A köldökzsinór-mezenchimális őssejt-transzfúzió hatékonysága a súlyos AKI kezelésében: Protokoll egy randomizált, kontrollált vizsgálathoz
Nov 23, 2023
ABSZTRAKT
BevezetésAz akut vesesérülés (AKI) egy gyakori és súlyos klinikai probléma, amely magas mortalitással, hosszú kórházi tartózkodással és magas egészségügyi erőforrás-felhasználással jár. Az AKI-t túlélők körülbelül egynegyedénél krónikus vesebetegség alakul ki. A mesenchymális őssejtek (MSC) multipotens őssejtek antiapoptotikus, immunmoduláló, antioxidatív és proangiogén tulajdonságokkal. Ezért az MSC-ket potenciális új terápiának tekintették az AKI kezelésében. Számos klinikai vizsgálatot végeztek, de az eredmények ellentmondásosak voltak. Ez a vizsgálat azt vizsgálta, hogy az MSC-k javíthatják-e a vese felépülését és a mortalitást súlyos AKI-ban szenvedő betegeknél.Módszerek és elemzésSzáz súlyos AKI-ban szenvedő alany vesz részt ebben a betegvak, randomizált, placebo-kontrollos, párhuzamos tervezésű klinikai vizsgálatban. A résztvevőket véletlenszerűen osztják ki, hogy két adag MSC-t vagy placebót (sóoldatot) kapjanak a 0. és a 7. napon. A vesekárosodás és -javulás vizelet-biomarkereit a kereskedelemben kapható ELISA kitekkel mérjük. A fő kimenetel a vesefunkció szintjének változása az MSC infúziót követő első 28 napon belül.Etika és terjesztésA vizsgálatot a Kínai PLA Általános Kórház Etikai Bizottsága hagyta jóvá. A tanulmány eredményeit nyilvános és tudományos csatornákon terjesztik.Próba regisztrációs számaNCT04194671.
Kattintson ide a vesebetegségben szenvedő herba-cistanche-hez
BEVEZETÉS
Az akut vesesérülés (AKI) globális közegészségügyi probléma, amelyet a vesefunkció hirtelen elvesztése jellemez, ami jelentős hatással van a morbiditásra és mortalitásra.1–3 A magasabb szérum kreatininszint az AKI-ban szenvedő betegek halálozási kockázatának növekedésével jár. Súlyos AKI-ban szenvedő betegek, vagyis azok, akiknél 48 órán belül megduplázódott a kiindulási kreatinszint, vagy több mint 12 órán keresztül a vizeletkibocsátás kevesebb, mint 0,5 ml/kg/óra, nagyobb valószínűséggel halnak meg. mint az enyhe AKI-ban szenvedő betegek.4–6 Számos tényező, például műtét, hipoxia, gyógyszerek, szepszis, gyulladás, mechanikai trauma, katéteres beavatkozások,7 hemodinamikai instabilitás és a transzplantáció utáni eljárások okozhatják az AKI-t.8 Az AKI főként ischaemia-reperfúziós sérülés (IRI), fertőzés és gyógyszerek okozzák, és az AKI krónikus vesebetegséggé (CKD) vagy akár végstádiumú vesebetegséggé is fejlődhet.{14}} Az AKI-túlélők körülbelül 25%-ánál alakul ki CKD. 11 Az AKI-kezelések hatásai, beleértve a tüneti és szupportív kezeléseket is, továbbra is elégtelenek. Ezért fontos hatékony kezelési stratégiát kidolgozni a súlyos AKI kezelésére.
Az AKI patogenezise magában foglalja az akut tubuláris sérülést, a reaktív oxigénfajták (ROS) képződését, a gyulladásos válasz aktiválódását, a tubuláris epiteliális sejt apoptózisát, a gyulladásos sejt infiltrációját és a proinflammatorikus citokinek kiterjedt felszabadulását.12–16 Ezért az immunválasz csökkentése és a veseszövet javítása A károsodás az AKI lehetséges terápiás megközelítése.
A mezenchimális őssejteket (MSC) számos emberi betegség sejtalapú terápiájában használták.17 Az MSC-k terápiás hatásai a parakrin hatásoknak köszönhetők. A feltételezések szerint az MSC-k immunmoduláló, gyulladásgátló, antioxidatív, antiapoptotikus és reparatív tulajdonságokkal rendelkeznek.{3}} Az MSC-k szignifikánsan gyengítik az akut IRI-t állatmodellben.20–25 Ezért az MSC-k klinikai alkalmazása AKI kezelésére ígéretes. 17
Számos klinikai vizsgálatot végeztek (1. táblázat).26–29 A szívműtétet követő AKI MSC-terápiájának klinikai vizsgálatainak eredményei azt sugallták, hogy az MSC-terápia megakadályozta a vesefunkció romlását szívműtét után, csökkentette a kórházi tartózkodást és a visszafogadás szükségességét és javította a veseműködés hosszú távú kimenetelét.{4}} Egy másik klinikai vizsgálat azonban kimutatta, hogy a szívműtét utáni allogén MSC-transzfúzió nem csökkentette a veseműködés helyreállításának idejét.27 Tekintettel arra, hogy még mindig nem ismert, hogy az MSC-k javíthatnak-e Az AKI-ban szenvedő betegek veseműködésére, és mivel a súlyos AKI magas mortalitású, ezek az eredmények arra késztettek bennünket, hogy tervezzünk randomizált klinikai vizsgálatot (RCT) az AKI MSC-terápia biztonságosságának és hatékonyságának tesztelésére.
MÓDSZEREK ÉS ELEMZÉS Tanulmánytervezés
Betegvak, randomizált, párhuzamos, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot terveztünk súlyos AKI-s betegek körében; véletlenszerűen osztjuk be a betegeket, hogy kapjanak MSC-t 1×106 sejt/kg dózisban, vagy placebót a 0. és 7. napon. A sejtek teljes száma személyenként legfeljebb 1×108 lesz. . Ezt az egyközpontú vizsgálatot a Kínai PLA Általános Kórház Nefrológiai Osztályán, az Első Orvosi Központban, a Kínai PLA Nephrológiai Intézetben, Pekingben, Kínában végzik. A vizsgálat áttekintése az 1. ábrán látható. A vizsgálat felépítésében vagy a minta méretében bekövetkezett minden olyan módszertani változást, amely potenciálisan befolyásolhatja a betegek biztonságossági vagy hatékonysági eredményeit, az etikai bizottság validálja a végrehajtás előtt.
A tanulmány résztvevői
Azok a résztvevők, akik megfelelnek a következő kritériumoknak: (1) súlyos AKI, amelyet a szérum kreatininszint több mint kétszeres növekedéseként határoznak meg a kiindulási kreatininszinthez képest 48 órán belül és/vagy a vizelet mennyiségét folyamatosan.<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
1. ábra Folyamatábra az uc-MSC transzfúzió hatékonyságáról súlyos AKI-s betegeknél. AKI, akut vesekárosodás; uc MSC, köldökzsinór mezenchimális őssejt.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű az elmúlt 30 napban; (18) vérlemezkeszám<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
Etika és tájékozott beleegyezés
A jelenlegi vizsgálatot a Kínai PLA Általános Kórház etikai bizottsága hagyta jóvá 2019 áprilisában (fájlszám: S2019-067-01). Ezt a tanulmányt a Clini calTrials.gov webhelyen regisztrálták. A kínai törvények értelmében az ilyen típusú vizsgálatokhoz tájékozott beleegyezés szükséges (lásd az 1. online kiegészítő fájlt), amelyet a vizsgáló orvos a vizsgálatba való bevonása előtt kapott. Óvintézkedéseket tesznek a résztvevők információinak bizalmas kezelésének biztosítása érdekében a klinikai vizsgálat alatt és után
Randomizálás és allokáció elrejtése
A jelen vizsgálat egy páciens-vak párhuzamos RCT lesz. A tantárgyak számozása időrendi sorrendben történik. Az SPSS V.21.0 által a vizsgálat megkezdése előtt generált véletlenszám-sorozat kerül felhasználásra a betegek randomizálásához. Ezeket a generált számokat a rendszer átlátszatlan, zárt borítékokban tárolja, amelyek sorszámmal vannak ellátva, és a generálás után a lista változatlan marad. Független gyógyszeradminisztrátorok tárolják a borítékokat, amelyeket az adatelemzésig elrejtenek a résztvevők és az ellátást nyújtók elől. A betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják az MSC-kezelési csoportba vagy a placebo-kontrollcsoportba, a hozzájuk rendelt véletlenszám szerint.
Közbelépés
A résztvevők toborzása a Kínai PLA Általános Kórház Nefrológiai Osztályán történik. A nyomozók részletesen elmagyarázzák a vizsgálati protokollt a potenciális résztvevőknek. Ha a beteg úgy dönt, hogy részt vesz ebben a vizsgálatban, alá kell írnia egy beleegyezési űrlapot. Az MSC-k hatékonyságát és biztonságosságát a kezelt csoport és a kontrollcsoport között összehasonlítják. A kontrollcsoport csak 100 ml normál sóoldatot, míg a kezelt csoport MSC-ket+100 ml normál sóoldatot kap. Mindkét csoportban a betegek a kezelőorvos által javasolt, a KDIGO AKI Klinikai Gyakorlati Irányelve szerinti hagyományos terápiát kapnak, amely magában foglalja a visszafordítható okok megszüntetését, a stabil belső környezet fenntartását, a táplálkozás támogatását, a fertőzés elleni kezelést, a megelőzést, ill. szövődmények kezelése, rehidráció és vesepótló kezelés (RRT). A 4. passzázs köldökzsinór MSC-ket (uc-MSC) fogják használni. Ezeket az MSC-ket a Good Manufacturing Practice tanúsítvánnyal rendelkező kínai vállalat (Regend Therapeutics) fogja gyártani. A kezelési csoportba tartozó betegek két intravénás infúziót kapnak 1×106 sejt/kg dózisban a 0. és a 7. napon. Az MSC-k személyenkénti maximális dózisa nem haladhatja meg az 1×108 sejtet. Az infúzió időtartama több mint 30 perc. Az infúzió alatt az életfunkciókat folyamatosan ellenőrizni fogják. A kezelést a lehető leghamarabb, ideális esetben a súlyos AKI klinikai diagnózisát követő 72 órán belül kell megtenni. Az egyidejű betegségek kezelésére folyamatosan használt egyéb gyógyszereket kiosztjuk, mennyiségük és adagolásuk a terápiás beavatkozás során változatlan marad. A gyógyszerbeadást esetjelentési űrlapon (CRF) rögzítjük. Az adott vizsgálati résztvevő esetében a kiosztott beavatkozások megszakításának kritériumai a következők voltak: (1) súlyos nemkívánatos események (SAE); (2) súlyos eltérések történtek a végrehajtásban és (3) a Kínai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság valamilyen okból felfüggesztette a kísérleteket.
Vakítás
Mindkét csoporthoz hasonló átlátszatlan infúziós zacskókat használnak, különböző jelölésekkel és fekete infúziós vonalakkal az azonos megjelenés érdekében. Azok a független gyógyszeradminisztrátorok, akik a véletlenszám alapján csoportos információkat kapnak, tájékoztatják az adagoló nővért és a résztvevők toborzásáért felelős vizsgálókat a csoportkiosztásról. Ezután elkészíti a gyógyszerkeveréket, és a zacskókat az adagoló nővér külön helyiségben A vagy B címkével látja el. A résztvevők vakok lesznek a beavatkozási allokációra és a statisztikai elemzőkre. A vizsgálók és a pácienst gondozó klinikai csoport (orvosok, nővérek és így tovább) nem vak. Vakítási feltételek csak orvosi vészhelyzet esetén megengedettek.
Tanulmányi eredmények
Az elsődleges eredmény a vesefunkció (kreatinin) különbsége a két csoport között (MSC-kezelt csoport vs. placebo-kontrollcsoport) az MSC/placebo-kezelést követő 28 napon belül. Ezeket a laboratóriumi méréseket a Kínai PLA Általános Kórház Központi Klinikai Kémiai Laboratóriumában elemezték.
A másodlagos végpontok a következők: 1. Teljes túlélés az MSC/placebo kezelést követő 28 napon belül. 2. Teljes túlélés az MSC/placebo kezelést követő 3 hónapon belül. 3. RRT-függőség az MSC/placebo kezelést követő 3 hónapon belül. 4. Teljes vesegyógyulás az MSC/placebo kezelést követően 3 hónapon belül (a teljes gyógyulás a túlélésre vonatkozik, RRT-től mentesen, és a szérum kreatinin (SCR) az alapszint legfeljebb 1,5-szeresére csökkent. A kiindulási kreatinint a a legalacsonyabb szérum kreatinin érték a felvételt megelőző 3 hónapban; ha nem állnak rendelkezésre adatok, a szérum kreatinin alapértékét az MDRD egyenlet segítségével becsülték meg, feltételezve, hogy az eGFR 75 ml/perc*1,73 m2 volt. 5. Részleges vesegyógyulás az MSC-kezelést követő 3 hónapon belül (a részleges gyógyulás a túlélésre vonatkozik, RRT-től mentes, és az SCR 1,5-szerese a kreatinin kiindulási szintjének). 6. Az intenzív osztály és a kórházi tartózkodás időtartama a túlélők és az MSC kezelést követő 3 hónapon belül elhunytak körében. 7. Nemkívánatos események az MSC-kezelést követő 3 hónapon belül.
A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Vásároljon további specifikációkért:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
