Áthallás a neuron és a gliasejtek között az oxidatív sérülések és a neuroprotekció során 3. rész

4. Microglia

4.1. Microglia az agyban

A mikrogliák, amelyek számos finom és mozgékony folyamattal rendelkeznek, amelyek felmérik a parenchymalis környezetet, a központi idegrendszeri sejtek körülbelül 10%-át teszik ki. Minden mikroglia sejtnek megvan a maga területe, amely körülbelül 50 µm átmérőjű [66].

A mikrogliák olyan idegsejtek, amelyek létfontosságú szerepet játszanak agyunkban. Eltávolítják a salakanyagokat a neuronok környékéről, fenntartják az idegsejtek egészségét, és megkönnyítik a neuronok közötti kommunikációt, amelyek mindegyike szükséges a memória fenntartásához.

A mikrogliák között van egy "asztrocita" nevű sejttípus, amelynek különleges alakja és funkciója van. Figyelemmel kísérik és szabályozzák a neuronok közötti kapcsolatokat, segítve agyunkat az információ hatékonyabb feldolgozásában. Ez hasonló a számítógépterem rendszergazdájához, aki folyamatosan figyeli a hálózati kábelek és kábelek csatlakozási állapotát, hogy biztosítsa a teljes hálózat zavartalan áramlását.

A kutatások azt mutatják, hogy a mikroglia is részt vesz a tanulási és a memória folyamatában. Neurotranszmittereket szabadítanak fel, megkönnyítik a neuronok közötti kommunikációt, és fokozzák a memória konszolidációját és visszakeresését. Ugyanakkor a mikroglia elősegítheti új kapcsolatok kialakulását a neuronok között, ezáltal javítva a memória képességét.

Ezért az agyban lévő mikrogliák egészségének és számának megőrzése kulcsfontosságú a memória megőrzéséhez. Az étrendre való odafigyeléssel, megfelelő testmozgással és a jó mentalitás fenntartásával elősegíthetjük a mikroglia kialakulását és fennmaradását. Csak a mikroglia jó működésének fenntartásával maradhat fiatal, egészséges és erős agyunk. A memória természetesen javulni fog. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudnivaló-kiegészítőkre a memória javítása érdekében

A mikrogliák, amelyeket a központi idegrendszerben rezidens makrofágoknak neveznek, hosszú életű és önmegújuló sejtek. Egészséges agyban a mikrogliák elágazó morfológiájúak, és „nyugalmi” vagy „nyugalmi” állapotban vannak [67].

A mikroglia folyamatok folyamatos kiterjesztési és visszavonási ciklusokon mennek keresztül, átvizsgálják környezetüket az agy homeosztázisának zavaraira, és szisztematikusan szinapszisba lépnek, hogy egy specifikus jelátviteli mechanizmuson keresztül nyomon kövessék és szabályozzák az idegsejtek aktivitását [68,69]. A mikrogliák morfológiájukat nyugalmi állapotból reaktív amőboid állapotba változtatják kóros agyi állapot során.

A reaktív mikrogliák, amelyek fagocita vagy amőboid mikrogliákká fejlődnek, megnövekedett sejttesttel, kevesebb folyamattal, csökkent folyamathosszúsággal és elágazódással, valamint megnövekedett számmal és proliferációval rendelkeznek, ami bensőséges kapcsolatot jelez a morfológia és a funkció között [70–73] (2. ábra).

A mikrogliák nagyon érzékenyek a környezeti jelekre, és reagálnak homeosztatikus fenotípusuk megőrzésére betegség- és agyrégió-specifikus módon. A fehér és szürkeállományú mikrogliák eltérő immunszabályozást mutatnak; a kéreghez kapcsolódó mikrogliák a neurodegenerációban, a fehérállományú mikrogliák pedig a de-/remyelinizációban [74].

Általában a neurotranszmitter receptorok aktiválása gátolja a mikroglia gyulladásos aktiválódását, és gátolja a kóros molekulák képződését és a fiziológiás molekulák abnormális koncentrációját.

Agysérülés vagy fertőzés következtében aktivált mikrogliák immunválaszokat indítanak el, és számos citokint, kemokint és növekedési faktort termelnek, és felerősítik a sejtfelszíni receptorok expresszióját, mint például a toll-likereceptorok (TLR-ek), a fagocita receptorok, a scavenger receptorok és a különféle komplementfaktorok. 75,76]. A mikroglia számos neurotranszmitter receptort expresszál, beleértve a GABA-t, a glutamátot, a dopamint és a noradrenalint [66,77].

4.2. Microglia oxidatív sérülésben

Az oxidatív stressz során az aktivált mikroglia számos gyulladásos mediátort termel, beleértve az NO-t és a szuperoxidot, amelyek szabadon átjutnak a sejtmembránon és jelzőmolekulákként működnek.

A NO és a szuperoxid peroxinitritet képezhet, ami DNS fragmentációt és lipidoxidációt okoz, és idegi halált indukál [78,79]. A tenyésztett mikrogliákban a szuperoxid-termelést, amelyet nitrátok/nitritek (NOx) katalizálnak, a forbol-észter, a NO-termelést pedig az iNOS indukciója serkenti bakteriallipopoliszachariddal (LPS) és interferonnal (IFN) [80,81]. ].

Az iNOS expressziója intrarahipocampális LPS-kezelés után gyorsabban indukálódott mikrogliákban, mint inasztrocitákban, és alacsonyabb LPS-koncentrációra volt szükség az iNOS indukciójához a mikrogliatánban asztrocitákban [82,83].

Ezenkívül az arginin a NOS jól ismert fiziológiai szubsztrátja. Az aktivált mikrogliák nem elegendő mennyiségű argininnel az iNOS által közvetített NO és szuperoxid termeléséhez vezetnek, amelyek toxikus peroxinitritet képeznek [84]. Az iNOS indukciója vagy az NOx aktiválása önmagában nem okoz jelentős károsodást a mikrogliában, de a szuperoxid és NO egyidejű NOx és iNOS általi termelése potenciálisan károsíthatja a mikrogliát [85,86].

Az aktivált mikrogliákban, amelyek NOx aktiválásakor szuperoxidot termelnek, az oxigén és a H2O2 szintek gyorsan kiegyensúlyozatlanokká válnak, és befolyásolhatják a mikroglia funkciókat. A ROS elősegíti az amőboid mikrogliasejtek fagocitózisát és fokozza a hólyagképződést, amit a mikrogliasejtek H2O2-val történő kezelésénél figyeltek meg [87]. A mikroglia-eredetűROS károsíthatja a szomszédos agysejteket.

Ezért a mikroglia proliferáció és a ROS termelés potenciális terápiás célpontok, amelyek megvédhetik az agyat az oxidatív károsodástól és a neurodegeneratív betegségektől [88].

4.3. Microglia által közvetített antioxidáns védelem

A ROS által okozott oxidatív stressz megelőzésére a mikrogliák magas sejtszintű GSH-koncentrációt tartalmaznak, és különféle antioxidáns enzimeket expresszálnak és szabályoznak, beleértve a SOD-t, GPx-et, GR-t és a katalázt.

A fluoreszcenciával jelölt agysejttenyészetek azt mutatták, hogy a mikroglia magasabb szintű GSH-t expresszál, mint a többi sejttípus patkányagyban [89]. Az intracelluláris GSH magas koncentrációja a mikrogliában hozzájárul az antioxidáns védelmi rendszerhez a gyökök és peroxidok által közvetített károsodások ellen. A TNF-fel stimulált mikroglia tenyészetek kétszer annyi GSH-t mutattak, mint a nem stimulált mikroglia tenyészetek [90].

A celluláris GSH-tartalom azonban alacsonyabb volt az LPS/IFN-nel kezelt mikrogliákban, ami indukálja az iNOS-termelést, de a mitokondriális GSH-tartalom nem változott [91]. Így a mikrogliális GSH-tartalom bináris hatást mutat, amelyben a GSH szintézisének javulásával növekszik, és a stimuláció típusától függően csökken a felgyorsult GSH-fogyasztás hatására.

A SOD-t, egy másik antioxidáns enzimet immuncitokémiai festéssel figyelték meg aktivált mikrogliában kinolinsavas kezelés után, de nem mutatták ki a mikrogliákban bazális körülmények között [92,93]. Az MnSOD fajlagos aktivitása 20-szor, illetve 4-szer nagyobb tenyésztett mikrogliákban, mint tenyésztett asztrocitákban és oligodendrocitákban [94]. Az oxidatív stressz indukálása céljából LPS/IFN-nel vagy TNF-fel kezelt mikrogliátban a mitokondriális MnSOD expressziója fokozódott, ami javította a sejtek mitokondriális szuperoxid-lebontási képességét [90,95].

Az aktivált mikroglia fokozott SOD aktivitása csökkenti a szuperoxid eredetű hidroxilgyökök és a peroxinitrit sejtkárosodásának kockázatát. A GSH-peroxidázok (GPx) felszabályozása a mikrogliákban szintén kulcsfontosságú mechanizmus az oxidatív stressz ellen. A GPx és a GSH-reduktáz (GR) specifikus aktivitása szignifikánsan magasabb a mikrogliákban, mint a neuronokban [96–98].

A kataláz specifikus aktivitása azonban hasonló és/vagy kicsivel alacsonyabb volt a mikrogliákban, mint más agysejttípusokban, beleértve a neuronokat, asztrocitákat és andoligodendrocitákat [97,99]. Bár a mikrogliális GSH-diszulfid (GSSG) a teljes sejt GSH-értékének csaknem 30%-ára nő a H2O2-nak való kitettség után, a mikrogliális GSSG alig kimutatható alapkörülmények között [98,100].

5. Neuron–Glia áthallás az antioxidáns védelmi mechanizmusban

A neuronok az agyon kívülről, az agyi véráramláson keresztül folyamatos glükóz- és oxigénellátástól függenek, még akkor is, ha nem érintkeznek közvetlenül a mikroerekkel. Az agy kapillárisainak felületének 99%-át azonban asztrocita vég-láb folyamatok borítják, ami azt jelzi, hogy a neuronoknak kölcsönhatásba kell lépniük az asztrocitákkal ahhoz, hogy az agyi keringésből alapvető anyagokat kapjanak [101].

Az asztrociták és a neuronok közötti áthallás elengedhetetlen a neuronális ROS elleni védekezéshez. Az aktivált asztrociták kétkezes tulajdonságokat mutatnak, mint például az A1 és A2 asztrociták. Az A1 asztrociták idegsejtek elvesztéséhez vezetnek azáltal, hogy az NF-kB-útvonalon keresztül elősegítik a gyulladást, ami elveszti a neuronok védelmét és a szinaptogenezis szabályozását [102,103].

Az A2 asztrociták elősegítik a neuronok túlélését a Janus kináz/jelátalakítón és a transzkripciós 3 (JAK-STAT3) jelátviteli útvonal aktivátorán keresztül a neurotróf faktorok felszabályozásával [104]. A neuronok glutamátot termelnek, amely serkenti az aszkorbát felszabadulását az asztrocitákból a glutamáterg aktivitás során, majd belép a szinaptikus aszkorbatba. A neuronok gátolja a glükózfogyasztást és serkenti a laktát transzportot.

A neuronok és asztrociták közötti antioxidáns és metabolikus kölcsönhatást a 3. ábra írja le. Az asztrociták felelősek a neuronok fenntartásáért és támogatásáért az oxidatív stressz szabályozásával a GSH termelésen és a glükóz laktáttá történő átalakulásán keresztül, ami biztosítja a neuronok energetikai támogatását [105]. A belső antioxidáns GSH , amely mind az idegsejtekben, mind az asztrocitákban termelődik, független ROS-megkötőként és egy antioxidáns szubsztrátjaként működik. A neuronsejtek az asztrocitákból származó GSH-tól függenek, például a neuronok a GSH prekurzornak az asztrocitákból a neuronokba való áthelyezésétől függenek. A cisztein a GSH szintézis sebességkorlátozó szubsztrátja, és az extracelluláris cisztein könnyen autooxidálódik cisztinné [53].
A cisztin felvétele a cisztin/glutamát cseretranszporteren keresztül történik az asztrocitákban, majd az asztrociták a cisztinvisszaadást ciszteinné redukálják a GSH szintéziséhez. A GSH közvetlenül reagál a ROS-szal, vagy a GSH S-transzferáz vagy GSH-peroxidáz szubsztrátjaként működik [50]. Az extracelluláris cisztineák, mint cisztein prekurzorok hatékony felhasználása érdekében a neuronok asztrocitáktól függenek a cisztein ellátásában, még akkor is, ha a neuronok képesek szintetizálni a GSH-t [54,106].

Kimutatták, hogy a neuronális GSH-szintek szignifikánsan magasabbak, ha asztrocitákkal együtt tenyésztik [107]. A H2O2-indukált oxidatív stressz hatására a noradrenalin kezelés megvédi a neuronokat azáltal, hogy az asztrociták béta3-adrenoreceptorának stimulálásával növeli az asztrocitákból a neuronok GSH-ellátását [108]. A neuronok és asztrociták közötti egyéb, az antioxidáns aktivitással összefüggő kölcsönhatások közé tartozik az asztrocita-neuron laktát transzfer és az aszkorbát újrahasznosítása [55]. Az asztrociták döntő szerepet játszanak a neuronális aktivitás és az agyi glükózfelvétel összekapcsolásában az anasztrocita-neuron laktát transzferen keresztül [109].

A neuronális aktivitás kiváltja a glükóz metabolizmusát, az inasztrocitákban; A glükóz glikolízissel piruváttá, majd laktáttá alakul, amely felszabadul az asztrocitákból, és a neuronok felveszik az oxidatív foszforilációhoz. Az agyban koncentrálódó aszkorbát a glia tartályokból az extracelluláris térbe szabadul fel, és a neuronok veszik fel. Az erősen aktivált neuronok ROS-t termelnek, amelyek oxidálják az aszkorbát-dehidroaszkorbinsavat (DHA), és az aszkorbát felvételével megkötik a ROS-t [110,111].

3. ábra Ez a diagram a neuron-glia áthallást ábrázolja, amely részt vesz a neuroprotekcióban és az antioxidáns védekezési mechanizmusban. Asztrocita-neuron: Az asztrociták számos antioxidáns molekulát tartalmaznak, beleértve a glutationt (GSH), aszkorbátot, E-vitamint (VE) és ROS-méregtelenítő enzimeket. mint például a GSH S-transzferáz, GSH peroxidáz, tioredoxin-reduktáz és kataláz.

Az asztrociták a láb végén lévő folyamatokat az agy kapillárisainak felületére vetítik, így az asztrociták szabályozzák a molekulák és sejtek mozgását az érrendszer és az agy között. A laktátsiklóban az asztrociták támogatják a neuronokat azáltal, hogy szabályozzák a glükóz laktáttá történő átalakulását, ami biztosítja a neuronok energetikai támogatását. A neuronális aktivitás beindítja a glükóz metabolizmust az asztrocitákban. A glükóz glikolízissel piruváttá, majd laktáttá alakul, amely az asztrocitákból szabadul fel, és a neuronok veszik fel (kék nyíl).

Az asztrociták az Nrf2 aktiválásával GSH-t szintetizálhatnak, és GSH-prekurzorokat szállíthatnak a neuronokhoz a GSH szintéziséhez. Az asztrociták GSH-t szabadítanak fel az extracelluláris térbe, a neuronok pedig közvetlenül veszik fel a GSH-t, vagy extracelluláris neuronális aminopeptidáz N-t használnak glicin és cisztein képzésére (fekete nyíl). A glutamát felvétel és újrahasznosítás során a szinaptikus térből származó glutamát az EAAT-en keresztül az asztrocitákba kerül, és a glutamin-szintetáz (GS) inaktív glutaminná alakítja. Felszabadulása és a neuronokba való behozatala után a glutamin újra glutamáttá alakulhat (piros nyíl).

Az újrahasznosított aszkorbát közvetlenül megkötheti a ROS-t, és kofaktorként működhet az oxidált vE és GSH újrahasznosításában. Az asztrociták felszívják a dehidroaszkorbinsavat (DHA), az aszkorbát oxidációs termékét az extracelluláris térből, és visszavezetik a toaszkorbinsavat. Az asztrociták befogják és a felesleges extracelluláris K+-t az asztrocita szinciciumba szállítják a Na+/K+ ATPázon keresztül. A glutamát cisztein ligáz (GCL) Nrf2 indukciója fokozza a GSH szintézist az asztrocitákban, és ezt követően a GSH exportálódik az extracelluláris közegbe.

Az asztrociták részt vesznek az agy fémmegkötésében is, hogy megakadályozzák a redox-aktív fémek szabad gyökök képződését. Microglia-neuron: A Microglia magas sejtszintű GSH-koncentrációt tartalmaz, és különféle antioxidáns enzimeket expresszál és szabályoz. A klasszikus antioxidáns fehérjék expresszióját a Nrf2 inmicroglia szabályozza. A hem oxigenáz-1 (HO-1), egy antioxidáns enzim, amelyet az Nrf2 szabályoz, gátolja a NOX2 aktiválódását.

A fraktalkin (FKN) túlnyomórészt neuronális sejtekben expresszálódik, a mikrogliák és neuronok pedig kizárólag a fraktalkin receptort (CX3CR1) fejezik ki; ez egy érdekes jelzőtengely a kommunikációhoz. Rövidítések: ARE, antioxidáns válaszelem; ASC, aszkorbát; ApoE, apolipoprotein E; xCT, cisztein-glutamát cserélő; Cys, cisztein; DHA, dehidroaszkorbinsav; DMT1, kétértékű fém transzporter; EAAT, serkentő aminosav transzporter; mFKN, membránhoz rögzített fraktalkin; sFKN, oldható fraktalkin; CX3CR1, fraktalkin receptor; Glc, glükóz; GLUT, glükóz transzporter; Glu, glutamát; Gln, glutamin; GSH, glutation; GCL, glutamát-cisztein ligáz; GS, glutamin-szintetáz; GLAST, glutamát aszpartát transzporter; GLT1, glutamát transzporter 1; Gly, glicin; HO-1, hem-oxigenáz-1; JNK, c-Jun amino-terminális kináz; LRP, lipoproteinreceptorral rokon fehérje; MCT, monokarboxilát transzporter; Nrf2, a nukleáris eritroidhoz kapcsolódó 2. faktor; Pyr, piruvát; SVTC-2, nátrium-függő transzporter; TRPC, tranziens receptorpotenciál kanonikus.

A neurotranszmitterekben a glutamáttal történő túlzott stimuláció excitotoxicitást vált ki, ami számos agyi rendellenesség patogenezisében játszik szerepet. Az asztrociták két fő transzportert használnak, a serkentő aminosav-transzportert1 (EAAT1)/glutamát-aszpartát-transzportert (GLAST) és az EAAT2-t/glutamát-transzportert-1 (GLT1), hogy felvegyék a glutamátot, és a glutamátot a jól bevált glutamát-glutaminon keresztül visszajuttassanak az idegsejtekbe. ciklus, amely magában foglalja az asztrocita-specifikus glutamin-szintetáz (GS) enzimet, amely a glutamint glutamáttá alakítja.

Ha a glutamin glutamáttá történő visszaalakítása nem sikerül, a glutamát pool inpreszinaptikus terminálisai gyorsan kimerülnének, és megszakadna a serkentő neurotranszmisszió [112,113]. A GABAerg neuronok elégtelen glutaminellátása GABAerg diszfunkciót vált ki [114,115]. Az asztrocitákban lévő glutamin kritikus fontosságú a GABA-pótlásban a GABA-ergikus neuronokban a glutamát-dekarboxiláz által, amelyet GABA-glutamin ciklusként ismernek [116].

A neuronális aktivitás és az akciós potenciálok növelik az extracelluláris K+-t a korlátozott terekben, és túlzottan ingerelhető membránpotenciálhoz vezetnek, ha hiányoznak a szoros szabályozó mechanizmusok [117]. Az asztrociták nagyszámú membrán K+ csatornával és magas K+ permeabilitással rendelkeznek [118,119]. Az asztrociták felfogják és a felesleges extracelluláris K+-t Na+/K+ ATPázon keresztül a theastrocyticus syncytiumba szállítják.

Az asztrociták a Ca2+-koncentrációt is szabályozzák az idegsejtekben asztrocita kalcium-jelátvitel és az asztrocita-neuron áthallás révén. A neuronális aktiváció, amely az extracelluláris Ca2+ csökkenését idézi elő, a Ca2+-on keresztül spatiotemporális változásokat idéz elő. /Na+cserélő az asztrocitákban, és asztrocita Ca2+ hullámokat generál, amelyek a citoplazmából az extracelluláris térbe terjednek [120,121].

Az asztrociták szintén erősen mechanoszenzitívek, és az extracelluláris Ca2+ szinaptikus aktivitás miatti csökkenése ATP felszabadulásához vezet az asztrocitákból a connexin 43 félcsatornák megnyitásával [122–124]. A neuronális aktivitás kettős úton metabolikus változásokat idézhet elő az asztrocitákban. Na+ és Ca{5}} jelátvitel, amely glükóz mobilizációt és glikolízist vált ki az idegsejtek működésének támogatására. Az asztrocita metabolizmus korrelál a neuronok magas metabolikus igényével [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com