A krónikus magzati hipoxiára adott dichotóm válaszok előre meghatározott öregedési fenotípushoz vezetnek Ⅲ
Nov 29, 2023
VITA
Jelen tanulmányban több molekuláris változást jellemeztünk, amelyek szilárd alapot képeznek Barker számára's elmélete a felnőttkori betegségek magzati programozásáról a rágcsálómodell kombinálásávalhipoxiás IUGRalulról felfelé irányuló proteomikai elemzéssel,a vesét leolvasásként használva. Elemzésünk fő előnye a hipoxia által kiváltott IUGR egérmodellekről szóló egyéb jelentésekhez képest (29–32) egy holisztikus adathalmaz bemutatása fehérje szinten hogyankrónikus magzati hipoxiacsökkent nefronképződéshez vezet, ahelyett, hogy egy adott fenotípusra összpontosítana.
KATTINTSON IDE, HOGY HOGYAN SZEREZZE MEG HERBA CISTANCHE FOR VESE
A jelen megközelítés módszertani korlátja ateljes veselizátum, ami kizárja a kísérleti megfigyelések hozzárendelését a fejlődő vese specifikus anatómiai struktúráihoz vagy sejttípusaihoz. Egyéb korlátozások közé tartozik az eredmények általános változatossága az összes publikált normobár hipoxiás egérmodell között, amelyek fenotípusai a megváltozott Wnt jelátviteltől vagy az angiotenzin II receptorok rendellenes expressziójától a csökkent fenotípusig terjednek.GFR vagy proteinuria(27). Ez a széles fenotípus-spektrum valószínűleg az alkalmazott specifikus hipoxia protokollok eltéréseiből adódik: különösen a hipoxia súlyosságának és az expozíciós idő eltéréseinek, az expozíció kezdeti fejlődési szakaszának vagy a fenotípus létrehozásához szükséges második találatnak, és az állatok neme. E különbségek ellenére minden tanulmány, így a miénk is, azt találta, hogy a nefronok száma csökken. Eredményeink központi témája a krónikus magzati hipoxiára adott dichotóm válasz, amely fiatalító és/vagy túlélési mechanizmusokba és folyamatokba sorolható, amelyek elősegítik az idő előtti öregedést (9. ábra).
Krónikus hipoxiahatalmas oxidatív stresszt indukál (44), míg a mitokondriális ATP képződés egyidejű hiánya rontja a sérült fehérjék és organellumok regenerálódását. A sérült fehérjék (DAMP) felhalmozódása gyulladásos aktivációt okoz, és ezt követően ismert, hogy a behatoló neutrofilek tovább károsítják a funkcionális epitéliumot. Hosszú távon úgy tűnik, hogy az öregedést elősegítő fenotípus érvényesülkrónikus hipoxiás veséktöbbszörös öregedés-szerű bélyegeket mutatnak, mint például a metabolikus átprogramozás, a mitokondriális és lizoszómális tömeg felhalmozódása, a proteosztázis és az mRNS-feldolgozás elvesztése vagy a tartós DNS-károsodás (45). A mitokondriális térfogatsűrűség növekedését csökkent légzési kapacitással, de az elektrontranszport fokozott hatékonyságával is találták felnőtt humán vázizom-biopsziákban, amelyeket a résztvevőktől vettek.magaslati tanulmány (46, 47).
Ezenkívül az oxidatív stressz a stressz által kiváltott idő előtti öregedés (SIPS) fő kiváltója, amely a telomer rövidülésétől függetlenül következik be, bár a replikatív öregedés számos downstream effektorával rendelkezik (48). A p53--közvetített p21 és p16 aktiváció mellett a p27 megnövekedett szintje a sejtciklus leállását is elősegíti a G1/S-nél, aa CDK2 gátlása-Cyclin E. G1-letartóztatott sejtek heterokromatin-változásokat, transzkripciós változásokat és az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP) mutatnak. A SASP kiadás ismertleukocitákat toborozni, és elősegíti a gyulladásos választ, de csökkenti a sejtes NAD-szintet is, ami tovább korlátozza a DNS-javító folyamatokat és a szomszédos szituinok aktivitását,értelmetlen sejtek(49). Érdekes módon a Sirt6 hosszú élettartamot biztosító gén, amely a hosszú életű fajok hatékonyabb DNS-kétszálú szakadásáért felelős (50), csökkent az öregedő sejtekben, megakadályozva a p27 proteaszómális lebomlását (51). Ezenkívül a leggyakoribb oxidatív DNS-károsodás (8- OHdG) is felhalmozódik az életkorral (52, 53). Így adataink egy ördögi kör kialakulására utalnak a hipoxia által kiváltott tartós DNS-károsodás után, amely SIPS indukálásához vezet, és már a magzati fejlődés során előre meghatározza a veseszövet öregedő fenotípusát.
ÁBRA. 8. A hatásakrónikus hipoxiaa klotho és a sirtuin 6 szérumszintjén evolúciósan konzervált. Kilenc egészséges önkéntesen (nyolc férfi, egy nő) végzett kontrollos vizsgálatból származó humán szérummintákat 2 héttel azelőtt gyűjtöttek (tengerszint, SL), három időpontban, míg 3454 m-en (HA3, HA9, HA28) és 1, 7 és 14 nap az SL-hez való visszatérés után (RSL1, RSL7, RSL14). A, az emberi sKL-koncentrációk gyorsan csökkentek HA-nál, és statisztikai szignifikanciát értek el HA28-nál (RM egyutas ANOVA Geisser–Greenhouse korrekcióval, Dunnett többszörös összehasonlítási tesztje; minden összehasonlítás az SL kontrollcsoporttal; p=0,0066). A leereszkedés után az sKL szintek gyorsan visszatértek az SL szintre vagy magasabbra, átmeneti csúccsal az RSL7 körül (p=0.2986). B, másrészt a humán SIRT6 szérumkoncentrációi szignifikánsan visszaszorultak H28-ról RSL7-re (RM egyutas ANOVA Geisser–Greenhouse korrekcióval, Dunnett többszörös összehasonlítási tesztje; minden összehasonlítás az SL kontrollcsoporttal; HA28 esetén: p { {25}}.002, RSL1 esetén: p=0.0001, RSL7 esetén: p=0.0063), és csak az RSL14-nél kezdett lassan emelkedni (p=0.7107) .
ÁBRA. 9. Javasolt modell. A krónikus magzati hipoxia dichotóm, Janus-arcú választ vált ki a fejlődő vesében, amely olyan mechanizmusokat foglal magában, amelyek elősegítik a túlélést, és olyan mechanizmusokat, amelyek felgyorsítják az öregedést.
Fontos, hogy ez az előre beprogramozott öregedési fenotípus nem korlátozódik a vesére, hanem az egész szervezetet érinti, amint azt a klotho és a sirtuin 6 csökkent szérumszintje is tükrözi. Ezen túlmenően, a humán szérummintákban talált kongruens eredményeket a csökkentett szérumnak való hosszú távú expozíció során találták. Az oxigénszint erősen arra utal, hogy ezeknek az öregedésgátló fehérjéknek a leszabályozása bekrónikus hipoxiaevolúciósan az egér és az ember között konzervált. Ebben a tekintetben három közelmúltbeli tanulmány a klotho vagy a SIRT6 csökkent szintjéről számol be obstruktív alvási apnoéban (54, 55) vagy intersticiális tüdőrendellenességben szenvedő betegeknél (56). Ennélfogva a szövetek elégtelen oxigénellátása a tengerszinten, ami hipoxiás mikrokörnyezethez vezet, szintén elősegítheti az öregedés fenotípusát a normális általános oxigénellátottság ellenére. Egy nemrégiben közzétett tanulmányban kimutattuk, hogy a globális DNS hipometiláció kulcsfontosságú szabályozó esemény, amely összekapcsolja az anyai táplálkozást a terhesség alatt és a vese növekedési korlátozását (41). Itt konkrétan felmértük az egér Mki67, Kl és Sirt6 metilációs mintázatait, és eltérő, génspecifikus metilációs profilokat találtunk annak ellenére, hogy mindhárom emlős DNS-metiltranszferáz (Dnmt1, Dnmt3a és Dnmt3b) kevésbé bőséges szintje volt a hipoxiás proteomikai adatkészletünkben. Az Mki67 hipermetilációja egy lehetséges represszív mechanizmust szemléltet, amely hangsúlyozza az intrauterin hipoxia és a születéskor csökkent nefronszám közötti döntő összefüggést, ami arra utal, hogy a csökkent proliferáció valóban Barker és Brenner hipotézisének alappillére. Sőt, úgy tűnik, hogy ez egy aktívan szabályozott mechanizmus, mivel a Dnmt fehérje mennyiségének általános csökkenése ellenére történik. A magzati fejlődés során ez a folyamat túlélési előnyt jelent, időt adva a magzatnak a DNS-károsodás helyreállítására. Ez azonban magas költségekkel jár – megnövekedett kockázattal járvesebetegség felnőtteknél.
Összefoglalva, egy egyedülálló biomarker panel alapján szilárd alapot írunk le Barker elméletéhez, egy dichotóm, Janus-arcú választ vázol fel, amely olyan útvonalakat tartalmaz, amelyek biztosítják a túlélést, de elősegítik az öregedésszerű fenotípus kialakulását a krónikus magzati hipoxiára válaszul a vesében. . Ezek az eltérő állapotok nyilvánvalóan hozzájárulnak a nefronok születéskor történő korlátozott képződéséhez, ami a felnőtteknél felgyorsult vesefunkció-csökkenés alapját képezi, és ezzel alátámasztja Brenner hipotézisét. Ezenkívül részben megerősítettük a felnőtt emberek krónikus hipoxiás expozíciójára vonatkozó megállapításainkat, bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy az öregedésgátló fehérjék elnyomása erősen konzervált mechanizmus. A szövet- vagy vérminták öregedési fenotípusát előre meghatározó folyamatok nyomon követésével és megcélzásával új beavatkozások valósíthatók meg a krónikus hipoxiával összefüggő felgyorsult öregedés ellen az emberi betegségekben.
AZ ADATOK ELÉRHETŐSÉGE
A tömegspektrometriás proteomikai adatokat a ProteomeXchange Consortiumnak (http://proteomecentral.proteomexchange.org) helyeztük el a PRIDE partner adattárán keresztül (15), a PXD018999 és 10.6019/PXD018999 adatkészlet-azonosítókkal. A tanulmány megállapításait alátámasztó összes többi adat kérésre elérhető a megfelelő szerzőtől.
Kiegészítő adatok – Ez a cikk kiegészítő adatokat tartalmaz.
Köszönetnyilvánítás – Köszönjük D. Lambertnek a GFR mérések elvégzését.
Rövidítések – A használt rövidítések: CAV1, caveolin-1; CKD, krónikus vesebetegség; DTT, ditiotreitol; ESRD, végstádiumú vesebetegség; FA, hangyasav; FDR, hamis felfedezési arány; GFR, glomeruláris filtrációs ráta; IUGR, intrauterin növekedési korlátozás; LFQ, címke nélküli mennyiségi meghatározás; MPO, mieloperoxidáz; OXPHOS, oxidatív foszforiláció; pPTC, elsődleges proximális tubuláris sejt; SASP, öregedéssel kapcsolatos szekréciós fenotípus; SIPS, stressz okozta korai öregedés. Beérkezett: 2021. október 12., átdolgozva: 2021. december 7. Megjelent, MCPRO Papers in Press, 2021. december 24., https://doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
IRODALOM
1. Barker, DJ (1990) A felnőttkori betegségek magzati és csecsemőkori eredete. BMJ 301, 1111
2. Barker, DJ (1998) Krónikus betegségek méhen belüli programozása. Clin. Sci. (Lond.) 95, 115–128
3. Brenner, BM, Garcia, DL és Anderson, S. (1988) Glomeruli and blood pressure. Az egyikből kevesebb, a másikból több? Am. J. Hypertens. 1, 335–347
4. Hughson, M., Farris, AB, Douglas-Denton, R., Hoy, WE és Bertram, JF (2003) Glomeruláris szám és méret a vesék boncolásában: A születési súlyhoz való viszony. Kidney Int. 63, 2113–2122
5. Luyckx, VA és Brenner, BM (2010) A nephron tömegének klinikai jelentősége. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 898–910
6. Latini, G., De Mitri, B., Del Vecchio, A., Chitano, G., De Felice, C., and Zetterström, R. (2004) Fetal growth of vese, máj and splen in in trauterin növekedés megszorítás: "programozás", amely "metabolikus szindrómát" okoz felnőtt korban. Acta Paediatr. 93, 1635–1639
7. Jensen, GM és Moore, LG (1997) A nagy magasság és más kockázati tényezők hatása a születési súlyra: Független vagy interaktív hatások? Am. J. Public Health 87, 1003–1007 8. Moore, LG, Charles, SM és Julian, CG (2011): Emberek nagy magasságban: hipoxia és magzati növekedés. Respir. Physiol. Neurobiol. 178, 181–190 9. Ducsay, CA, Goyal, R., Pearce, WJ, Wilson, S., Hu, XQ, and Zhang, L. (2018) Gestational hypoxia and developmental plasticity. Physiol. Rev. 98, 1241–1334
10. Siebenmann, C., Cathomen, A., Hug, M., Keiser, S., Lundby, AK, Hilty, MP, Goetze, JP, Rasmussen, P. és Lundby, C. (2015) Hemoglobin mass and intravaszkuláris térfogat kinetikája 3, 454- m tengerszint feletti magasság alatt és után. J. Appl. Physiol. (1985) 119, 1194–1201
11. Schreiber, A., Shulhevich, Y., Geraci, S., Hesser, J., Stsepankou, D., Neu decker, S., Koenig, S., Heinrich, R., Hoecklin, F., Pill, J., Friedemann, J., Schweda, F., Gretz, N. és Schock-Kusch, D. (2012) A vesefunkció transzkután mérése tudatos egerekben. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 303, F783–F788
A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Vásároljon további specifikációkért:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
