Diabéteszes nephropathia kezelése: az alappont hotspotjai alapján, és áttörve a célpont fókuszát

A krónikus betegségek közegészségügyi problémává váltak, amely veszélyezteti a kínai lakosok egészségét. A krónikus vesebetegség (CKD) magas morbiditása, magas mortalitása és magas orvosi költségei miatt az egyik legfontosabb krónikus betegséggé vált Kínában. A diabéteszes vesebetegség (DKD) a cukorbetegség egyik leggyakoribb mikrovaszkuláris szövődménye, és a CKD vezető okozójává vált Kínában.

Kattintson ide a cistanche tubulosa jótékony hatásához vesebetegség esetén

Ami még súlyosabb, hogy Kínában a cukorbetegség prevalenciája 10,9 százalék, a prediabétesz prevalenciája 35,7 százalék, a betegek száma pedig 388 millió. Ezért sürgősen meg kell erősíteni a DKD megelőzését és ellenőrzését. Az „Államtanács véleménye az Egészséges Kína Akció végrehajtásáról” című dokumentum is a cukorbetegség és szövődményei megelőzését és kezelését a négy fő krónikus betegség egyikének tekinti, amelyek megelőzésére és leküzdésére összpontosítanak.

A DKD összetett patogenezise és a specifikus beavatkozási célok hiánya miatt azonban a kezelési hatás nem ideális, és a DKD előfordulása a végstádiumban továbbra is emelkedik [1]. Ez megköveteli, hogy nagyobb figyelmet fordítsunk a DKD kezelési stratégiájára, és megértsük a DKD kezelés előrehaladását és jövőbeli irányát.

A DKD klinikai kezelésében nem csak a hagyományos klasszikus alapgyógyszerekre [renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokkolók] kell támaszkodni, hanem a kialakulóban lévő hotspot stratégiákat is támogatni kell [nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) inhibitorok], hanem új beavatkozási célok feltárását is; ugyanakkor meg kell nyitni a DKD-kezelés szűk keresztmetszetét a biológiai terápiából, hogy késleltesse a DKD előrehaladását és javítsa a betegek prognózisát.

1. A klasszikus alap: RAS blokkolók

A RAS-blokkolók hagyományos alap- és klasszikus gyógyszerek a DKD kezelésében. A DKD kezelése „három legyet egy csapásra megöl”: szabályozza a vérnyomást, csökkenti a vizelet fehérjeszintjét és késlelteti a vesebetegség előrehaladását. Számos nagy klinikai vizsgálat is megerősítette a RAS-blokkolók hatékonyságát DKD-ben.

Az IDNT vizsgálatban (irbesartan DKD vizsgálat) 1715 2-es típusú DKD-s és magas vérnyomásos beteg vett részt. A tanulmány kimutatta, hogy az irbezartán-csoportban a szérum kreatininszint megduplázódásának kockázata 33 százalékkal alacsonyabb volt, mint a placebo-csoportban, és 37 százalékkal, mint az amlodipin-csoportban. százalékkal 23 százalékkal csökkent a végstádiumú vesebetegséggé (ESRD) való progresszió kockázata a két csoporthoz képest.

A RENAAL-vizsgálat (az angiotenzin Ⅱ antagonista lozartán csökkenti az NIDDM végpontját) szintén hasonló eredményeket mutatott. Ebben a vizsgálatban 29 országban 1513, 2-es típusú cukorbetegségben és vesebetegségben szenvedő beteg vett részt. A placebo-csoporthoz képest a lozartán csoportban a vér kreatininszintjének megduplázódásának kockázata 25 százalékkal, az ESRD kialakulásának kockázata 28 százalékkal, a proteinuria szintje pedig 35 százalékkal csökkent.

Ezért az American Diabetes Association (ADA) 2020-as irányelvei angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, ACEI) vagy angiotenzin-receptor-blokkolók (angiotenzin-receptor-blokkolók, ARB) használatát javasolják a cukorbetegség vizeletalbuminnal történő kezelésére. Fokozott kiválasztódású betegek (Nagyobb vagy egyenlő, mint 30 mg/g), különösen erősen ajánlott a vizelet albumin kiválasztási aránya esetén, legalább 300 mg/g és/vagy a becsült glomeruláris filtrációs rátára (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Az egyszerű cukorbetegek esetében azonban a RAS-blokkolók proteinuria előfordulásának megelőzésére történő alkalmazását a bizonyítékokon alapuló orvoslás nem támasztotta alá. Egy 285 normál vérnyomású és proteinuriás 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálat megállapította, hogy a lozartán vagy az enalapril nem csökkentette az albuminuria előfordulását 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél [2]. A ROADMAP vizsgálat (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) eredményei azt mutatták, hogy bár az olmezartán késleltetheti a mikroalbuminuria kialakulását 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, a halálos kimenetelű kardiovaszkuláris események előfordulása viszonylag magas, biztonságossága pedig aggasztó [3]. Ezért a normál vérnyomású cukorbetegeknél a normál vizeletalbumin-kreatinin arány (UACR)<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Mivel az ACEI-nek és az ARB-nek határozott vesevédő hatása van, az ACEI és az ARB kétcsatornás blokád formájában kombinálva fejthet ki jobb proteinuria-csökkentő és vesevédő hatást? Számos randomizált kontrollált vizsgálat (RCT), mint például az ONTARGET (a telmizartán önmagában és ramiprillel kombinált hatásosságának globális vizsgálata) és a VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Diabetic Nephropathia Vizsgálat) kimutatta, hogy az ARB ACEI-kezeléssel kombinálva nem növeli az előnyöket. DKD-s betegek körében, de jelentősen növeli a hyperkalaemia és az akut vesekárosodás kockázatát. Ezért az ACEI és az ARB együttes alkalmazása a DKD kezelésében nem javasolt.

2. Felmerülő forró pontok: SGLT2 gátlók

A canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin stb. által képviselt SGLT2 inhibitorok gátolhatják a glükóz és a Na plus reabszorpcióját. Csökkentse a proteinuriát és a renoprotekciót. Egy 34 országban végzett, 2-es típusú cukorbetegségben és vesebetegségben szenvedő 12 900 beteg bevonásával végzett vizsgálat megállapította, hogy a kanagliflozin-csoport UACR-értéke átlagosan 31 százalékkal csökkent a placebo-csoporthoz képest, és az ESRD relatív kockázata megduplázódott. a szérum kreatininszintje vagy a halálozás 34 százalékkal csökkent [4].

A DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) tanulmány megerősítette, hogy a Dapagliflozin csökkentheti az újonnan fellépő DKD-t, megelőzheti, visszafordíthatja és késlelteti a vesebetegség progresszióját, valamint 47 százalékkal csökkentheti a vese kemény végpont eseményeit, beleértve az eGFR folyamatos csökkenését is. Nagyobb vagy egyenlő, mint 40 százalék [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), ez A CKD progressziójának és/vagy kardiovaszkuláris események kockázatának csökkentése érdekében SGLT2 gátlók alkalmazása javasolt.

A szerző úgy véli, hogy az SGLT2-gátlók, mint feltörekvő gyógyszer, reményt és hajnalt hoztak a DKD kezelésében. A vesevédő hatás pontos és hatékony, érdemes a klinikai népszerűsítésre és alkalmazásra. Az SGLT2-gátlók lehetséges kockázatait és mellékhatásait azonban nem lehet figyelmen kívül hagyni. Egyrészt, ez a gyógyszercsoport összehúzza az afferens arteriolát, csökkenti a vese perfúzióját, és fennáll annak a veszélye, hogy csökken a glomeruláris filtrációs ráta, ami megfelelő követelményeket támaszt a kiindulási vesefunkcióval szemben; másrészt az SGLT2 gátlók fokozhatják a húgyúti rendszert és a reproduktív rendszer fertőzésének kockázatát, különösen a DKD-s betegek esetében, a nem kielégítő vércukorszint-szabályozás súlyosbítja a fertőzést; ráadásul a ketózis is olyan probléma, amit nem lehet figyelmen kívül hagyni. Ezért az SGLT2-inhibitorok klinikai népszerűsítése során figyelembe kell venni az előnyöket, míg a hátrányokat el kell kerülni, és időben ki kell igazítani.

3. A feltárás célpontja: precíziós kezelés

Legyen szó hagyományos RAS-blokkolókról, SGLT2-gátlókról, valamint glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonistákról, dipeptidil-peptidáz 4 (DPP-4) gátlókról, ezek a gyógyszerek hatékonyak a DKD-ben. A gyógyszer terápiás hatása származhat a glomerulus belső nyomásának csökkentéséből, a magas szűrés javításából, vagy a hipoglikémia és a hipoglikémia kivételével a vesevédő hatásból, nem pedig egy konkrét pontos célból. Ezért a DKD új beavatkozási céljainak feltárása egyre nagyobb figyelmet kapott.

Egy tanulmány feltárta a szelektív endotelin receptor antagonista atrazentán hatását a proteinuriára és a vese prognózisára 2-es típusú diabetes mellitusban. A követési idő 2,2 (1,4, 2,9) év volt, és a végpont eseményt a szérum kreatininszint megkétszerezéseként határozták meg (folyamatos, 30 napnál nagyobb vagy egyenlő), vagy ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Másrészt az atrazentán által okozott víz- és nátrium-visszatartás növeli a szívelégtelenség és a rehospitalizáció kockázatát, ami miatt klinikai alkalmazása nem kielégítő.

Ezenkívül más tanulmányok azt találták, hogy az apoptózis szignál által szabályozott kináz 1 (ASK-1) és a vaszkuláris adhéziós fehérje 1 (VAP-1) inhibitorai csökkenthetik az albuminuriát DKD-ben. Kutatócsoportunk több mint 30 éves kutatást végzett a DKD-vel kapcsolatban, különös tekintettel a DKD beavatkozási célpontjainak mélyreható és szisztematikus feltárására az elmúlt 10 évben, és megerősítette, hogy a glikogén-szintáz kináz 3 (GSK-3) gátlása Enyhítheti a DKD podocitákat. Azt találták, hogy a D-vitamin receptor agonisták beadása megvédheti a podocitákat és csökkentheti a proteinuriát [9, 10].

Ennek alapján kutatócsoportunk klinikai megfigyelési kutatást végez GSK{0}}-gátlókkal és D-vitamin-receptor agonistákkal kapcsolatban a DKD kezelésében, hogy felfedezze a hagyományos gyógyszerek új alkalmazási értékét és felismerje a régi gyógyszerek új felhasználását; az inhibitorok szintézisén is dolgozik. A GSK-3 kis molekulájú vegyülete várhatóan pontos terápiás célpontokat és terápiás gyógyszereket biztosít a DKD kezelésére.

4. A jövő fókusza: biológiai terápia

A cukorbetegség magas glükózállapotában az endothel progenitor sejtek (EPC) parakrin funkciója károsodik, aminek következtében csökken az angiogén faktorok expressziója az EPC-kben, csökken a proliferációs és migrációs képesség, valamint a proinflammatorikus és pro-fibrotikus faktor transzformáló növekedési faktor megnövekedett. 1 (TGF- 1) szekréciója. Ezenkívül a cukorbetegség csökkenti az EPC-k képződését a csontvelőben, ami a keringő EPC-k csökkenését eredményezi. A diszfunkcionális EPC-k és az EPC-k csökkent keringési szintje összefügg a DKD progressziójával.

Az EPC-k számának és funkciójának védelme új célponttá válhat a DKD kezelésében. Az akut glomerulonephritis (AGN) modellben a csontvelőből származó EPC-k injekciója javíthatja a glomeruláris endoteliális károsodást és a mezangiális aktivációt, ami arra utal, hogy az EPC-k javíthatják a glomeruláris endoteliális sérülést. Ezenkívül a tanulmányok azt találták, hogy az EPC-mobilizálók beadása az EPC-k csontvelőben történő mobilizálásának elősegítésére képes helyreállítani a glomeruláris endoteliális károsodást.

A statinok, mint például az atorvasztatin, elősegítik az EPC-k mobilizálását a csontvelőben, és növelik a keringő EPC-ket a vérben cukorbetegségben, függetlenül a koleszterinszint-csökkentő hatásoktól; A rekombináns humán eritropoetin (rhEPO) vagy azzal egyenértékű gyógyszerek mind in vivo, mind in vitro részt vehetnek a kardiovaszkuláris rendszer helyreállítási folyamatában. Az alfa-darbepol 4 hétig tartó szubkután injekciója növelheti az EPC-k alcsoportjainak számát, javíthatja az endothel funkciót és a vaszkuláris reaktivitást, valamint fokozhatja az endothelsejtek proliferációját [11, 12]; A kemokinreceptor antagonista AMD3100 (Plerixafor) az EPC-k mobilizálásával elősegítheti a sebgyógyulást diabéteszes patkányokban [13].

A direkt sejtterápia olyan mellékhatásokkal jár, mint az immunkilökődés és a tumor kockázata, ami bizonyos mértékig korlátozza a sejtterápia népszerűsítését és alkalmazását. Az őssejt-eredetű exoszómák nemcsak az őssejtekben rejlő hatalmas terápiás potenciált képesek kifejteni, hanem ellensúlyozzák a sejtterápia által támasztott kockázatokat, valamint erős javító- és védőképességet mutatnak a vesekárosodás és más betegségek ellen.

A humán köldökzsinór-mezenchimális őssejtekből (hucMSC-Exo) származó exoszómák elősegíthetik a vese hámsejtek proliferációját, és hatékonyan csökkenthetik a ciszplatin által kiváltott renális oxidatív stresszt és apoptózist [14]. Az őssejtekből származó exoszomális miR-let7c-MSC hatékonyan gátolja a vesefibrózist és csökkenti a vesekárosodást egérmodellekben [15]. Ezenkívül egyes kutatók azt találták, hogy a csontvelői mezenchimális őssejtből (BMSC) származó exoszómák elősegíthetik a vese tubuláris epiteliális sejtjeinek proliferációját azáltal, hogy csökkentik az apoptózist és aktiválják a foszfatidil-inozitol 3-kináz/protein kináz B-t (PI3K/Akt). pálya, Védő szerep betöltésére [16].

A kutatócsoport megállapította, hogy a BMSC exoszomális miRNS javította a DKD podocita sérülését a metiláció szabályozásával (még nem tették közzé). Ezért az őssejtekből származó exoszómák várhatóan a DKD kezelésében feltörekvő "sejtmentes" kezelési módszerré válnak, és széles körű alkalmazási kilátásokkal fognak rendelkezni.

Röviden: Kínában növekszik a cukorbetegség előfordulása, növekszik a DKD-s betegek száma, növekszik a végstádiumú DKD aránya a dializált betegek körében, és egyre nagyobb a DKD okozta gazdasági és társadalmi teher. A megelőzés és az ellenőrzés a krónikus betegségek megelőzésének és kezelésének fő irányává és harcterévé vált.

Egyrészt reagálnunk kell a nemzeti stratégiára, és meg kell erősíteni a DKD-s természettudományos oktatást és az elsődleges prevenciót; másrészt fokoznunk kell az alapkutatást a DKD mechanizmusának feltárására, és a DKD kezelésének négy pontjára kell összpontosítanunk: az alappont megragadása, a hot spot megnyomása és a célpont megtörése, a fókuszt kell célozni a prognózis javítása érdekében. csökkenti az ESRD előfordulását.

további információ:Ali.ma@wecistanche.com