Empagliflozin krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő felnőtteknél: jelenlegi bizonyítékok és hely a terápiában Ⅱ

Az empagliflozin szív- és érrendszeri vizsgálatai

Az első jele annak, hogy az empagliflozin jótékony hatással lehet a szívre, a 2015-ös EMPA-REG OUTCOME vizsgálat volt.21 Ezt a multicentrikus, kettős-vak, randomizált, kontrollált vizsgálatot (RCT) arra tervezték, hogy értékelje a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a hozzáadott empagliflozin kardiovaszkuláris kimenetelét. Bár a stroke és az MI nem fordult elő ritkábban a kezelt csoportban, szignifikánsan csökkent a szív- és érrendszeri halálozás, a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés vagy a minden ok miatti halálozás. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy az empagliflozin védő hatást fejt ki a CV eseményekkel szemben,a veseműködés romlása, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>30%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest) az albuminuria és az eGFR meredeksége nephrosis tartományú proteinuriában szenvedő betegeknél. Egy átfogó metaanalízis, amely az SGLT2i-próbákat és a 2018-ig terjedő kardiovaszkuláris eseményeket vizsgálta, kimutatta, hogy az SGLT2i használata 11%-kal csökkentette a súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos eseményeket (HR 0.89 [95% CI 0,83–0,96], p=0.0014).22 A jelentős előnyöket az atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknél tapasztalták, azoknál viszont nem.

KATTINTSON IDE, HA SZEREZZEN CISTANCHE-T CKD-KEZELÉSEKRE

Az EMPA-REG OUTCOME Trial óta a szívbetegségben szenvedő betegek speciális kardiovaszkuláris vizsgálatokon estek át, függetlenül a cukorbetegség állapotától. Az EMPEROR-csökkentett vizsgálat 2020-ban 3730 szívelégtelenségben szenvedő, csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő, 40%-os vagy kevesebb bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) szenvedő beteg RCT-je volt.23 A betegek napi 10 mg empagliflozint vagy placebót kaptak a standard adagolás mellett. orvosi terápia. A szívhalál vagy a súlyosbodó szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges kimenetele szignifikánsan csökkent a kezelt csoportban (elsősorban a kórházi kezelés 31%-kal alacsonyabb kockázata miatt). Fontos, hogy az elsődleges kimeneti előny jelentős maradt, függetlenül attól, hogy a betegek cukorbetegségben szenvedtek-e vagy sem. Ezenkívül az eGFR csökkenésének üteme szignifikánsan lassabb volt a kezelt csoportban évi 1,8 ml/perc/m2 értékkel 2 éven keresztül, bár nem ez volt az elsődleges eredmény. Megjegyzendő, hogy a betegek közel felének volt eGFR-je<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Ez az 5988 betegből álló csoport, akárcsak az EMPEROR-Reduced vizsgálatban, vagy placebót, vagy napi 10 mg empagliflozint kapott. A vizsgálati időszak során az empagliflozin-karba randomizált betegek szignifikánsan kisebb valószínűséggel kerültek kórházba szívelégtelenség miatt, ami a kardiovaszkuláris halálozás vagy a szívelégtelenség kórházi kezelésének pozitív összetett kimenetelét eredményezte. Az IMPULSE-próba 2022-ben fejeződött be, és segített megválaszolni néhány kérdést az SGLT2i elindításával kapcsolatban. Ebben a vizsgálatban 530, dekompenzált szívelégtelenség exacerbációjával vagy újonnan fellépő szívelégtelenségben (még nem célirányos orvosi terápiában) kezelt beteget randomizáltak placebó kezelésre, szemben az empagliflozinnal.26 Az elsődleges eredmény a klinikai előny volt, amelyet az összes ok hierarchikus összeállításaként határoztak meg. mortalitás, szívelégtelenségi események száma és az első szívelégtelenségig eltelt idő, vagy 5-pontos vagy nagyobb eltérés a kiindulási értékhez képest a Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score alapján 90 napon belül. A kezelt csoportban lényegesen több beteg látott klinikai előnyt. Ez a hatás konzisztens volt függetlenül attól, hogy a szívelégtelenség akut volt-e, és hogy a beteg cukorbeteg-e. Fontos, hogy a biztonsági elemzések nem tártak fel különbséget a karok között.

Nem minden pozitív az empagliflozinnal kapcsolatban – a sokkal kisebb IMPERIAL-vizsgálatok 2021-ben az SGLT2i hatását vizsgálták a HFrEF-ben (EMPERIAL-Csökkentett) vagy a HFpEF-ben (IMPERIAL Preserved) szenvedő betegek testedzési képességére és tüneteire.27 Mindkét vizsgálatba valamivel több mint 300 beteget vontak be. és tesztelték a változás elsődleges végpontját a 6-perces sétatávolságban és a saját bevallásban szereplő nehézlégzési pontszámban 12 héten keresztül. A változások ezekben az eredményekben nem voltak jelentősek.

Sok vita folyik arról, hogy az SGLT2i osztályba tartozó gyógyszerek külön-külön előnyösek-e, vagy van-e általános hatás. Ez a vita egyre csendesebb, mivel a CV-vizsgálat végpontjai továbbra is pozitív hatásra mutatnak rá, amely megismételhető, függetlenül attól, hogy melyik SGTL2i-t vizsgálják. Egy szép áttekintés azt mutatja, hogy ha összehasonlítja és kombinálja a CV-adatok végpontjait, mindhárom vizsgált SGLT2i gyógyszer esetében jelentős javulás tapasztalható.28 A tesztelők érdekes és stratégiai terve a különböző betegtípusok és az alacsonyabb eGFR-szintek bevonása volt. Nagyon megnyugtató volt látni, hogy jelentős szív- és érrendszeri ésvese javulásokegyre betegebb populációkban

A kardiológia legjelentősebb folyamatban lévő vizsgálata továbbra is az EMPACT-MI vizsgálat. A tervek szerint 2023 elején fejeződik be, ez a tanulmány az empagliflozin szívelégtelenségre gyakorolt ​​lehetséges előnyeit vizsgálja olyan betegeknél, akik nemrégiben szívinfarktuson estek át. Az elsődleges kimenetel a szívelégtelenség első kórházi kezeléséig eltelt idő vagy a halálozás. Ha pozitív, ez a vizsgálat lehetővé teszi a klinikusok számára, hogy még korábban kezdjék meg a kezelést a betegség lefolyásában, mint az EMPULSE.29

Az empagliflozin jövőbeli tanulmánya

Az empagliflozin múltbeli és jelenlegi alkalmazása a glükóz szabályozására és a HgbA1c csökkentésére összpontosított. A klinikusok megpróbáltak bizonyos off-label használatot súlyszabályozásra és még térfogatcsökkentésre is. De a jövőben a hiperglikémiához képest teljesen független mechanikai utakra fog összpontosítani. Mint fentebb említettük, számos mérföldkőnek számító kísérlet bizonyította a szívelégtelenség előnyeit a csökkent és megőrzött ejekciós frakció mellett. A szívelégtelenség miatti kórházi kezelések, a szív- és érrendszeri halálozások és a szívelégtelenség biomarkereinek javulása nagyon izgalmas.30 Az empagliflozin FDA címkéjének folyamatos változása a cukorbetegség nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával nagyon biztató, és a bemutatott adatok is alátámasztják. Továbbra is látni fogjuk, hogyan jelennek meg a valós adatok és felhasználás a szív- és érrendszeri közösségben. Mind a dapagliflozin, mind a kanagliflozin szív- és érrendszeri betegségekre és szívelégtelenségre utal, a canagliflozin kifejezetten cukorbeteg szívelégtelenségben. Öröm, hogy orvosi eszköztárunkban több eszköz is megtalálható ezeknek a korábban hiányos betegeknek a kezelésére, de a jelentős piaci részesedéssel rendelkező empagliflozin a következő években alakul ki.

Aveseez a következő logikus szerv, amelyre figyelni kell, amikor az empagliflozin előnyeit mérlegeli. Az SGLT2i osztály figyelemre méltó javulást mutatott a CKD progressziójában, a dialízisben, a kardiovaszkuláris és az általános mortalitásban a kanagliflozin és a dapagliflozin alkalmazásával. Az EMPA-KIDNEY részletesen kidolgozott CKD-betegek tanulmányozására, és a közelmúltban, 2022-ben publikálták.20 Nagy az izgalom, hogy az adatok megegyeznek az SGLT2i osztályba tartozó canagliflozin és dapagliflozin esetében tapasztaltakkal. Az EMPA-KIDNEY 20 ml/perc/1,73 m2-ig csökkent eGFR-ben szenvedő betegeket vizsgált, ami tovább erősíti annak bizonyítását, hogy az SGLT2i képes dolgozni a betegeknél is.vesebetegek biztonságosan. További közvetlen vizsgálatokra van szükség, de nem valószínű, hogy hamarosan befejeződnek az SGLT2i osztállyal, tekintettel a nagy klinikai vizsgálatok közelmúltjára. Ezenkívül figyelembe kell venni az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket is, akik jól kontrollált állapotban vannak, mivel azonos szív- és érrendszeri ésvesekockázatok

A májbetegség egy másik összetett betegség, amely kielégítetlen korrekciós kezelést igényel. A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) olyan potenciális betegség, amely javulhat az empagliflozin szedése során. A DM-ben és NAFLD-ben szenvedő betegek kis vizsgálata, akik napi 10 mg empagliflozint kaptak a standard kezelésekkel összehasonlítva az MRI-PDFF vizsgálatban31, azt mutatta, hogy a máj zsírfrakciója csökkent, bár szerényen 5%-kal, de nem mutatott semmilyen mellékhatást. A COMBATT2NASH vizsgálat az empagliflozin kontra dulaglutid kontra placebó alkalmazását is megvizsgálja nem alkoholos steatohepatitisben szenvedő betegeknél alternatív kezelési lehetőségként (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Számos terápiás célpontot vizsgálnak ezeknél a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, és az empagliflozin ismét meglephet minket a nem cukorbetegeknél.

Az empagliflozin befolyásolhatja az erek ateroszklerózisát és az ebből eredő disztális szervi ischaemiát. Cukorbetegeknél a három hónapos empagliflozin a komplex intima medialis vastagságának jelentős, 7,9%-os regresszióját eredményezte, ami már egy hónap alatt nyilvánvaló volt.32 Az agyi érelmeszesedés csökkenése javíthatja a kognitív károsodás progresszióját, és szerepet játszhat a demenciában.33 További tanulmányok Folyamatban van az Alzheimer-kór kutatása annak kiderítésére, hogy az empagliflozin és más SGTL2i osztályba tartozó gyógyszerek hogyan változtatják meg a gyulladást, az oxidatív stresszt, a neurotranszmitterek egyensúlyhiányát és a szinaptikus veszteséget.34

A további klinikai vizsgálatokat az 1. táblázat tárgyaljavesebetegekamelyeket nem tártak fel teljesen, azok aveseátültetés. Ezt a csoportot gyakran kihagyják a nagy, kontrollált vizsgálatokból, de ők szolgálhatnak a betegek számára a haszonra, mivel az allograft idővel lassan meghibásodik. A vese allograftnak natív veseként kell működnie, és elméletileg

1. táblázat A ClinicalTrials.gov webhelyen található, empagliflozin bevonásával végzett figyelemreméltó, folyamatban lévő klinikai vizsgálatok ugyanazokkal a fiziológiai előnyökkel járnának, mint az empagliflozinhoz hasonló SGLT2i alkalmazása. Reméljük, hogy a sérülékeny betegek e csoportját tanulmányozni fogják a dialízismentes túlélési idő további meghosszabbítása érdekében.

Világszerte számos csoport foglalkozik az empagliflozin különböző felhasználási lehetőségeivel számos különböző betegség esetén. A legtöbb kísérlet kicsi vagy megerősítő jellegű, ezért a széles körű alkalmazás korlátozott lesz. Ennek ellenére az SGLT2i osztály továbbra is egyre jobb eredményekkel lep meg minket a kezdeti hiperglikémiás előnyökkel szemben. Bátorító látni a lelkesedést a kutatás és annak feltárása iránt, hogy az empagliflozin és más SGLT2i osztályba tartozó gyógyszerek hogyan segíthetnek más, legyengítő állapotú betegeken. A történet Empagliflozin számára még nem ért véget, és ez olyan izgalmas lehet, mint a mérföldkőnek számító kísérletek, amelyeket már befejeztünk.

Következtetés

Az empagliflozin a legújabb SGLT2i gyógyszer, amely bizonyítottan jótékony hatással van a hiperglikémia, a szív- és érrendszeri betegségek, a szívelégtelenség és most a krónikus vesebetegség progressziójára egyaránt. Az új EMPA-KIDNEY adatok azt igazolják, hogy előnyös a cukorbetegek és a nem cukorbetegek számára, és akár 20 ml/perc/1,73 m2 eGFR-rel rendelkezőknél is alkalmazható. A gyógyszert tovább szilárdítják, mint fontos eszközt a CKD progressziója és a CV kockázati tényezők elkerülése és késleltetése elleni küzdelemben. A mellékhatások minimálisnak tűnnek, és összhangban vannak a korábbi kísérletekkel és az SGLT2i osztályba tartozó egyéb gyógyszerekkel. Arra biztatjuk a klinikusokat, hogy emészsék meg ezeket az adatokat, és fontolják meg az SGLT2i hozzáadását a RAASi-hoz a megfelelő betegeknél. További változások várhatók az irányelvekben, és ösztönzést érzünk a fejlett terápiák, például az empagliflozin használatára a leküzdés érdekében.krónikus vesebetegség.

Közzététel

Dr. Colbert az AstraZeneca tanácsadójaként nyilatkozik. Dr. Lerma tiszteletdíjakat hirdet az AstraZenecától és a Bayertől. Dr. Lerma az Astra Zeneca, a Bayer, az Otsuka, a Travere, a Vifor, a Glaxo Smith Kline és a Boehringer Ingelheim tanácsadó testülete és/vagy előadóirodája is a tanulmány lefolytatása során. Az összes többi szerző nem számol be összeférhetetlenségről ebben a munkában.

Hivatkozások

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B és mtsai. A kanagliflozin és a vese kimenetele 2-es típusú cukorbetegségben és nefropátiában.N Engl J Med. 2019;380 (24): 2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R et al. Dapagliflozin krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. SGLT2 inhibitorok: fiziológia és farmakológia.Vese. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klesen D, et al. A Na(+)-D-glükóz kotranszporterek SGLT1 és SGLT2 lokalizációi az emberi vesében és az SGLT1 lokalizációi az emberi vékonybélben, májban, tüdőben és szívben.Pflugers Arch. 2015;467(9):1881–1898. doi:10,1007/s00424-014-1619-7

Támogató szolgáltatás:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop