Az interleukin-6 és interleukin-6 receptor donor genetikai változatai biopsziával igazolt kilökődéssel járnak veseátültetést követően

edmund.chen@wecistanche.com

Az első sikeres ótaveseátültetés1954-ben,veseátültetésa végstádiumú betegek választott kezelésévé váltvesebetegség(ESKD) 1 . Túl a sebészeti fejlődésen túlvesetranszplantáció, az immunszuppresszív gyógyszerek transzplantáció utáni hozzáadása javította a túléléstvese allograftokhónapoktól évekig. A transzplantált recipiensek azonban mindig érzékennyé válnak a transzplantációjukra, ami a betegek rossz hosszú távú túléléséhez vezet.vese allograftok2,3. Míg a hagyományos immunszuppresszánsok hatékonyan megszüntetik az akut immunválaszokat, csak részben kezelik az alloszenzitizációt, így lehetővé teszik a humorális immunitás kialakulását és a hosszú távú allograft kudarc kiváltását. Az elutasítás megelőzése érdekébenveseátültetésekezért olyan újszerű terápiák kidolgozására van szükség, amelyek akadályozhatják az alloszenzitizáció kialakulását 4 . Az elmúlt ötven év tudományos erőfeszítései során megállapították, hogy az akut és krónikus allograft kilökődést az alloimmun válaszok összetett és dinamikus halmaza váltja ki. A citokinek néven ismert immunmoduláló fehérjék különösen fontosak az immunitás pro- és gyulladásgátló ágának szabályozásában. A citokin szupercsaládok közül vitathatatlanul az interleukin 6 (IL-6) és családtagjai mutatják a legnagyobb mértékű citokin funkcionális pleiotrópiát (többszörös biológiai hatás) és citokin redundanciát (megosztott biológiai hatások), fiziológiai és kórtani szerepekkel a B-től kezdve. és T-sejt-differenciálódás és akut fázisú immunitás, a vérképzés és onkogenezis, a szövetek és csontok átépülése és regenerációja, sőt a neuronális és kardiovaszkuláris rendszerek korai fejlődése 5-8. Mint ilyen, az aberráns IL-6-aktivitás szerepet játszik olyan betegségekben, mint a szisztémás gyulladásos válasz szindróma, krónikus immunrendszeri rendellenességek, például félholdas glomerulonephritis, transzplantátum kilökődés és graft-versus-host betegség, reumás betegségek, beleértve a rheumatoid arthritist és a juvenilis idiopátiás ízületi gyulladást, és limfoproliferatív állapotok, például Castleman-kór 4,

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT

Az újonnan megjelenő adatok az IL{0}} kulcsfontosságú szerepét azonosították a későbbi elutasításbanveseátültetés4. Annak érdekében, hogy értékeljük az IL-6 jelzés szerepétvese allograftElutasítás esetén érdemes először kontextualizálni a jelzési kaszkádot, mivel az IL-6 három külön útvonalon keresztül tud jelet küldeni, és a kontextustól és az adott útvonaltól függően változó hatásokat parancsol (1. ábra) 5,6,10. A jelátvitel első módja klasszikus jelátvitelként ismert (1A. ábra), amelyben az IL-6 a membránhoz kötött IL-6 receptorhoz (mIL-6R) kötődik, ezt követi a komplexképződés membránhoz kötött glikoprotein 130 (gp130), hogy kiváltsa a downstream jelátvitelt és a génexpressziót. A transz jelátvitel (1B. ábra) ehelyett akkor történik, amikor az IL-6R lehasad a sejtmembránról 10 , és a felszabaduló oldható IL-6R (sIL-6R) befogja az IL{{ 18}}, komplexet képez a membránhoz kötött gp130-zal, és foszforilálja az intracelluláris jelátalakítókat. Mivel a membránhoz kötött gp130 mindenütt expresszálódik, de az mIL-6R nem, a transz jelátvitel elősegítheti az IL-6 reakciót azokban a sejtekben, amelyek normális esetben nem reagálnak az IL-6-re az IL{{26}-on keresztül. }/sIL-6R komplexek, amelyek kiterjesztik az IL fiziológiás és kóros funkcióit-6 7. Fontos, hogy a gp130 egy oldható formája természetesen létezik a keringésben, hasonló affinitással az IL-6/sIL-6R komplexhez, mint a membránhoz kötött gp130, és a transz jelátviteli útvonal specifikus inhibitoraként működhet ( 1B) 11. ábra. Az IL-6 jelátvitel harmadik és egyben utolsó formája a transzprezentáció, ahol az egyik sejten lévő mIL-6R befogja az IL-6-t, és egy másik sejten a membránhoz kötött gp130-hoz kötődik (1C. ábra). Mindezen jelátviteli módokban a másodlagos hírvivők, különösen a Janus kináz (JAK), valamint a jelátalakító és a transzkripció aktivátor (STAT) családok foszforilációja kritikus fontosságú az IL-6-függő hatások kifejtéséhez 9,1

Itt emberi genetikát használtunk annak megvizsgálására, hogy az IL{0}}/IL-6R interakció blokkolása terápiás előnyökkel járhat-eveseátültetés. Az itt tanulmányozott IL-6-egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) az IL6R A > C polimorfizmusa (rs2228145; 1D. ábra) és az IL6 G > C polimorfizmusa (rs1800795; 1E. ábra). Az IL6R SNP missense polimorfizmust okoz, ami az sIL-6R koncentrációjának növekedéséhez vezet a keringésben (gátolja a transz jelátviteli útvonalat), míg az IL6 SNP fokozott IL-6 expressziót okoz a szervezetben való elhelyezkedése miatt. egy promóter régió (mindhárom útvonalon keresztül elősegíti az IL{11}} jelátvitelt) 12 . Más tanulmányok korábban felmérték ennek az IL6-változatnak a szerepétveseátültetés,összefüggések megállapítása az IL6 variánsok és a transzplantációs kimenetel között 13,14. Ezek a vizsgálatok azonban többnyire retrospektívek, statisztikai módszereikben korlátozottak, alulértékeltek, és ezért nem meggyőzőek az elemzésekbe bevont betegminták korlátozott száma miatt. Jelen tanulmányban döntő választ adunk ezeknek az SNP-knek a vesetranszplantációra gyakorolt ​​​​hatására.

Kulcsszavak:veseátültetés; vesebetegség; vese allograftok; vese; vesebetegség

Eredmények

A veseátültetést követő biopsziával igazolt kilökődés meghatározó tényezői.Összesen 1271veseátültetésdonor-recipiens párokat vontunk be ebbe a vizsgálatba a táblázatban felsorolt ​​donor és recipiens jellemzőkkel. A transzplantáció utáni átlagos követési idő 5,2 év ± 5.0, a maximális követési idő 16,7 év. Az utánkövetés során a recipiensek 33,8 százalékánál alakult ki biopsziával igazolt kilökődés. Az első évben 390 recipiensnél alakult ki akut biopsziával igazolt kilökődés, míg ezt követően 40 recipiensnél jelentkezett biopsziával igazolt kilökődés. Az összes értékelt jellemző közül a következők voltak szignifikánsan összefüggésben a biopsziával igazolt kilökődéssel (1. táblázat); a recipiens életkora, a recipiens neme, a meleg ischaemia ideje, a HLA eltérések teljes száma és a késleltetett graft funkció (DGF) előfordulása.

Az interleukin-6 receptor gyakori genetikai változata megvéd a vese allograft kilökődésétől.A releváns genetikai biomarkerek azonosítása érdekében a kilökődés összefüggésében megvizsgáltuk, hogy az IL6R-ben lévő Asp358Ala variáns (rs2228145 A > C, korábban rs8192284) összefüggésben áll-e a biopsziával igazolt kilökődéssel. A megfigyelt genotípus-gyakoriságok a recipiensekben (n=1270; AA, 34,3 százalék; AC, 51,4 százalék; CC, 14,2 százalék) és a donorokban (n=1269; AA, 35,6 százalék; AC, 5{{23) }},6 százalék ; CC, 13,6 százalék ) voltak összehasonlíthatóak (P=0,75). Mindazonáltal az IL6R polimorfizmus gyakorisága mind a recipiensekben, mind a donorokban szignifikánsan magasabb volt, mint az 1000 genom projekt (P < 0,0001),="" de="" nem="" a="" sajátjukhoz="" képest.="" európai="" kohorsz="" (p="0.09)" 15="" .="" a="" kaplan–meier="" túlélési="" elemzések="" azt="" mutatták,="" hogy="" a="" donor="" il6r="" polimorfizmusa="" szignifikánsan="" összefügg="" az="" akut="" kilökődés="" kockázatának="" csökkenésével="" a="" követés="" során="" (2a.="" ábra;="" log-rank="" p="0,003)." a="" teljes="" utánkövetést="" követően="" a="" biopsziával="" igazolt="" kilökődés="" előfordulása="" 38,9="" százalék="" volt="" a="" referencia="" aa="" genotípus="" csoportban,="" 32,8="" százalék="" a="" heterozigóta="" ac="" genotípus="" csoportban="" és="" 24,9="" százalék="" a="" homozigóta="" cc="" genotípus="" csoportban.="" az="" egyváltozós="" analízisben="" a="" donor="" il6r="" snp-je="" a="" biopsziával="" igazolt="" kilökődés="" esetén="" c-allélonként="" 0,78="" (95="" százalékos="" -ci="" 0,67–0,90;="" p="0,001)" kockázati="" aránnyal="" járt.="" az="" 1990-es="" és="" 2000-es="" években="" átültetett="" betegek="" kaplan–meier="" túlélési="" elemzését="" a="" donor="" il6r="" polimorfizmusára="" vonatkozóan="" újra="" megbecsülték,="" mivel="" az="" immunszuppresszió="" az="" idők="" során="" fejlődött,="" és="" ez="" befolyásolhatja="" a="" kilökődés="" kockázatát.="" ezekben="" az="" alcsoportokban="" a="" szignifikancia="" megmaradt="" az="" 1990-es="" években="" átültetett="" betegeknél="" (s1="" ábra;="" p="0,016)," míg="">

1. ábra: Az IL-6 jelátviteli útvonalak és a vizsgált IL-6-SNP-k illusztrációja. Az IL-6 jelzés három különböző módon történhet. (Semmatikus okokból az IL-6 receptorok és gp130 molekulák közül csak egy látható.) (A) A klasszikus IL-6 jelátvitel akkor megy végbe, amikor az IL-6 közvetlenül kölcsönhatásba lép a membránhoz kötött IL-vel. -6R (mIL-6R) és membránhoz kötött gp130 (mgp130) az intracitoplazmatikus, gp130-specifikus másodlagos hírvivők foszforilálására. (B) Ehelyett az IL-6 transz jelátvitel akkor következik be, amikor a szolubilizált IL-6R (sIL-6R) befogja az IL-6-t, és komplexet képez az mgp130-zal, hogy kicsapja az intracitoplazmatikus másodlagos jeleket. Nevezetesen, ezt a jelátviteli módot gátolhatja a szolubilizált gp130 (sgp130), amelynek csak az IL-6/sIL-6R komplexhez van affinitása, és semlegesíti azt azáltal, hogy megakadályozza annak mgp130-hoz való kötődését. (C) Végül az IL-6 transzprezentációja akkor megy végbe, amikor egy mIL-6R-t hordozó másodlagos sejt befogja az IL-6-ot, és bemutatja azt a célsejt mgp130-nak, hogy az intracitoplazmatikus másodlagos jeleket serkentse a sejtben. célsejt. Hogy értékeljük az IL-6-kapcsolódó SNP-k lehetséges szerepétveseátültetésrecipiensek és donortranszplantációvese,felmértük az összefüggést a transzplantációs túlélési eredmények és (D) az IL6R SNP rs2228145 A > C és (E) az IL6 SNP rs1800795 G > C között. Az IL6R SNP missense mutációt okoz az IL-6R-ben, míg az IL6 SNP a promoter régióban van, és intronikus variánst okoz.

ez a tendencia volt látható a 2000-es években átültetett betegeknél (S1 ábra; P=0,067). Mindazonáltal korábbi eredményeink szerint az IL6R SNP C-allélja a donorban továbbra is védelmet nyújtott a biopsziával igazolt kilökődéssel szemben. A recipienseknél a Kaplan–Meier túlélési elemzések nem mutattak ki összefüggést az IL6R SNP és a követés során bekövetkezett kilökődés között (2B. ábra; log-rank P=0.15). A recipiens nemére vagy donortípusára vonatkozó alcsoport-elemzés nem változtatott ezeken az eredményeken. Annak felmérésére, hogy az IL6R SNP-vel szembeni donor-recipiens eltérés növeli-e a biopsziával igazolt kilökődés kockázatát,veseátültetésA párokat négy csoportra osztottuk aszerint, hogy a donorban és a recipiensben van-e C-allél. Bár a Kaplan–Meier-túlélési elemzések szignifikáns különbséget mutattak ki a graft túlélésében a négy csoport között, az IL6R SNP C-allélja a donorban továbbra is alacsonyabb BPAR kockázattal jár (S2 ábra, P=0.004). . Azonban a C-allél hatása a donorban nagyobb volt azoknál a recipienseknél, akik maguk nem rendelkeztek ezzel az alléllel.

Többváltozós elemzést végeztünk a lehetséges zavaró tényezők (2. táblázat) kiigazítására, beleértve a donor jellemzőit (2. modell), a recipiens jellemzőit (3. modell) és a transzplantációs változókat (4. modell). A Cox-regressziós analízisben az IL6R SNP a donorban szignifikánsan összefüggött a biopsziával igazolt kilökődéssel, függetlenül a lehetséges zavaró tényezőktől. Végül többváltozós elemzést végeztünk egy lépésenkénti előre kiválasztás eljárással, az egyváltozós elemzésben az elutasításhoz kapcsolódó összes változó felhasználásával (3. táblázat). A végső modellben a donor IL6R SNP-jét, a recipiens korát és nemét, a HLA eltérések teljes számát és a DGF-et tartalmazták. A beállítás után a donor IL6R SNP-je kilökődéshez társult 0,73/C-allél kockázati arány mellett (95 százalék -CI 0,62–0). 17}}, P < 0.001).="" összességében="" tehát="" ezek="" az="" eredmények="" azt="" mutatják,="" hogy="" az="" il6r="" gén="" egy="" gyakori="" funkcionális="" variánsa="" a="" donorban="" a="" biopsziával="" igazolt="" akut="" kilökődés="" alacsonyabb="" előfordulásával="" jár="">veseátültetés.

Az interleukin-6 gyakori genetikai változata a vese allograft kilökődésének kockázati tényezője.Ezt követően megvizsgáltuk, hogy a promoter -174 pozíciójában lévő IL6 SNP (rs1800795 G > C) befolyásolja-e a biopszia előfordulását.

3. ábra Kaplan–Meier görbék a kilökődésmentes túléléshezvese allograftokaz interleukin-6 genetikai variáns donorban vagy recipiensben való jelenléte szerint. kumulatív kilökődésmentes túlélésevese allograftokaz interleukin-6 polimorfizmus (IL6) jelenléte szerint a promoter -174 pozíciójában (rs1800795 G > C) (A) a donorban és (B) a recipiensben. Alcsoport-analízist végeztünk a donor nemére vonatkozóan, és a kumulatív kilökődés-mentes túlélést mutatták ki az IL6 SNP jelenléte alapján (C) férfi donorokban és (D) női donorokban. Log-rank tesztet alkalmaztunk a biopsziával igazolt kilökődés előfordulásának összehasonlítására a csoportok között.

4. ábra: Venn diagram a donor, a recipiens és a párok IL6 és IL6R genetikai állapotáról. 1271 donor- recipiensveseátültetéspárokat elemeztünk az interleukin-6 (IL6) polimorfizmusának jelenlétérepozíció-174 a promoterben (rs1800795 G > C) és Asp358Ala variáns az IL-6 receptorban (IL6R, rs2228145 A > C, korábban rs8192284). A Venn-diagram a számát ábrázoljaveseátültetéspárok (A) IL6R genotípusuk vagy (B) IL6 genotípusuk alapján. Ezenkívül az IL6 és IL6R kombinált genotípusát (C) a donor és (D) a recipiens ábrázolja.bizonyított elutasítás. A megfigyelt genotípus-gyakoriságok a recipienseknél (n {{0}}: GG, 37,8 százalék; GC, 47,0 százalék; CC, 14,9 százalék) és a donoroknál (n=1260: GG, 33,1 százalék; AC , 49,3 százalék ; CC, 16,8 százalék ) szignifikánsan különbözött (P=0,049). Pontosabban, úgy tűnt, hogy az IL6 SNP C-allélja elterjedtebb aveseadományozók. Az IL6 SNP gyakorisága sem a recipienseknél, sem a donoroknál nem tért el szignifikánsan az 1000 genom projekt európai kohorsza által közölt értékektől (P=0.09, illetve P=0.19) 15 . A Kaplan–Meier elemzés kimutatta, hogy sem a donor IL6 SNP nem befolyásolta a kilökődés kockázatát (3A. ábra, P=0.58), sem az IL6 SNP a recipiensben (3B. ábra, P=0). .70). További analízis szerint a recipiens IL6 SNP-je sem volt összefüggésben a biopsziával igazolt kilökődés kockázatával az első évben (P=0.19). Továbbá felmértük, hogy az IL6 polimorfizmussal szembeni donor-recipiens eltérése befolyásolta-e a BPAR kockázatát.VeseátültetésA párokat négy csoportra osztották az IL6 SNP C-alléljának jelenléte vagy hiánya szerint a donorban és a recipiensben. A Kaplan–Meier túlélési elemzések nem mutattak ki szignifikáns különbséget a kilökődésmentes túlélésbenvese allograftoka négy csoport között (S2 ábra; P=0.24). Ezt követően alcsoportanalízist végeztünk a nemre vonatkozóan, mivel a szexről ismert, hogy befolyásolja az immunitást,vesebetegségvalamint a transzplantáció kimenetele 16,17 . A Kaplan–Meier görbék szignifikáns összefüggést mutattak ki az IL6 SNP és a férfi donorok kilökődése között (3C. ábra, P=0.015). A teljes utánkövetés után a biopsziával igazolt kilökődés előfordulása a referencia GG genotípus csoportban 27,1 százalék, a heterozigóta GC genotípus csoportban 37,3 százalék, a homozigóta CC genotípusú csoportban 40,7 százalék volt. Nem volt összefüggés az IL6 SNP és a kilökődés között női donoroknál (3D. ábra, P=0.33).Az egyváltozós elemzés kimutatta, hogy a férfi donorok IL6 SNP-je a biopsziával igazolt kilökődés esetén C-allélonként 1,31 (95 százalékos -CI 1,08–1,58; P=0,006) kockázati aránnyal jár. Többváltozós elemzést végeztünk a lehetséges zavaró tényezők (2. táblázat), beleértve a donor jellemzőit (2. modell), a recipiens jellemzőit, kiigazítása érdekében.

5. ábra: Az IL-6/IL-6R genetikai kockázati pontszám kockázati arányai az alcsoportok között. Az IL-6/IL-6R genetikai kockázati pontszám részelemzésének erdészeti parcellája, amely bemutatja, hogy a biopsziával igazolt kilökődés kockázati arányakonzisztens a különböző alcsoportokban. Az egyetlen kivétel a donor származása voltvese allograftok.Az IL{0}}/IL-6R genetikai kockázati pontszám és a kilökődés közötti összefüggés nem volt megfigyelhetőveseátültetésekélő donoroktól. Nem észleltek szignifikáns kölcsönhatást az IL{0}}/IL-6R genetikai kockázati pontszám és az alcsoportok különböző klinikai változói között. (3. modell) és transzplantációs változók (4. modell). A Cox regressziós analízisben a férfi donorok IL6 SNP-je szignifikánsan összefüggött a biopsziával igazolt kilökődéssel, függetlenül a lehetséges zavaró tényezőktől. Így úgy tűnik, hogy az IL6 funkcionális variánsa férfi donorokban a biopsziával igazolt kilökődés magasabb előfordulási gyakoriságával függ összeveseátültetés.

Biopsziával igazolt kilökődés előrejelzése.Az IL6 és IL6R SNP együttes jelenléte gyakori volt (4A, B ábra), valamint ugyanazon SNP jelenléte a transzplantációs pár donorjában és recipiensében (4C, D ábra). Ezért feltételeztük, hogy a több polimorfizmus együttes jelenlétének genetikai kockázati pontszámban történő értékelése a donor-recipiens párokban több információhoz juthat, mint a polimorfizmusok egyenkénti vizsgálata. A biopsziával igazolt kilökődés előrejelzőjeként az IL6 és IL6R SNP-k kombinációjának feltárása érdekében elkészítettük a két variáns genetikai kockázati pontszámát mind a donorok, mind a recipiensek esetében. Minden SNP-hez súlyt adtunk a kockázati arányuk szerint, így negatív pontszámot adtunk a védő polimorfizmusokra és pozitív pontszámot a veszélyesekre. Összességében a nulla feletti genetikai kockázati pontszám veszélyesebb SNP-k jelenlétét jelzi egy donor-recipiensben.

a pár és a nulla alatti genetikai kockázati pontszám több protektív SNP jelenlétét jelzi egy donor-recipiens párban. Az IL-6/IL-6R genetikai kockázati pontszám klinikai alkalmazásának felméréséhez részletesebben tanulmányoztuk ennek a genetikai profilalkotásnak a prediktív értékét. A genetikai kockázati pontszám szignifikánsan összefüggött a biopsziával igazolt kilökődéssel mind a nyers modellben (HR, 1,24; 95 százalék -CI 1,12–1,36; P < 0,001="" per="" sd-növekedés),="" mind="" a="" donor="" jellemzőivel="" való="" kiigazítás="" után.="" a="" recipiens="" jellemzői="" és="" a="" transzplantációs="" változók="" (4.="">

Ezen túlmenően az IL{{0}}/IL-6R genetikai kockázati pontszám kockázati aránya konzisztens volt az alcsoportok elemzésében, és szignifikáns maradt (5. ábra), kivéve az élő donoroknál a donor szerinti rétegzést követően. típus (P=0.22). Az összes alcsoport konfidenciaintervalluma jelentős átfedést mutatott a felső általános kockázati aránnyal, ami az eredmények konzisztenciáját mutatja az alcsoportok között. Ezután megvizsgáltuk, hogy az IL-6/IL-6R genetikai kockázati pontszám jobb előrejelzője-e a kilökődésre, mint az IL6R SNP a donorban, többváltozós regresszióval, lépésenkénti előreszelekcióval (táblázat). 5). A végső modellben az IL{{10}}/IL-6R genetikai kockázati pontszám szerepelt, míg a donor IL6R SNP-je nem. A kiigazítás után a donor genetikai kockázati pontszáma biopsziával igazolt kilökődéshez társult, 1,27/SD-növekedési kockázati arány mellett (6. ábra, 95 százalék -CI 1,14–1,42; P < 0).{34="" }}01).="" az="" il-6/il-6r="" genetikai="" kockázati="" pontszám="" teljesítményét="" a="" kilökődés="" előrejelzésére="" is="" értékelték="" (6.="" táblázat).="" önmagában="" a="" genetikai="" kockázati="" pontszám="" harrell-c="" értéke="" 0,57="" (95="" százalék="" -ci="" 0,54–0,60).="" ezenkívül,="" ha="" hozzáadjuk="" a="" donor="" il6r="" snp="" modelljéhez="" (c-statisztika,="" 0.51;="" 95="" százalék="" -ci="" 0,488–0,539),="" az="" il-6/il-6="" az="" r="" genetikai="" kockázati="" pontszám="" szignifikánsan="" növelte="" a="" harrell-féle="" c="" értékeket="" (c-statisztikai="" növekedés,="" 0,054;="" 95="" százalék="" -ci="" 0,023–0,086;="" p="0,001)." ezután="" további="" változókat="" vettünk="" fel,="" és="" javult="" a="" modell="" graftvesztésének="" előrejelzésére="" szolgáló="" megkülönböztető="" pontosság.="" a="" donor="" karakterisztikával="" és="" a="" transzplantációs="" változókkal="" rendelkező="" modellek="" harrell-c-je="" szignifikánsan="" javult="" a="" genetikai="" kockázati="" pontszám="" hozzáadásával,="" míg="" a="" recipiens="" jellemzőkkel="" rendelkező="" modellben="" csak="" trend="" volt="" látható.="" ezenkívül="" az="" il{59}}/il-6r="" genetikai="" kockázati="" pontszám="" jelentősen="" javította="" a="" modellek="" prediktív="" értékét="" az="" integrált="" diszkriminációjavító="" index="" (idi)="" szerint.="" még="" a="" teljesen="" kiigazított="" modellekben="" is="" az="" idi="" érték=""> 1 százalék volt, ami azt jelzi, hogy az IL-6/IL-6R jelentősen javította a kilökődés kockázatának előrejelzését a jelenleg használt klinikai markereken túl.

Vita

Elutasítás utánveseátültetéstovábbra is az allograft kudarcának egyik fontos oka, amely nagymértékben befolyásolja a morbiditást 18-20 . Az alloszenzitizáció csökkentésére új terápiák alkalmazása létfontosságú, de az új gyógyszerek fejlesztése létfontosságúvesea transzplantáció korlátozott 21 , ami szükségessé teszi a meglévő, más javallatokra jóváhagyott gyulladáscsökkentő gyógyszerek újrahasznosítását. Ezek közé tartoznak az IL-6-blokkoló terápiák, amelyeket már jóváhagytak az autoimmun betegségek kezelésére 22 . Az emberi genetika lehetőséget kínál a célellenőrzésre. Ráadásul az emberi genetikai bizonyítékokon alapuló gyógyszercélpontok több mint kétszer nagyobb valószínűséggel vezetnek jóváhagyott terápiákhoz 23,24. Vizsgálatunk fő megállapítása, hogy szignifikáns összefüggés van a donorban előforduló közös funkcionális IL6 és IL6R polimorfizmusok és a biopsziával igazolt kilökődés kockázata között.veseátültetés.Ezeket az eredményeket kibővítve kimutatták, hogy a donor és a recipiens SNP-jén alapuló genetikai kockázati pontszám a biopsziával igazolt kilökődés fő meghatározója. Ezenkívül ez az IL-6/IL-6R genetikai kockázati pontszám jelentősen javította a kilökődés kockázatának előrejelzését a jelenleg használt klinikai kockázati tényezőkön túl. Összefoglalva, tanulmányunk genetikai bizonyítékot szolgáltat az IL-6 útvonal megcélzásának lehetséges hatékonyságára vonatkozóanveseátültetésés ösztönzi az IL{0}} receptor inhibitorok tanulmányozásátvesedonorok randomizált, kontrollált vizsgálatokban.

Tudomásunk szerint tanulmányunk az első, amely kimutatta, hogy az IL6R polimorfizmusai a donorban befolyásolják a kilökődés kockázatátveseátültetés. Összefoglalva, azt találtuk, hogy a donorban lévő C-allél minden kópiája esetén a biopsziával igazolt akut kilökődés relatív kockázata 27 százalékkal csökkent (90 százalék -CI 14-38 százalék). Eredményeink szerint ugyanaz az allél (rs{7}}C) a rheumatoid arthritis és a szívkoszorúér-betegség kockázatának csökkenésével jár együtt25,26. Bovijn és munkatársai egy közelmúltban végzett tanulmánya szerint ez az IL6R-változat a SARS-CoV{12}} fertőzés alacsonyabb kockázatával, valamint a COVID miatti kórházi kezelés kockázatával is összefüggésbe hozható{13}}. A variáns funkcionális következményeire vonatkozó tanulmányok segítettek megérteni azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyeken keresztül ez az IL6R genotípus védelmet nyújt a betegségek széles spektrumával szemben28–30. Ez a nem szinonim polimorfizmus az sIL-6R szintek teljes varianciájának több mint 50 százalékáért felelős, és a C-allél minden kópiája növeli az sIL- 6R plazmaszintjét. Bár ennek az IL6R-variánsnak a sIL-6R-szintekre gyakorolt ​​hatásai ellentmondásosnak tűnhetnek, a további vizsgálatok kimutatták, hogy a C-allél egyidejűleg csökkenti a membránhoz kötött IL-6R-t a monocitákon és a CD4 plusz T-sejteken (akár 28 százalékos csökkenés C-allélonként) 30 . Fontos, hogy az IL-6R csökkent felszíni expressziója a leukocitákon csökkent IL-6-receptivitást eredményezett, amint azt a kulcsfontosságú transzkripciós faktorok STAT1 és STAT3 foszforilációjának csökkenése figyelte meg az IL-6 30 stimulációt követően. . Az IL6R variáns gyulladáscsökkentő hatásának további in vivo bizonyítékát igazolták a C-reaktív fehérje, a fibrinogén, az IL-8 és a TNF-szint alacsonyabb szintjével való kapcsolat különböző vizsgálatokban 26–28,31. Elemzésünk meggyőzően azt mutatja, hogy az IL6R változat alacsonyabb kockázattal járvese allograftelutasítás. Feltételezzük, hogy a kilökődési arány csökkenése az sIL-6R amplifikációjának köszönhető, amely a keringő, endogén, oldható gp130-zal kombinálva pufferként működik az IL-6 semlegesítésében (1B. ábra), ezáltal elnyomja a gyulladást. valamint csökkenti az alloszenzitizációt, változatlanul csökkenti az allograft kilökődés kockázatát.

A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget

Az IL6 ~ 174G/C polimorfizmus (rs1800795) hatását a transzplantált betegek kilökődési kockázatára korábban több tanulmány is vizsgálta13,32–36. Egy 369 esetet és 679 kontrollt magában foglaló hét tanulmány közelmúltbeli metaanalízise arra a következtetésre jutott, hogy a recipiens IL6 genotípusa nem volt szignifikáns kapcsolatban a kilökődéssel, míg a donor IL6 genotípusok esetében tendencia volt megfigyelhető 14 . 1271 betegből álló transzplantációs kohorszunkban sem találtunk ilyen összefüggést a recipiens IL6 genotípusával. Mégis, amikor alcsoport-analízist végeztünk a donor nemére vonatkozóan, szignifikáns összefüggést figyeltünk meg az IL6 SNP és a férfi donorok kilökődése között. Ez a nemhez kapcsolódó különbség magyarázatot adhat a korábbi tanulmányok egymásnak ellentmondó eredményeire is. Megfigyeléseinkhez hasonlóan mások egyértelmű nemi dimorfizmusról számoltak be az IL6 polimorfizmus és a betegségekre való sebezhetőség összefüggésében37–39. Összességében az összefüggések ezzel az IL6-variánssal erősebbek voltak, és túlnyomórészt férfiakban fordultak elő. Tanulmányunk ezért rávilágít arra, hogy a nemet figyelembe kell venni a transzplantációnál, valamint a citokin-célzott terápiáknál. Ezen túlmenően, eredményeinkkel összhangban ennek az IL6 SNP-nek a C-allélját a rheumatoid arthritis és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával is összefüggésbe hozták a közelmúltban végzett metaanalízisek40–42. Az rs1800795 esetében a G-allélról eredetileg azt állították, hogy növeli az IL-6 szintet, azonban a közelmúltban végzett munka feltárta, hogy ennek az SNP-nek a C-allélja magasabb IL-6 expressziót eredményez fibroblasztokban, de nem leukocitákban 43 . Brullet al. különböző kinetikai profilokat talált az IL-6 műtét utáni növekedésére az IL6 genotípusok alapján, ami megmagyarázhatja a korábbi ellentmondó eredményeket 44 . Mindazonáltal az IL{35}} általános növekedése nagyobb volt a CC homozigótákban. A C-allél pro-inflammatorikus hatásának további in vivo bizonyítékát bizonyítja az IL-6, a C-reaktív fehérje és a fibrinogén magasabb szérumszintjével való kapcsolat több tanulmányban 45–47. Összességében tanulmányunk egyre több bizonyítékot ad hozzá, amely összekapcsolja az IL{42}} helyi termelését a recipiensek alloszenzitizálásávalvese allograftok48,49 

A tocilizumabot, az IL-6R-t célzó humanizált monoklonális antitestet akut kilökődés, krónikus ABMR és transzplantációs glomerulopathia kezelésére értékelték.veseátültetés50–52. Kezdetben egy I/II. fázisú vizsgálatot végeztek 10 betegenveseátültetésamelyek nem reagáltak az intravénás Ig-vel és rituximabbal végzett deszenzitizációra 50 . A tocilizumab intravénás Ig-vel kombinálva a DSA-szint jelentős csökkenéséhez vezetett, és biztonságosnak tűnt. Öt beteget transzplantáltak, és a hat hónapos protokoll biopsziák nem mutattak akut kilökődést vagy transzplantációs glomerulopathiát. Ezt követően egy nyílt elrendezésű, egyközpontú vizsgálatot végeztek 36 olyan krónikus ABMR-ben szenvedő betegen, akik nem reagáltak az intravénás Ig-re és rituximabra51. Beteg ésvese allografta túlélés 91 százalékos, illetve 80 százalékos volt 6 éves korban, és ez jobbnak bizonyult, mint a korábbi kontrollok. Továbbá stabilizálásaveseműködés2 év után volt látható. Végül a tocilizumabot az akut kilökődés kezelésére vizsgálták egy megfigyeléses vizsgálatban 7veseátültetéscímzettek 52 .Veseműködésminden betegnél stabilizálódott vagy javult, de egy betegnél lehetséges túlérzékenységi reakció, egy másik betegnél pedig citomegalovírus oesophagitis alakult ki. Jelenleg egy többközpontú randomizált kontrollvizsgálat zajlik 53 . Tekintettel arra, hogy az IL-6-inhibitorokat már klinikai vizsgálatok során tesztelik, akkor mi a szerepe itt a genetikai vizsgálatoknak? Tanulmányunk eredményei fontos szempontokat adnak ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a megtervezéséhez azáltal, hogy azonosítják a következő kulcsfontosságú problémákat az IL-6 célzásával kapcsolatban:vese-transzplantáció: (1) A hatás helye; (2) nemi különbségek; és (3) a páciens kiválasztása. Azt találtuk, hogy az IL-6 jelátviteli útvonal genetikai polimorfizmusai a donorokban, de nem a recipiensekben összefüggést mutatnak a biopsziával igazolt kilökődés kockázatávalveseátültetés. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy nem keringő IL-6 a recipiensben, hanem a donor helyi IL-6R expressziója és IL-6 termelésevesea veseátültetéssel szembeni alloimmunitás kulcsfontosságú tényezői. Ez arra utalhat, hogy az IL{0}}/IL-6R interakciók blokkolását célzó terápiáknak a donorra kell összpontosítaniuk.vesemint a cselekvés helyszíne. Végül ebben a tanulmányban egy IL-6/IL-6R genetikai kockázati pontszámot állítottunk össze a donor és a recipiens két SNP-je alapján. Prognosztikai szempontból a genetikai kockázati pontszám érdekes lehet az allograft kilökődés kockázatának kitett betegek azonosításához. Ezenkívül érdekes lehet a genetikai kockázati pontszám azonosításaveseátültetésolyan párok, amelyek számára előnyös lenne az anti-IL{1}} kezelés. Figyelembe véve azonban a predikciós modellünk megkülönböztető teljesítményét, további tényezőket (például IL6 és IL6R haplotípusokat) kell hozzáadni a prediktív teljesítmény növelése érdekében, mielőtt a klinikai gyakorlatban felhasználnánk.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET

Vizsgálatunk több korlátja is megfontolandó. Először is, az ebben a tanulmányban talált összefüggések várhatóan okozatiak. Mivel azonban vizsgálatunk prospektív, de megfigyeléses jellegű, ezt eredményeinkkel nem lehet bizonyítani. Másodszor, csak az egyes funkcionális SNP-k elemzését végeztük el, az IL6 és IL6R haplotípusokat nem. Harmadszor, az IL-6 és sIL-6R mérését kohorszunkban nem végeztük el a szérumminták hiánya miatt, ezért a genotípusokat nem lehetett korrelálni a szisztémás szintekkel. Negyedszer, nem tudtuk megvizsgálni, hogy az IL6 és IL6R variánsok közötti összefüggés különbözött-e a TCR vagy az ABMR esetében, mivel az évek során hiányzott a standardizált vizsgálat a DSA meghatározására. Végül a Banff 2007 osztályozást használták a kórszövettani diagnózisokhoz, amely egy régebbi verzió. A Banff-osztályozás 2007 óta számos felülvizsgálaton esett át, elsősorban az ABMR kritériumaival kapcsolatban. A C4d-negatív ABMR bevezetése a Banff 2013 osztályozásba jelentősen befolyásolta az ABMR-diagnózisok számát összességében 54 . Ennek megfelelően kohorszunkból hiányoznak az ABMR C4d-negatív esetei. Másrészt vizsgálatunk fő erőssége a nagy mintaszám, a robusztus statisztikai elemzés (beleértve az alcsoport elemzést is), valamint a kemény és klinikailag releváns végpont, nevezetesen a biopsziával igazolt kilökődés. Összefoglalva, azt találtuk, hogy az IL6 és IL6R variánsok a donorban összefüggést mutatnak a biopsziával igazolt kilökődés kialakulásának kockázatávalveseátültetés.Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az IL{0}} jelzések célzása potenciálisan hatékonyveseátültetés. Folyamatos, randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség IL-6 vagy IL-6R-inhibitorokkal, hogy meghatározzák azokat a legjobb beállításokat, beleértve a beavatkozás időzítését és a betegek kiválasztását, amelyekben ezek a szerek hatékonyak lehetnek.