Az L-arginin és az adrenerg receptor hatása a vesefunkciók szabályozására

További információért. kérlek keress feltina.xiang@wecistanche.com

ABSZTRAKT: A vese a test egyik fontos szerve. Mind a kiválasztó, mind az endokrin funkciókkal létfontosságú szerepet játszik a normál fiziológiai állapot szabályozásában. A zit-ben a nitrogén-monoxid (NO) szintézis előfutáraként az L-arginin részt vesz az intracelluláris és intercelluláris NO-n keresztüli jelátvitelben, így egy vazoaktív faktor kulcsfontosságú szerepet játszik a vese normál élettani funkcióinak fenntartásában. Az alfa-adrenerg receptor (,-AR) szimpatikus idegeket közvetít a szív, az erek és a test idegrendszerének szabályozása érdekében. A vaszkuláris simaizomzatban megoszló q-AR főként érszűkületet közvetít. A ,-AR érzékenysége az adrenerg agonistákra csökken a veseelégtelenség, cukorbetegség, magas vérnyomás és bal kamrai hipertrófia patkánymodelljeiben, ami befolyásolja a vese hemodinamikai állapotát és értónusát. Itt elemezzük azokat a módokat, amelyeken keresztül

Az L-arginin javítja az y-AR érzékenységét az agonistákra azáltal, hogy tisztázza az fNO/;-AR hatásmódját és azok vesefunkciókra gyakorolt ​​hatását.

Kulcsszavak: L-arginin; nitrogén-oxindol; -adrenerg receptor; vese

A világ legnagyobb népességű országaként a népesség elöregedésével egyre magasabb a krónikus betegségek előfordulása, amelyek közöttkrónikus vesebetegségelérte a 10,8 százalékot, ami az egyik „láthatatlan gyilkos”, amely súlyosan veszélyezteti a közegészséget. Az elmúlt években a kutatásokveseműködésnagy figyelmet keltett, különösen a vesebetegségek megelőzésével és kezelésével kapcsolatos kutatások, és különösen fontos a vesefunkció javítása. Az L-arginin a legelterjedtebb nitrogénhordozó a testszöveti fehérjékben, és a poliaminok és a nitrogén-monoxid (nitrogén-oxid, NO), valamint más nagyon aktív molekulák szintézisének prekurzora a szervezetben. Az NO egy fontos endogén gáz jelmolekula, amelyet a neuronok bocsáthatnak ki, és előállíthatnak olyan szervek szövetsejtjei is, mint a szív, az agy,máj, vese és gyomor-bél traktus. Részt vesz aszív- és érrendszeri, ideges, ésimmunrendszereka testé. Fontos szerepet játszik számos fiziológiai és kóros folyamatban. Tanulmányok kimutatták, hogy a NO nélkülözhetetlen a veseműködés szabályozásához. , Az adrenerg receptorok ( -adrenerg receptor, , -AR) széles körben elterjedtek a szervezet különböző szövetsejtjeiben, és részt vesznek a glikogenolízis, érszűkület, szívinotrópia és egyéb élettani hatások szabályozásában. Tanulmányok kimutatták, hogy a magas vérnyomás, a bal kamrai hipertrófia (LVH) és a vesebetegség előfordulása a szervezet NO hiányával függ össze, és az exogén L-arginin pozitív hatással van ezeknek a betegségeknek a javulására. Az ;-AR válaszreakciója az adrenerg agonistákra szignifikánsan csökkent veseelégtelenségben és LVH-patkányokban az egészséges patkányokhoz képest. A közelmúltban Ahmad et al. kimutatták, hogy az exogén NO-prekurzorok fokozhatják az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS)/NO/ciklikus guanozin-momofoszfát (cGMP) útvonalat LVH-patkányokban és az ,-AR reaktivitást, ami most először mutatta meg, hogy kölcsönhatás van q;-AR és NO prekurzorok, de a kettő közötti hatásmechanizmus és a vesefunkció szabályozására gyakorolt ​​hatása még nem tisztázott. Ezért ez a cikk áttekinti az L-arginin és az ;-AR szerepét a vesefunkció szabályozásában, azzal a céllal, hogy referenciaanyagokat biztosítson a klinikai gyakorlat számára.

Kattintson ide, hogy megismerje a cistanche tubulosa kivonat előnyeit

NO generálása és a vesefunkció szabályozása

L-arginin és NO termelése A feltételesen esszenciális L-arginin aminosav különböző biológiailag aktív anyagok szintetikus prekurzora a szervezetben. A szervezet L-arginint használ nyersanyagként, és befejezi az endogén NO szintézisét oxigén, nitrogén-xid szintáz (NOS) és kis mennyiségű redukált koenzim II (NADPH) részvételével. Jelenleg a NOS három altípusa ismert: endoteliális, neuronális és indukálható. Endothel relaxációs faktorként az endoteliális sejtek nem csak az alapállapotban folyamatosan NO-szintetizálnak és szekretálnak, hanem NO-t bocsátanak ki a vaszkuláris simaizomba, ha acetilkolin, bradikinin, aggregált vérlemezkék és a véráramlási stressz változásai stimulálják. Egy sor akció értágító hatást fejt ki. A NO-nak két fő hatásmódja van. Az egyik a cGMP-függő útvonal. Az endothelsejtek által termelt NO diffundál a vaszkuláris simaizomsejtekbe, és aktiválja az oldható guanilát-ciklázt (sGC), amely katalizálja a guanozin-ciklázt. A trifoszfát cGMP-vé alakul, és a protein-kináz G aktiválódik a cGMP stimulációja alatt, és különböző célfehérjékre hatva foszforilálódik, ezáltal részt vesz az értágításban és a neutrofil aktiválásban stb. A másik a cGMP-független út, vagyis a NO közvetlenül ad egy nitrozocsoportot a célfehérje cisztein-maradékához S-nitroziláció révén, hogy szabályozza a célfehérje működését.

A NO hatása a veseműködés szabályozására A szervezet fontos értágító faktoraként a NO szabályozhatja a vaszkuláris feszültséget és a véráramlást az erek simaizomzatának ellazításával, a simaizomsejtek proliferációjának gátlásával, a thrombocyta aggregáció gátlásával és a leukociták aktiválásával, befolyásolva az érrendszert. átalakítás és értágulat. Az NO hatása a veseműködés szabályozására nagyon fontos. Például a NO szabályozhatja a vese proximális tekercses tubulusának működését, befolyásolhatja a Na* és a víz reabszorpcióját, valamint fenntarthatja a víz és a só egyensúlyát. A podociták a fő sejttípusok, amelyek a vese kapszula zsigeri rétegét és a glomeruláris filtrációs gát fontos részét képezik. Az eNOS által katalizált NO bizonyos védő hatást fejt ki a glomeruláris podocitákra. Bachmann et al. immunhisztokémiával és más kísérleti módszerekkel tanulmányozta az eNOS expresszióját a vesében, és megállapította, hogy az eNOS fehérje főként az afferens és efferens arteriolák endothel sejtjeiben, glomeruláris kapillárisokban, intrarenalis artériákban és velős egyenes kis erekben oszlik meg, a saját és a termelt NO javíthatja a vese ereinek rezisztenciáját, részt vesz a vese véráramlásának szabályozásában és a vese velői véráramlás szabályozásában, befolyásolja a glomeruláris filtrációs rátát, szabályozza a vese szimpatikus idegi aktivitását, valamint gátolja a vérlemezkék adhézióját és aggregációját a gyulladás során. A NO-hiány gyakori a vesebetegségekben, például a NO-hiány befolyásolhatja a vese nátrium-kiválasztását, a vese érrendszerének rugalmasságát, valamint a vese reabszorpcióját és kiválasztását. Ezenkívül a vesemátrix átalakulása végül vesekárosodáshoz vezet. A mátrix termelése és felhalmozódása a vesében összefügg a NO in vivo hiányával. A NO a glomerulosclerosis kóros folyamatában is részt vesz.

-AR expressziója és a vesefunkció szabályozása

Az -AR felépítése és eloszlása ​​Az -AR egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor 7 transzmembrán szerkezettel, amely 3 intracelluláris és 3 extracelluláris hurokstruktúrából áll, N-terminálisa extracellulárisan, C-terminálisa intracellulárisan helyezkedik el. A peptidlánc C-terminálisa, valamint a második és harmadik intracelluláris hurok kötőhelyekkel rendelkezik a G-fehérjéhez (guanilátkötő fehérje), amely a G-fehérjéhez kapcsolódva jelátvitelt generálhat. 1985-ben az International Union of Pharmacology a farmakológiai tulajdonságok különbségei alapján osztályozta az -AR-kat. -AR, u-AR és up-AR 3 altípusok. ;-AR széles körben elterjedt a testszövetekben és szervekben, amelyek közül az x-AR főként az agyban, az erekben, a szívben, a májban, a mellékvesében és a vas deferensben, kis része pedig a prosztatában és a vesében; más szövetekhez képest az u-AR az agyban és a szívben magasabb volt, míg az up-AR csak az agyban volt bőséges. Feng és mtsai. tanulmányozta a patkányvese ;-AR-t, és azt találta, hogy a legnagyobb mennyiségben a vesekéregben oszlik el, és sűrűsége a vesekéregtől a vesepapilláig csökkent; az u-AR és u-AR sűrűsége a vesében közel azonos volt a kéregben és a velőben. Hasonlóképpen, az -AR, az ug-AR és az up-AR három altípusa csaknem egyenlően oszlott el a proximális csavart tubulusban.

Az -AR szerepe és módja -AR különböző útvonalakon keresztül részt vehet a szövetek és sejtek funkcionális szabályozásában. G-fehérjéhez kapcsolt receptorként az -AR a második hírvivő rendszeren keresztül hathat, vagyis a plazmamembránon lévő foszfolipáz C-t a Gq/11 fehérje aktiválja, hogy a foszfolipid molekulát, a foszfatidil-inozitol-difoszfátot az első két hírvivő molekula inozitol-trifoszfáttá hidrolizálja. diacil-glicerin. Az inozitol-trifoszfát képes megkötni és megnyitni a kalciumioncsatornákat az endoplazmatikus retikulumon vagy a tonoplaszt membránon, hogy belső kalciumionokat szabadítson fel; A diacilglicerin képes megkötni és aktiválni a protein-kináz C-t, és számos hatást vált ki. Az -AR számos más effektort is aktivál, beleértve a mitogén által aktivált protein kináz útvonalat, a ciklikus adenozin-monofoszfát metabolizmust stb. Ezen kívül az ,-AR aktiválja a mitokondriumokat és szabályozza a sejtproliferációt és -növekedést.

A vesefunkció szabályozása -AR által Számos tanulmány kimutatta, hogy a NO szabályozó hatással van a vesefunkcióra. Azonban kevés tanulmány foglalkozik a ,-AR vesefunkció szabályozásával. Tanulmányok kimutatták, hogy a ,-AR abnormális aktiválása serkenti a nukleáris faktor-kB expresszióját, hogy gyulladást indukáljon, ami extracelluláris mátrix lerakódáshoz, vese tubulointersticiális fibrózishoz és egy másik vesemátrix átalakuláshoz, és végső soron vesekárosodáshoz vezet. In vitro és in vivo kísérletek kimutatták, hogy az u és az -AR jelentős szerepet játszik az epinefrin által közvetített érszűkületben mind normál, mind beteg állapotokban, és a p-AR szinergizálhat a ;, -AR-vel, hogy közvetítse a vese érszűkületét. , és a hipertóniás patkányok veseelégtelenséget okoztak az un-AR funkciójának fokozása érdekében. Az ,-AR által közvetített vese érszűkület befolyásolhatja a vese vérperfúzióját, a hemodinamikai szabályozást stb., és kritikus a normál veseműködés fenntartásához. Olyan betegségekben, mint a veseelégtelenség és a diabéteszes magas vérnyomás, az ,-AR agonistákkal szembeni válaszreakciója jelentősen gyengül, ami arra utal, hogy az -AR fontos szerepet játszik a vesefunkció szabályozásában.

L-arginin és az -AR útvonal

Lee et al. kimutatták, hogy az L-arginin exogén ellátása korrigálni tudja a szív lokális noradrenalin hiperaktivitását spontán hipertóniás patkányokban a NOS/sGC/cGMP útvonal fokozásával. A vizsgálatok kimutatták, hogy a megnövekedett vese oxidatív stressz és az eNOS lecsökkent szabályozása csökkenti a vese u-AR válaszkészségét LVH patkányokban. A bazális vesekéreg perfúzió és az -AR vazokonstriktor válasz csökkenése LVH patkányokban az eNOS/NO útvonal downregulációjával függ össze. Ahmad et al. kimutatta, hogy az exogén NO-prekurzor és az ,-AR közötti kölcsönhatás azt jelzi, hogy a NO-prekurzor felerősítheti az eNOS/NO/cGMP útvonalat LVH-patkányok veséjében, és kölcsönhatásba léphet az u-AR, u-AR és p-AR egymás. Fokozott válaszkészség az adrenerg agonistákra.

G-fehérjék szabályozása A glomerulusokban az eNOS expressziója az endothel sejtekben lokalizálódik, míg a neuronális NOS főként a plakkok densa-ban expresszálódik. A NO specifikus térbeli mintázatban cGMP-függő módon értágulatot okoz, azaz a NO a glomerulusba diffundál, és aktiválja az SCC-t az endothel sejtekben, hogy növelje a cGMP szintet, ami tovább aktiválja a protein kináz G-t a célfehérjék foszforilálásával. A fenti eredmények azt sugallják, hogy az NO a G-fehérje útvonalon a második hírvivő-cGMP szintjének növelésével fejti ki hatását. Tekintettel arra, hogy az ,-AR G-fehérjéhez kapcsolt receptorként működik, alapvető hatásmechanizmusa a második hírvivő rendszeren keresztül történik. . Ezért az NO prekurzorok szabályozhatják az ,-AR válaszkészséget a G fehérjéken keresztül.

Az -arrestin általi szabályozás - Az arrestin egy adapterfehérje és jelátvitelt szabályozó fehérje, amely elengedhetetlen a G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz kapcsolódó jelátvitelben. Jelenleg az arrestin család négy tagját tekintik, a vizuális arresztint (arrestin 1 és 4) és a nem vizuális arresztint (arrestin 2 és 3, más néven -arrestin 1 és 2). Szerkezetileg hasonlóak, körülbelül 400 aminosavat tartalmaznak, erősen konzervált térszerkezettel, két antiparallel -lappal, az N-terminális és C-terminális doménnel. Miután a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat az agonisták aktiválják és foszforilálják, az -arresztin felismeri és hozzá tud kötődni, és sztérikus akadályt képezve gátolja a G-fehérjék és receptorok közötti kapcsolódást, ezáltal megszünteti vagy gyengíti a receptorok által közvetített jelátviteli útvonalakat. Az -arrestin nemcsak a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok internalizálásában, deszenzitizálásában és lebontásában vesz részt, hanem jelzőmolekulaként is működik az -AR jelátvitel közvetítésében. Újabban Hayashi et al. kapcsolatot mutatott ki -arrestin és ,-AR között, ahol az -arrestin egy új helyének nitrozilációja szelektíven gátolja magát az -arresztint, mint jelátviteli molekula által közvetített útvonalat, ami egy általános mechanizmust javasol az -arresztin-elfogult jelátvitelhez G-fehérjéhez kapcsolt receptorokon keresztül. . Ugyanakkor Ozawa et al. kimutatta az NO, -arrestin és ;-AR közötti kapcsolatot is, vagyis az -arresztin egyetlen ciszteinnel lép kölcsönhatásba az eNOS-on keresztül, és nitrozilálódik, dinamikus S -nitrozilációja és denitrációja pedig modulálja az ingerek által kiváltott G-fehérje útvonalakat. A NO cGMP-független hatásmechanizmusához hasonlóan a NO az -arresztin nitrozilációján keresztül szabályozza az -AR-reakciót az agonistákra.

Összefoglalva, a vese nemcsak a szervezet kiválasztó szerve, hanem fontos endokrin szerv is, amely fontos szerepet játszik a szervezet normális élettani szabályozásában. Az elmúlt években a vesebetegségek megelőzésével és kezelésével, valamint a vesefunkció javításával kapcsolatos kutatások nagy figyelmet kaptak. A NO, mint értágító faktor, elengedhetetlen a normál veseműködés fenntartásához, míg az ,-AR a vese érszűkületének szabályozásában vesz részt, válaszkészségének csökkenése pedig közvetve vagy közvetlenül befolyásolja a veseműködést. Ebben a cikkben az NO és -AR funkciójának és hatásmechanizmusának tárgyalásával az L-arginin és -AR szerepét és szabályozását elemezték a veseműködés szabályozásában, és tisztázták, hogy az NO prekurzorok fokozzák a vese működését. A NO/cGMP útvonal és a vese készítése A fokozott ,-AR válaszkészség útja támpontokat ad a krónikus vesebetegség progressziójának mechanizmusának vizsgálatához, és elméleti alapot ad új célzott gyógyszerek vizsgálatához.