrzés miatt. Ez az eredmény útmutató a jövőbeni nem gyógyszeres beavatkozásaink (NPI) és egyéb intézkedéseink végrehajtásához. Azokra az országokra, amelyek érzékenyebbek egy új változatra, erősebb NPI-ket kell előírni azokhoz képest, amelyek nem érzékenyek.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

5.3. Két jövőbeli forgatókönyv, amelyet a törzsek közötti verseny okoz

5.3.1. Az omicron törzsek ismétlődő kitörései, amelyeket a nem állandó immunitás okoz

Az azonos leszármazási vonal ismétlődő kitöréseit az immunitás elvesztése okozza. A 11(a) és (b) ábrák azt mutatják, hogy az ismétlődő járványok megjelenése a 𝜂1 értékének köszönhető. Láthatjuk, hogy ha 𝜂1 < 6𝑒 − 4, nem fordulnak elő ismétlődő járványok. A kék terület az Omicron törzs visszatérő kitörését jelzi egy valós forgatókönyvben, a 𝜂1 tartomány az Omicron törzs időszakához igazodik. A fehér terület egy jövőbeli törzs számára készült, amely erősebb menekülési képességgel rendelkezik a természetes immunitás ellen. Ezért magasabb 𝜂1. Az ismétlődő járvány mérete és csúcsa ezen a területen lineáris kapcsolatot mutatott a 𝜂1-gyel. A 11(c) ábra a 𝜂1 és 𝜂2 hatását mutatja a törzs visszatérő kitöréseire. A 𝜂2=0 időpontban ez azt jelenti, hogy az előző törzzsel fertőzött teljes immunitást szerez az új törzzsel szemben, és ekkor az új törzs ismétlődő fertőzése teljes mértékben az immunrendszer gyengüléséből származik. A 𝜂2 növekedésével azonban kisebb mértékben érinti az új törzs visszatérő fertőzéseit, de a korábbi törzs fertőzött egyedeinek korlátozott száma miatt az új törzs ismétlődő fertőzései elsősorban az önimmunitás gyengüléséből erednek. hosszabb ideig, ekkor a 11(c) ábra ugyanazt jelenti, mint a 11(a) ábra. A 11(d) ábra az újbóli kitörés és az előző kitörés közötti időtartamot mutatja. A kitörési idő arra az időintervallumra utal, amely attól az időponttól számítva, amikor a törzs első bejelentett esete elérhető volt. A sötétvörös terület, azaz amikor 𝜂1 < 6𝑒 − 4, azt jelzi, hogy ennél a törzsnél nem lesz ismétlődő járvány. Ha az 𝜂1 nagyobb, mint a járványkitörési küszöb, a kitörés időtartama csökken, ahogy 𝜂1 nő. A 12. ábrán látható szimulációs eredmények azt mutatják, hogy egy új törzs inváziója nélkül ismétlődő kitörések lehetségesek. Megállapítottuk, hogy az azonos származású, visszatérő fertőzésekben, amikor a törzs ismétlődően jelentkezik, a járványok időszakos tendenciája hosszabb ideig tart. Ahogy 𝜂1 növekszik, állandó immunvédelem mellett, azaz az immunvédelem időtartamának csökkenésével, ami a visszatérő törzseknél rövidebb kiújulási periódust eredményez, a periodicitás pedig korrelál a keresztimmunitás elvesztésének mértékével. A 12(a) ábra az immunvédelem időtartamának reális forgatókönyvét mutatja a jelenlegi Omicron periódus alatt [35,57]. Az ismétlődő járványok rövid ideje és az egyes járványok nagyobb mérete rövid távú immunizálási körülmények között látható. A 12(b) ábra mutatja továbbá az ismétlődő kitörések gyakoriságát minden lehetséges immunvédelmi idő 𝑇 és immunvédelmi képesség 𝜓 mellett, amelyet az 𝜂1 szignifikánsan befolyásol, és nem érzékeny a 𝜂2-re, és ennek okait a magyarázatban megemlítjük. 11. ábra.

11. ábra: Ugyanazon származású ismétlődő járványkitörések küszöbfeltételei és az azokat befolyásoló tényezők. Az (a), (b) részdiagramok a kereszt-immunitás elvesztésének sebességének hatását mutatják az azonos származású ismétlődő járvány kitörésének végső méretére, ahol 𝜂1=6𝑒 − 4 a küszöbfeltétel a ugyanazon származás visszatérő kitörése. A kék töltőanyag az aktuális Omicron stádiumra vonatkozó 𝜂1 értékek tartományát jelzi, ebben az esetben az Omicron törzsek ismétlődő kitörései eredményezik a végső méretet. A fehér töltőanyag a jövőbeli törzsek ismétlődő kitörésének lehetséges forgatókönyvét jelzi. (c), (d) bemutatják az immunitás elvesztésének sebességének hatását a járvány végső méretére és az azonos származású ismétlődő kitörések specifikus időzítésére. A nem-újjáéledés azt jelenti, hogy ugyanaz a törzs nem fog újjáéledni. (Az ábra jelmagyarázatában szereplő színekre való hivatkozások értelmezéséhez a cikk webes változata található.)

12. ábra: Az azonos származású ismétlődő kitörések periodikussága hosszú távon. Az (a) alrészletben három görbe jelzi az ismétlődő járványkitörések gyakoriságát rövid távú immunizálás esetén (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒. 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) és hosszú távú immunizálás (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). A (b) aldiagram az immunitás elvesztésének mértékének (mind a védelem 𝜓, mind az immunizálás időtartamának 𝑇 ) hatását mutatja az ismétlődő járványkitörések gyakoriságára. A nem létező azt jelzi, hogy nem lesznek ismétlődő kitörések ugyanazon származásból.

13. ábra: A keresztimmunitás elvesztésének mértékének hatása az előző törzs újbóli kitörésére. (a) mutatja a kereszt-immunitás elvesztésének mértékének hatását a korábbi törzsekből származó újbóli kitörések végső méretére. (b) a keresztimmunitás elvesztésének sebességének hatását mutatja az előző törzsek újjáéledési időintervallumára. A nem újjáéledés azt jelenti, hogy az előző törzs nem fog újjáéledni.

5.3.2. Az előző leszármazási vonal újjáéledése a részleges keresztimmunizáció miatt

Abban az esetben, ha a 𝛼1 közel áll a 0 értékhez, ami azt jelenti, hogy a két törzs versenyelőnye nem függ össze a vakcina elleni immunitás megszökésének képességével, akkor láthatjuk, hogy az a küszöbfeltétel, amelyre az előző leszármazási vonal újra érvényesül. -járvány kitörése 𝜂1-gyel körülbelül 2e-3 a 13. ábrán. Ezen túlmenően, ha a 𝜂2 minimális tartományban van, az előző leszármazási vonal újjáéledését befolyásolja, mivel a 𝜂2-nek csak rövid távú hatása van az előző leszármazásra. Amikor a 𝜂2 a tartomány többi részében van, az ismétlődő járvány végső mérete a 𝜂1 növekedésével növekszik. Az újjáéledési idő a 2022. augusztus 1-jétől egy jövőbeli dátumig tartó időszak. Szimulációink eredményei azt mutatják, hogy az előző leszármazási vonal (Delta törzs) 250 nap elteltével újjáéled, amikor a 𝜂1 elég nagy. A küszöbérték alatt az állapot nem következik be az előző leszármazási vonal újbóli kitörése esetén. Az 𝜂1 értékek minden lehetőségét feltárjuk annak érdekében, hogy jobb betekintést nyerjünk a jövőbeli pandémiaátviteli dinamikába.

6. Következtetés és megbeszélés 

Javasoltunk egy járványos modellt a törzsek együttes átvitelére, hogy formalizáljuk a versenyt a SARS-CoV-2 versengő törzsek között. Pontosan illeszkedik a hosszú távú járványtrendekhez hét országban, köztük Dél-Koreában, Dániában, Spanyolországban és Dél-Afrikában, valamint a változatok trendjéhez. A hagyományos átviteli modellekhez, például a SEIR modellekhez és a mély tanulási technikákhoz képest jelentős előnyökkel jár a hosszú távú idősorok előrejelzésében. Az eredményeket az A.4. függelék tartalmazza. Modellünkkel számszerűsítettük a VOC jelenlegi versenyelőnyét és a törzsek közötti versenyelőnyt befolyásoló tényezőket. A törzsek közötti kompetitív mechanizmuson keresztül ezek a tényezők jelentős hatást gyakorolnak a SARS-CoV{7}} átviteli dinamikájára a jövőben. Íme a modellünk által rögzített SARS-CoV-2 törzsek két lehetséges jövőbeli jelensége. Ezek egy új törzs inváziója, illetve az előző törzs újjáéledése. Az első jelenségben a keresztimmunitás szintjében és egy jövőbeli törzs inváziójának időpontjában mutatkozó különbségek nagy különbségeket eredményeznek a jövőbeli törzs méretében, csúcsában és időtartamában, valamint a versengő pótlás idejében. Ezen túlmenően, ennek a tanulmánynak az eredményei egy új törzs jövőbeli inváziójára utalnak, mivel annak szabad elterjedése Kínában eredményezheti a legnagyobb fertőzési méretet, a legkisebbet pedig Dániában, a korábbi keresztimmunizációs skálák közötti nagy különbség miatt. két ország. Ez a megállapítás segíthet a jövőbeli NPI-k bevezetésében, például az NPI-ket lazíthatják azokban az országokban, amelyek nem érzékenyek az új törzsekre. A második jelenségben ugyanazon leszármazási és eltérő leszármazási vonal újjáéledését figyeltük meg a modellünk. Ugyanezen leszármazási vonal újjáéledése érdekében a SARS-CoV{13}} valószínűleg rendszeres forgalomba kerül. A ciklus időtartama az immunizálás időtartamától függ. Továbbá a numerikus szimulációkból kapott küszöbfeltételeket, majd a megfigyelt fázisátalakulási jelenségeket az 5.3.1. fejezetben számszerűsítjük. A különböző leszármazási ágak újjáéledése érdekében az előző változat, például a Delta változat újjáéledése valószínűleg meg fog történni a jövőben, ha már nem jelennek meg új változatok. Hasonlóképpen, az 5.3.2. fejezetben értékeltük az előző törzs újjáéledésének küszöbfeltételeit és az előfordulás valószínű időpontját. A két jelenség szimulációs eredményei nemcsak egy új variáns invázió következményeinek megértésében és jobb NPI-k kiválasztásában segítenek nekünk, hanem segítenek meghatározni a SARS-CoV jövőbeli átviteli dinamikáját is-2

A cistanche jótékony hatású – erősíti az immunrendszert

Kimutatták, hogy a keresztimmunitás elvesztése miatti kitörések időszakos újjáéledése jelen van a humán koronavírusban [58,59]. A SARS-CoV-2 törzsek kereszt-immunitásának szintje azonban jelentősen eltér a koronavírus korábbi kereszt-immunitásának mértékétől [32,60]. Ezért nagyon átfogóan lehatároltuk a keresztimmunitás szintjét a SARS-CoV{11}} törzsek között, és szimulációink során figyelembe vettük a keresztimmunitás lehetséges jövőbeli szintjét. Bár ezt a forgatókönyvet nem figyelték meg a SARS-CoV-2 törzsei között, néhány tanulmányban szimulációkon keresztül is megfigyelték [61,62]. Ennek ellenére a SARS-CoV{18}} modellezési vizsgálatai során soha nem figyelték meg a korábbi eltérő leszármazási vonal újjáéledésének jelenségét. Ennek a jelenségnek az oka lehet, hogy a valóságban nem fordult elő, hogy egy új változat megjelenése megakadályozza a korábbi eltérő leszármazási vonalak újjáéledését. A járvány utáni korszakot éljük, amikor a SARS-CoV-2 változatai még mindig fejlődtek, hogy túléljék. Éppen akkor, amikor az eszünk végén jártunk fejlődésének sebességével kapcsolatban, figyelmen kívül hagytuk, hogy a SARS-CoV-2 variánsok fejlődésével virulenciája és halálozási aránya alacsonyabb szintet ért el a korábbi törzsekhez képest. Dialektikusabban kellene szemlélnünk azoknak a változatoknak az evolúcióját, amelyek megnövelték átviteli képességüket és hihetetlen magasságokba menekülő immunitásukat, miközben a ránk vonatkozó fenyegetettségük csökkent [63,64]. A modellünk jövőbeli szimulációira vonatkozó eredményei betekintést engednek abba, hogy ha nem jelennek meg több versengő variáns, akkor a nagyobb patogenitású törzs, például a Delta törzs újjáéledése még frusztrálóbb lesz. Ezért az Omicron alváltozatok megjelenése megakadályozhatja az előző változat újjáéledését.

Modellünknek számos korlátja van. Először is, nem vesszük figyelembe a populáció heterogenitását. Például a korcsoportosítás átviteli dinamikára gyakorolt ​​hatását a modellünk nem veszi figyelembe. Barnard et al. figyelembe vették a korcsoportosítást a SARS-CoV-2 átvitel középtávú dinamikájának szimulációjában Angliában az Omicron-korszakban [65]. Ez a megfontolás közelebb hozhatja a modellt a való világhoz. Másodszor, egyes paraméterek nem időben változó vagy funkcionális formában vannak, amelyek alulreprezentáltak lehetnek szélsőséges események esetén a hosszú illesztési idő alatt. Harmadszor, nem vesszük figyelembe a nem gyógyszerészeti beavatkozási intézkedések hatását a törzsek közötti versenyre. Negyedszer, bizonyos jelenségekre vonatkozó megállapításainkat numerikus szimulációs eredményeken keresztül tesszük, nem pedig szigorú matematikai bizonyításokon. Például azokat a küszöbfeltételeket, amelyeket a korábbi törzsek újjáéledésére kaptunk, inkább numerikusan oldjuk meg, mint analitikailag. Végül csak a két legdominánsabb versengő törzset vettük figyelembe a törzsek kompetitív transzmissziós folyamatának minden szakaszában. A járvány utáni korszakban azonban más, kevésbé domináns törzsek is befolyásolhatják a kompetitív átviteli folyamatot, így az egyes változatok epidemiológiai jellemzőit a jövőbeni munkák során alaposabban kell modellezni.

Hivatkozások

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y és mások. A 2019-es új koronavírussal fertőzött betegek klinikai jellemzői a kínai Vuhanban. Lancet 2020;395(10223):497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F és mások. Az mRNS BNT162b2 vakcina hatása és hatékonysága a SARS-CoV-2 fertőzések és COVID{5}} esetek, kórházi kezelések és halálesetek ellen egy országos oltási kampányt követően Izraelben: Megfigyeléses tanulmány nemzeti felügyeleti adatok felhasználásával. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Új SARS-CoV-2 variánsok – klinikai, közegészségügyi és vakcina vonatkozásai. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J és mások. A B. 1.351 SARS-CoV-2 variáns törzsének kimutatása – Zambia, 2020. december. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, et al. SARS-CoV-2 variánsok, tüskemutációk és immunszökés. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J et al. A béta változat gyors leváltása a delta változatra Dél-Afrikában. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. A SARS-CoV-2 Omicron-változata (B. 1.1. 529): Mutáció, fertőzőképesség, átvitel és vakcina-rezisztencia. World J Clin Cases 2022; 10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Az Omicron tüskeproteinjének jobb kötőaffinitása a humán angiotenzin-konvertáló enzim 2 receptorhoz a kulcs a megnövekedett virulencia mögött. Int. J. Mol. Sci. 23(6):3409 (2022).

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W és mások. A SARS-CoV-2 Az Omicron egy immunszökés-változat, megváltozott sejtbejutási útvonallal. Nat Microbiol 2022;1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y és mások. A SARS-CoV-2 Omicron törzs hatékony immunelkerülési és vírusbejutási képességet mutat. Signal Transduct Targeted Therapy 2021;6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Az erősen mutált SARS-CoV-2 Omicron variáns megjelenése és járványszerű jellemzői. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L és mások. BA. 2.12. 1, BA. 4 és BA. 5 Omicron fertőzés által kiváltott antitest. Természet 2022;1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y és mások. A SARS-CoV-2 Omicron BA ellenanyag-elkerülése. 1, BA. 1.1, BA. 2 és BA. 3 alvonal. Sejtgazda mikroba 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. A SARS-CoV-2 Omicron-vonalak kitörése, az immunszökés és a vakcina hatékonysága. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H és társai. Antitest-elkerülése SARS-CoV-2 Omicron-alvariánsok BA. 2.12. 1, BA. 4 és BA. 5. Természet 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. A két törzsű influenza dinamikája izolációval és részleges kereszt-immunitással. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. A Pseudomonas aeruginosa és a Staphylococcus aureus közötti versengés az intercelluláris jelátviteltől függ, és az NtrBC kétkomponensű rendszere szabályozza. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Több törzset tartalmazó kompetitív fertőző betegségek elemzése. Chaos Solitons Fractals 2017;104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, et al. A juhok érzékenysége a SARS-CoV-2 ősi törzsével és alfa-változatával való kísérleti társfertőzésre. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: A SARS-CoV-2 delta és Omicron törzsei közötti fertőzőképesség és patogenitás közötti különbségek a kötődés és növekedés termodinamikai és kinetikai paramétereivel magyarázhatók. Microb Risk Anal 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. A SARS-CoV-2 aggodalomra okot adó variánsok dinamikájának megértése Ontarióban, Kanadában: Modellező tanulmány. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO és mások. A Borrelia afzelii törzsek közötti versengés a gazdaszövetekben és a kullancsokra való átvitel következményei. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. A SARS-CoV-2 evolúciós és átviteli mechanizmusainak áttekintése. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y et al. A gazda multipatogén rendszerek megértése: az ökológia és az immunológia közötti kölcsönhatás modellezése. In: Fertőző betegségek ökológiája: az ökoszisztémák hatása a betegségekre és a betegségek hatása az ökoszisztémákra. Princeton University Press Princeton, New Jersey, USA; 2008, p. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA, et al. Kísérleti mérések a kórokozók versengésére és a relatív alkalmasságra. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F és mások. A vírus-vírus kölcsönhatások hatással vannak az influenza és a megfázás populációs dinamikájára. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME stb. A többtörzsű RNS-vírusok ökológiai és evolúciós dinamikája. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Influenzajárványok generálása a gazdaszervezet immunválaszainak hálózata által, korlátozott számú antigéntípus ellen. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. A törzsek közötti keresztimmunitás megmagyarázza a paramixovírusok dinamikus mintázatát. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Járványok versengésben: Részleges kereszt-immunitás. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ és mások. A SARS-CoV-2 újbóli fertőzésének fokozott kockázata az Omicron dél-afrikai megjelenésével összefüggésben. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S és mások. Védelem a korábbi SARS-CoV-2 fertőzés Omicron-változata ellen. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C és társai. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 széles körben elterjedt a neutralizáló antitest válaszok elől. Cell 2022;185(3):467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Immunerősítés b. 1.1. 529 (Omicron) a korábbi SARS-CoV-2 expozíciótól függ. Science 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE és mások. Az Omicron BA előfordulása és jelentősége. 1 fertőzés, majd BA. 2 újrafertőződés. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Semlegesítési profil SARS-CoV-2 Omicron fertőzésből való felépülés után. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Küszöbhatások két hálózaton terjedő kórokozóra. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. A járványok egyszerű modellje kórokozó mutációval. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Két kórokozó versenyének jellemzése térben strukturált környezetben. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. A SARS-CoV-2 variánsok kölcsönhatásának modellezése az Egyesült Királyságban. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. A COVID-19 dinamikus modellezése két törzsből álló, oltással ellátott modell segítségével. Chaos Solitons Fractals 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Egy kéttörzsű COVID-19 modell dinamikája vakcinázással. Eredmények Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. A SARS-CoV-2 variánsok és vakcinák COVID-19 terjedésére gyakorolt ​​hatásának modellezése. Commun Nonlinear Sci Numer Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J és társai. A SARS-CoV-2 vakcina adagolási rendjének epidemiológiai és evolúciós megfontolásai. Science 2021;372(6540):363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray M stb. A SARS-CoV-2 törzsek molekuláris kimutatása és a delta variáns törzsek differenciálása. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. A SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) variáns észlelése pánikot keltett az emberekben szerte a világon: Mit tegyünk most? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E és mások. A Covid-19 vakcina hatékonysága az Omicron (B. 1.1. 529) változat ellen. N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM és társai. Korábbi fertőzés, védőoltás és hibrid immunitás hatása a tünetekkel járó BA ellen. 1 és BA. 2 Omicron fertőzés és súlyos COVID-19 Katarban. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R és mások. SARS-CoV-2 Omicron BA sorozatos fertőzése. 1 és BA. 2 háromadagos COVID-19 oltást követően. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C és mások. A SARS-CoV-2 delta változatának hatása az inkubációra, a átviteli beállításokra és a vakcina hatékonyságára: Egy országos eset-kontroll vizsgálat eredményei Franciaországban. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M stb. Rövidebb lappangási idő a COVID{1}} esetek között a BA-val. 1 Omicron változat. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. A SARS-CoV másodlagos támadási sebessége, átviteli és lappangási periódusai, valamint sorozatintervalluma{6 }} Omicron variáns, Spanyolország. Emerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Változatok követése. 2022, https://gisaid.org/. [Hozzáférés: 2022. április 1.].

[54] OWI adatok. Esetek. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Hozzáférés: 2022. április 1.].

[55] Világmérő. COVID-19 Koronavírus-járvány. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Hozzáférés: 2022. április 1.].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H stb. Ikercsúcs: az Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 és BA. 2 járvány Angliában. Tudomány 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F és mások. A SARS-CoV-2 tüske-kötő antitest hosszú élettartama és védelem az antigénikusan hasonló SARS-CoV-2 variánsokkal való újbóli fertőzés ellen. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI és mások. A humán koronavírus terjedése az Egyesült Államokban 2014–2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sergeant M, Tyrrell D. Az ember kísérleti koronavírus-fertőzésére adott immunválasz időbeli lefolyása. Epidemiol Infect 1990;105(2):435–46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP és mások. Keresztreaktív antitestek lábadozó SARS-betegek szérumában a kialakulóban lévő új humán koronavírus EMC (2012) ellen immunfluoreszcens és neutralizáló antitest-tesztekkel egyaránt. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. A SARS-CoV-2 átviteli dinamikájának kivetítése a pandémia utáni időszakban. Science 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. A SARS-CoV-2 világjárványból endemicitásba való átmenet előrejelzése: Epidemiológiai és immunológiai megfontolások. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. A virulencia evolúciója és a kompromisszumos hipotézis: történelem, jelenlegi helyzet és jövő. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Omicron variáns: Legutóbbi fejlődés és jövőbeli kilátások. Signal Transduct Target Therapy 2022;7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. A SARS-CoV-2 átvitel középtávú dinamikájának modellezése Angliában az Omicron-korszakban. Nature Commun 2022;13(1):1–15.