Fogászati ​​mezenchimális őssejt-szekréció: Érdekes megközelítés a neuroprotekcióhoz és a neuroregenerációhoz 3. rész

A korai, tünetmentes DPSC-CM beadás javította a neuromuszkuláris junction-innervációt a hordozóval kezelt SOD1G93A egerekhez képest.

A neuromuszkuláris és a memória szorosan összefügg. Idegrendszerünk és izomrendszerünk kölcsönösen függenek egymástól, és együtt dolgoznak testünk különféle tevékenységeinek végrehajtásában. És ez az együttműködés nagyon fontos az emlékezetünk számára is.

Először is, idegrendszerünk felelős az információ továbbításáért és a test különböző részeinek mozgásának szabályozásáért. Amikor valami újat tanulunk, agyunk új neurotranszmittereket és szinapszisokat termel, amelyek segíthetnek jobban emlékezni az új ismeretekre.

Másodszor, izomrendszerünk is szorosan összefügg a memóriánkkal. Tanulmányok kimutatták, hogy izommemóriánk befolyásolhatja agymemóriánkat, vagyis az izomtréning révén javíthatjuk a memóriánkat.

Pontosabban, amikor izomtréninget végzünk, az izmaink izommemóriát képeznek. Ez az izommemória segíthet abban, hogy jobban irányítsuk izmainkat, és pontosabbá és összehangoltabbá tehetjük mozgásainkat. Ugyanakkor ez az izommemória fejlesztheti agymemóriánkat is, mert agyunk rögzíti izommozgásainkat és érzéseinket.

Ezért fejleszthetjük a memóriánkat izomedzésekkel. Például mérlegelhetünk, táncolhatunk, pingpongozhatunk és más sportokat is, amelyek segítségével megmozgathatjuk izmainkat, fejleszthetjük koordinációs és reakciókészségünket, ezáltal fejleszthetjük izom- és agymemóriánkat.

Összefoglalva, a neuromuszkuláris és a memória közötti kapcsolat nagyon szoros. Meg kell őriznünk a jó egészséget, és megfelelő izomtréninget kell végeznünk, hogy javítsuk a memóriánkat. Ugyanakkor oda kell figyelnünk az étrendre, a pihenésre és a mentális egészségre, és meg kell őriznünk a helyes életmódot, hogy átfogóan javítsuk testi és agyi egészségünket. Látható, hogy javítanunk kell a memórián. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással rendelkezik, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az idegrendszer egészségét. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

A késői, tünetmentes stádiumban történő beadás nem csak a neuromuszkuláris junction megőrzését, hanem a motoros neuronok túlélését is növelte a gerincvelő ventrális szarvában.

Az asztrogliózis és a mikrogliareaktivitás azonban változatlanok maradtak. Érdekes módon a tünetek kezdetétől a napi DPSC-CM kezelés megnövelte a túlélést és az általános élettartamot [69].

A DPSC-EXO beadása tranziens középső agyi artériaelzáródás (tMCAO) egérmodelljében csökkentette az agyödémát, az agyi infarktust és a neurológiai károsodást. A DPSC-EXO-k gátolták a Toll-like receptor (TLR) 4, a MyD88 és az aktivált B-sejtek Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer (NF-κB) ischaemia/reperfúzió (I/R) által közvetített expresszióját.

A DPSC-EXO-k emellett csökkentették a proinflammatorikus citokinek IL-6, IL-1 és TNF- expresszióját, valamint a nagy mobilitású csoportos boxprotein (HMGB) 1 citoplazmatikus transzlokációját in vivo, de in vitro OGD/ reperfúzió (OGD/R) által indukált BV2 sejtek.

Így az eredmények azt mutatták, hogy a DPSC-EXO-k neuroprotektív hatást fejthetnek ki az agyi I/R által kiváltott ideggyulladás ellen a HMGB1/TLR4/MyD88/NFκB jelátviteli útvonal gátlásán keresztül [70].

A DPSC-CM javította az aneurizmális szubarachnoidális vérzés (aSAH) által kiváltott érszűkületet és javította az oxigénellátást egy sérült agyban. A DPSC-CM beadása a kognitív és motoros károsodásokat is javította.

A DPSC-CM beadása csökkentette a neurogyulladást, amit az Iba1-pozitív sejtek számának csökkenése mutat. A DPSC-CM fő összetevője az IGF-1 volt.

Az antitestek által közvetített IGF-1neutralizáció mérsékelten rontotta a DPSC-CM megmentő hatását a mikrocirkulációra, az Iba1-pozitív sejtekre a sérült agyterületen, valamint a kognitív/motoros károsodásokra [71].

A DPSC-CM beadása javította az ülőideg motoros/szenzoros vezetési sebességét, az ülőideg véráramlását és az intraepidermális idegrostok sűrűségét a streptozotocinnal kiváltott diabéteszes patkányok lábpárnáiban.

Továbbá a vázizomzat kapillárissűrűsége megnőtt, miközben a gyulladást elősegítő reakciók csökkentek a cukorbeteg patkányok ülőidegeiben [72]. Kanada et al. megerősítette a CM pozitív hatását az ülőideg vezetési sebességére és az ülőideg véráramlására.

Ezenkívül a kezelés növelte az izomkötegeket, a vázizmokban az érsűrűséget és az intraepidermális idegrostsűrűséget cukorbeteg patkányokban.

Azonban nem találtunk különbséget a DPSC-k és a DPSC-CM eredményei között. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a DPSC és a DPSC-CM beadás hatékonysága valószínűleg a szekréciónak köszönhető.

A DPSC-CM különösen angiogén faktorokat, például VEGF-C-t, neurotróf faktorokat, például BDNF-et és immunmoduláló faktorokat, köztük IL-1, IL-4 és TLR4-et [73] tartalmazott. A bemutatott vizsgálatok áttekintése ebben a bekezdésben a 2. táblázatban található.

A, amiloid; aSAH, aneurizmális szubarachnoidális vérzés; AMSC-k, zsírszövetből származó MSC-k; BDNF, agyi eredetű neurotróf faktor; BMP, csont morfogenetikus fehérje; BMSC-k, csontvelői MSC-k; CM, kondicionált közeg; DFSC-k, fogtüsző őssejtek; DPSC-k, fogpép őssejtek; EXO-k, exoszómák; FGF, fibroblaszt növekedési faktor; GDNF, gliasejtekből származó neurotróf faktor; GFAP, gliafibrilláris savas fehérje; G-CSF, granulocitakolónia-stimuláló faktor; HGF, hepatocita növekedési faktor; IFN, interferon; IGF, inzulinszerű növekedési faktor; IGFBP, inzulinszerű növekedési faktor kötő fehérje; IL, interleukin; MCP, Monocyte Chemoattractant Protein; MSC-k, mezenchimális őssejtek; NGF, idegnövekedési faktor; NT, neurotropin; OGD/R, oxigén-glükóz depriváció-reperfúzió; OPG, oszteoprotegerin; PDGF, thrombocyta eredetű növekedési faktor; ROS, reaktív oxigénfajták; SCAP-ok, apikális papillákból származó őssejtek; SHED-ek, őssejtek az emberi hámozott tejfogakból; TGF, transzformáló növekedési faktor; TIMP, a metalloproteináz szöveti inhibitora; TLR, Toll like receptor; tMCAO, átmeneti középagyi artéria elzáródás; VEGF, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor; ↑, növekedés/javítások; ↓, redukció.

3.2. Őssejtek az emberi hámlott tejfogak szekréciójából

A SHED-ek szekréciójáról számoltak be, hogy modulálja a mikrogliasejtek aktivitását. A SHED-ekből származó EV-k gátolták az NF-κB jelátviteli útvonal lipopoliszacharid (LPS) által indukált aktiválását humán mikroglia sejtekben.

Ezenkívül az EV-k a fagocitaaktivitás fokozódását indukálták a nem polarizált sejtekben, az M1 polarizált sejtek enyhe csökkenését és az M2 polarizált sejtek mérsékelt növekedését. Az EV-k a glikolitikus aktivitás azonnali és tartós növekedését indukálták M0, M1 és M2 polarizált sejtekben. Érdekes módon az elektromos járművek fordított dózisfüggő módon működtek [74].

Az EV-k emellett gyors növekedést indukáltak az intracelluláris Ca{0}} és az ATP felszabadulásában a mikrogliasejtekben. Az EV-k a P2X4 receptor/tejzsír-gömböcske-epidermális növekedési faktor-VIII-as faktor (MFG-E8)-függő mechanizmusok révén a mikroglia motilitását is elősegítették [75].

Különböző tanulmányok számolnak be a SHED CM jótékony hatásairól mind in vitro, mind in vivo Parkinson-kór (PD) modellekben. Fujii et al. bizonyítást nyert, hogy a SHED-ből indukált dopaminerg-neuronszerű sejtek terápiás előnyöket tudtak kifejteni a 6-hidroxi-dopamin (6-OHDA) által indukált Parkinson-kóros patkánymodellben, javítva a neurológiai hiányosságokat és növelve a dopamin (DA) szintjét. hatékonyabb, mint a differenciálatlan SHED-ek.

A parakrin hatások azonban hozzájárulhatnak az 6-OHDA által kiváltott neurodegeneráció elleni neuroprotekcióhoz. Valójában a differenciált SHED-ekből nyert CM képes volt megvédeni az elsődleges neuronokat az 6-OHDA toxicitás és a felgyorsult neuritkinövés ellen in vitro [76].

A SHED-CM különböző dózisait PD modellben tesztelték. A SHED-CM 10 µg/ml dózisa nem állította helyre a motoros képességet, míg a 30 µg/ml SHED-CM csak enyhe javulást váltott ki. Ehelyett 100 µg/ml SHED-CM a motoros deficit maximális javulását indukálta PD patkányokban és a nagyobb dózis nem váltott ki további javulást.

A SHED-CM növelte a tirozin-hidroxiláz (TH) mennyiségét és csökkentette a szinukleinszintet mind a substantianigra, mind a striatumban. Ezenkívül a SHED-CM kezelés csökkentette mind az Iba-1 pozitív sejtek, mind a CD4 szintjét ugyanazokon az agyterületeken.

A SHED-CM fő összetevői az inzulinszerű növekedési faktort kötő fehérje-6 (IGFBP-6), a metalloproteináz (TIMP)-2 szöveti inhibitora, a TIMP-1 és a TGF. -1. Ezenkívül a bioinformatikai elemzés azt mutatta, hogy a SHEDCM képes volt elősegíteni az idegi regenerációt.

Valójában az RNS-szekvenálás bizonyította, hogy a SHED-CM beadása a génexpressziós profilt a kontroll patkányokéhoz hasonló mintázatba mozdította el, felerősítve azokat a géneket, amelyek részt vettek az idegrendszer fejlődésében és az idegrendszeri regenerációban.

A SHED-CM fő összetevői részt vehetnek a molekuláris hálózatokban, amelyek részt vesznek a kolinerg és szerotoninerg szinapszisokban, a kalcium jelátviteli útvonalakban és az axon irányításban [77].

A SHED-ből származó EXO-k és MV-k neuroprotektív hatásait is értékelték PD modellekben. A laminin bevonatú háromdimenziós alginát mikrohordozókon tenyésztett SHED-ekből származó EXO-k, de nem, elnyomták az 6-OHDA-indukált apoptózisszin dopaminerg neuronokat. Éppen ellenkezőleg, a standard tenyésztési körülmények között növesztett SHED-ekből származó MV-k vagy EXO-k nem fejtettek ki védőhatást [78].

Ehelyett a SHED-ből származó EV-k intranazális beadása hatékonynak bizonyult a PD patkánymodelljében, javítva a motoros funkciót a striatumban és a substantia nigrában a TH-expresszió normalizálódásával összefüggésben [79].

Az intranazális adagolást AD modellben is tesztelték, ami azt mutatta, hogy a SHEDCM javította a kognitív funkciókat. A SHED-CM csökkentette az oxidatív stresszt, az M1-típusú gyulladást elősegítő mikrokörnyezetet az M2- típusú gyulladáscsökkentő és neuroprotektív mikrokörnyezet felé tolta el, és növelte a neurotróf faktorok szintjét. A BMSCs-CM kevésbé volt hatékony.

Csökkentette az oxidatív stresszt és a gyulladást, de nem tudta feljavítani a gyulladásgátló M2 markerek expresszióját. A SHED-CM-kezelés in vitro elnyomta a glutamát által kiváltott neuronhalált is [80]. A SHED-CM képes volt javítani a betegségek pontszámát és csökkenteni a demyelinizációt, az axonális sérüléseket, a gyulladásos sejtinfiltrációt és a proinflammatorikus citokin expressziót a kísérleti autoimmun encephalomyelitis gerincvelőjében ( EAE) egerek.

Ezeket a változásokat a mikroglia/makrofág fenotípus M1-ről M2-re való változásával hozták összefüggésbe. Az EAE egerek kezelése a SHED-CM fő összetevője, a sziálsavkötő Ig-szerű lektin -9(ED-Siglec-9) szekretált ektodoménjével hasonló hatásokat eredményezett, mint a SHED-CM. kezelés, míg az ED-Siglec{11}} kimerülése megszüntette a SHEDCM védőhatásait.

Éppen ellenkezőleg, a HGF kimerülése nem gátolta a SHED-CM által közvetített védelmet, ami azt jelzi, hogy a HGF csekély hatással volt a SHED-CM hatékonyságára. A SHED-CM gátolta a mielin oligodendrocita glikoprotein-specifikus CD4+ T-sejtek proliferációját, valamint in vitro proinflammatorikus citokinek termelését [81].

Matsubara et al. kimutatták, hogy a SHED és a SHED-CM patkányok sérült gerincvelőjébe az akut sérülés utáni időszakban a funkcionális helyreállítást indukálta. A SHED-CM gyulladáscsökkentő aktivitást mutatott, csökkentve a pro-inflammatorikus citokinek szintjét, és immunszabályozó hatást mutatott, M2 gyulladásgátló makrofágokat indukálva.

A CM-ek terápiás hatásáért felelős faktorok azonosításához a SHEDCM-ben jelen lévő oldható faktorokat jellemeztük. Összesen 79 fehérjét azonosítottak, amelyek közül néhányról ismert, hogy részt vesznek a neurodegeneratív folyamatokban, és antiapoptotikus, gyulladásgátló és andaxonális elongációs tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen az MCP-1 és az ED-Siglec-9 vehet részt az M2-makrofágok differenciálódásában.

Valójában ezeknek a tényezőknek a kimerítése a SHED-CM-ből csökkentette a CM azon képességét, hogy M2-szerű makrofágokat indukáljon, és elősegítse a funkcionális helyreállítást az SCI után. Érdekes módon a BMSC-CM beadása nem, vagy csak csekély mértékben indukált M2-szerű sejtek differenciálódását, és nem indukált gyógyulást, mint például a SHED-CM [82].

Az előző vizsgálattal összhangban, a bejuttató rendszerként használt, kollagén-hidrogélre feltöltött SHED-CM-mel végzett kezelés SCI-patkányokban funkcionális helyreállást váltott ki, amint azt a Basso, Beattie és Bresnahanscoring, ferde sík, hideg allodynia által értékelt pontszámok javulása mutatja. , és sugárjárási tesztek [83].

A kollagén-hidrogélre feltöltött SHED-CM-mel végzett kezelés szintén növelte a megőrzött fehér- és szürkeállomány térfogatát, valamint a neuronok és oligodendrociták teljes számát egy patkány SCI modellben. Ezzel szemben a lézió térfogata és hossza csökkent. Ebben a vizsgálatban azonban a SHED-CM önmagában nem nyújtott védelmet.

A szerzők felvetették, hogy ez a SHED-CM terápiás diffúziójának köszönhető, és így a kollagén-hidrogél hatékony felszabadító rendszerként működhet [84]. A SHED-CM egyszeri intravénás injekciója szintén megfordította a gerincvelői ideg átmetszése által kiváltott mechanikai allodíniát, és elnyomta a mikrogliát. és az asztrociták aktiválódása, valamint csökkent a neuronális sérülés markerre pozitív neuronok száma, amely aktiválja a 3-as transzkripciós faktort (ATF3) és a makrofágok felhalmozódását.

Különösen a 30 és 50 kDa közötti molekulatömegű SHED-CMfrakció fordította meg a fájdalmat, ami arra utal, hogy a 30-50 kDa molekulatömegű fehérjekomponensek felelősek a neuroprotekcióért [85].

A SHED-ből származó szérummentes CM-mel dúsított kollagénszivacs beültetése a patkány arcideg átmetszésével kialakult idegrésbe helyreállította a neurológiai funkciót. Ezzel szemben a CM kimerítette az MCP-t-1 és az ED-Siglec-et-9 , amelyek gyulladásgátló M2 makrofág induktorok, nem állították helyre a neurológiai funkciót. Nevezetesen, az MCP-1 és az ED-Siglec-9 indukálta az M2 makrofágok polarizációját in vitro és in vivo. Így az eredmények azt mutatták, hogy az MCP-1/ED-Siglec-9 részt vett az M2 makrofágot indukáló perifériás ideg regenerációjában [86].

A SHED-CM kezelés megnövelte a neuron-, ECM- és angiogenezishez kapcsolódó gének proliferációját, migrációját és expresszióját Schwann-sejtekben. Ezenkívül a SHED-CM stimulálta a hátsó gyökér ganglionok neurit növekedését és növelte a sejtek életképességét.

In vivo az axonregeneráció és a myelinizáció magasabb volt a SHED-CM csoportban idegtranszekciós műtét után. A motoros funkció javult, míg az izomsorvadás csökkent a SHED-CM csoportban. Így a SHED-ek különféle trofikus faktorokat szekretálhatnak, amelyek több mechanizmuson keresztül fokozzák a perifériás idegek regenerálódását. Pontosabban, a SHED-CM tartalmazott NGF-et, BDNF-et, NT-3-t, GDNF-et, ciliáris neurotróf faktort (CNTF), VEGF-et és HGF-et [87].

A SHED-EXO-k beadása javította a patkányok motoros funkcióinak helyreállítását és csökkentette a kérgi sérüléseket traumás agysérülésben szenvedő patkányokban. A SHED-EXO-k kifejthetik ezeket a hatásokat, csökkentve az ideggyulladást és megváltoztatva a mikroglia polarizációját [88].

A SHED-CM a motoros fogyatékosság javulását és az infarktus mennyiségének csökkenését idézte elő az állandó MCAO után. A SHED-CM-mel kezelt csoportban megnövekedett a duplakortin, a H neurofilamentum, a neuronális magok és a patkány endoteliális sejtantigén szintje a periinfarktusos területen.

Érdekes módon a SHED-CM indukálta az endogén neuronális progenitor sejtek (NPC) migrációját és differenciálódását, a vasculogenezist és javította az ischaemiás agysérülést [89].

A SHED-CM intracerebrális adagolása hipoxiás-ischaemiás sérült egerekben javította a neurológiai funkciót, a túlélési arányt és a neuropatológiai pontszámot [90].

A SHED-ekből nyert CM, és konkrétan csak a töredéke<6 kDa, promoted neurite outgrowth of DRG neurons. Moreover, SHED-CM prevented the decline in sensory nerve conduction velocities in diabetic mice and ameliorated the capillary number-to-muscle fiber ratio and capillary blood flow [91]. 

A superior gégeideg sérülésének állatmodelljében a SHED-CM szisztémás beadása funkcionális helyreállást váltott ki, növelve a mielinizáció mértékét és elősegítve az axonális regenerációt, a makrofágokat az M2 fenotípus felé tolva [92].

Az ebben a bekezdésben bemutatott tanulmányok áttekintése a 3. táblázatban található.

6-OHDA, 6-hidroxi-dopamin; A, amiloid; BDNF, agyi eredetű neurotróf faktor; BMP, csont morfogenetikus fehérje; CM, kondicionált közeg; CNTF, ciliáris neurotróf faktor; EAE, kísérleti autoimmunencephalomyelitis; ECM, extracelluláris mátrix; ED-Siglec-9, sziálsavkötő Ig-szerű lektin ektodoménje-9; EXO-k, exoszómák; EV-k, extracelluláris vezikulák; FGF, fibroblaszt növekedési faktor; GDNF, gliasejtekből származó neurotróf faktor; HGF, hepatocita növekedési faktor; icv, intracerebroventricularis; IGFBP, inzulinszerű növekedési faktor kötőprotein; LPS, lipopoliszacharid; MCP, Monocyte Chemoattractant Protein; MV-k, mikrovezikulák; NF-κB, NuclearFactor kappa-light-chain-enhancer of aktivált B-sejtek; NGF, idegnövekedési faktor; NT, neurotropin; OGD, oxigén-glükóz-megvonás; SHED-ek, őssejtek az emberi hámozott tejfogakból; MCAO, középső agyi artéria elzáródás; SCI, gerincvelő sérülés; TBI, traumás agysérülés; TGF, transzformáló növekedési faktor; TIMP, a metalloproteináz szöveti inhibitora; VEGF, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor; ↑, növekedés/javítások; ↓, redukció.

For more information:1950477648nn@gmail.com