Ösztrogén és ösztrogénreceptorok vesebetegségekben 1. rész

ABSZTRAKT

Az akut vesekárosodás (AKI) és a krónikus vesebetegség (CKD) nagy veszélyt jelentenek a globális egészségre ebben az évszázadban. A vizsgálatok azt sugallták, hogy az ösztrogén és az ösztrogén receptorok (ER) fontos szerepet játszanak a vese számos fiziológiai folyamatában. Például kulcsfontosságúak a mitokondriális homeosztázis fenntartásában és a vese endotelin-1 (ET-1) rendszerének modulálásában. Az ösztrogén receptorain keresztül részt vesz a vese helyreállításában és regenerációjában. Az ösztrogén a proximális tubulusban lévő receptorain keresztül a foszfor homeosztázis szabályozásában is részt vesz. Az ERa polimorfizmusokat számos vesebetegség érzékenységével és kimenetelével társították. Ennek következtében a megváltozott vagy diszregulált ösztrogén/ER jelátviteli útvonalak számos vesebetegséghez járulhatnak hozzá, beleértve a különböző okok által kiváltott AKI-t, a diabéteszes vesebetegséget (DKD), a lupus nephritist (LN), az IgA nephropathiát (IgAN), a CKD szövődményeit. stb. Kísérleti és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogén/ER-ek jelátviteli útvonalainak megcélzása védő hatást fejthet ki bizonyos vesebetegségekkel szemben. Azonban még mindig sok megoldatlan probléma áll fenn az ösztrogén és az ER-k szerepét illetően a különböző vesebetegségekben. További kutatásokra van szükség, hogy megvilágítsák ezt a területet, és lehetővé tegyék a vesebetegségek útvonal-specifikus terápiáinak felfedezését.

CIKKTÖRTÉNET

Érve: 2020. december 18. Felülvizsgálva: 2021. március 3. Elfogadva: 2021. március 6.

KULCSSZAVAK

ösztrogén; ösztrogénreceptorok (ER-ek); vesebetegségek; akut vesekárosodás (AKI); krónikus vesebetegség (CKD)

Bevezetés

Bár az ösztrogént klasszikusan reproduktív hormonnak tekintik az emlősökben, számos más élettani folyamatban is fontos szerepet játszik (pl. sejtnövekedés, fejlődés és differenciálódás, lipid- és glükóz homeosztázis, vese endokrin funkció, immunfunkció stb.) 1–5]. Az ösztrogén fiziológiás és patofiziológiás állapotokban kifejtett hatásait két különböző szerkezeti receptorosztály közvetíti, nevezetesen az ösztrogénreceptor (ER) a/b és a G-fehérjéhez kapcsolt ösztrogénreceptor (GPER) [6]. Az ösztrogén és receptorai különböző betegségek kialakulásában és progressziójában szerepet játszanak, beleértve a rák, csontritkulás, endometriózis, neurodegeneratív rendellenességek, valamint szív- és érrendszeri, anyagcsere- és autoimmun betegségek kialakulását és progresszióját [7–12].

Az akut vesekárosodás (AKI) és a krónikus vesebetegség (CKD) jelentős veszélyt jelent a globális egészségre. Az AKI és a CKD közötti kölcsönös függés tovább bonyolítja a klinikai képet [13]. A legújabb kísérleti és klinikai vizsgálatok azt sugallták, hogy az ösztrogén és az ER-k kórélettani szerepet töltenek be vesebetegségekben, beleértve az AKI-t, a diabéteszes vesebetegséget, a lupus nephritist, az IgA nephropathiát, a CKD szövődményeit stb. Ez az áttekintés elsősorban az ösztrogén és receptorainak szerepét vizsgálja bizonyos esetekben. vesebetegségek. Megvitatjuk az ER-k struktúráit, funkcióit, mechanizmusait és modulációját is, amelyek a lehetséges terápiás beavatkozások alapját képezik.

A vonatkozó tanulmányok szerint a cisztán egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle betegségek kezelésére. Tudományosan bizonyított, hogy gyulladáscsökkentő, öregedésgátló és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. Tanulmányok kimutatták, hogy a cistanche előnyös a vesebetegségben szenvedő betegek számára. A cistanche hatóanyagairól ismert, hogy csökkentik a gyulladást, javítják a veseműködést és helyreállítják a károsodott vesesejteket. Így a cistanche integrálása a vesebetegség kezelési tervébe nagy előnyökkel járhat a betegek számára állapotuk kezelésében. A Cistanche segít csökkenteni a proteinuriát, csökkenti a BUN- és a kreatininszintet, valamint csökkenti a további vesekárosodás kockázatát. Ezenkívül a cisztanche segít csökkenteni a koleszterin- és trigliceridszinteket, amelyek veszélyesek lehetnek a vesebetegségben szenvedő betegek számára.

A Cistanche antioxidáns és öregedésgátló tulajdonságai segítenek megvédeni a veséket az oxidációtól és a szabad gyökök okozta károsodástól. Ezjavítja a vese egészségétés csökkenti a szövődmények kialakulásának kockázatát.Cistanchesegít az immunrendszer erősítésében is, ami elengedhetetlen a vesefertőzések leküzdésében és a vese egészségének előmozdításában. A hagyományos kínai gyógynövénygyógyászat és a modern nyugati orvoslás kombinálásával azok, akik avesebetegségátfogóbb megközelítést alkalmazhatnak az állapot kezelésére és életminőségük javítására. A Cistanche-t a kezelési terv részeként kell alkalmazni, de nem a hagyományos orvosi kezelések alternatívájaként.

Kattintson a Hol vásárolhatok Cistanche-t vesebetegség esetén lehetőségre

Kérdezz többet:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Az ER-k felépítése és funkciói

A nukleáris receptorcsalád tagjaiként az ER-ek főként a sejtmagban, de a citoplazmában és a mitokondriumban is megtalálhatók [14]. A klasszikus ER alcsalád főként ERa-ból és ERb-ből áll [15]. Mindkettő hat funkcionális tartományból áll, A–F. Az NH2-terminális A/B domén ligandumfüggetlen transzaktivációs funkciót tartalmaz-1 (AF-1). Figyelemre méltó, hogy az AF-1 transzaktivációs potenciálja ligandum-, sejttípus- és promóter-specifikus módon változik [3]. A C domén (DNS-kötő domén) az ösztrogén válaszelemeknek (ERE-eknek) nevezett DNS-motívumokhoz kötődik. Kis mértékben szerepet játszik az ER dimerizáció stabilitásában is [3]. A D domén egy csuklórégió a C és E domének között. Részt vesz az ER konformációs változásokban, más transzkripciós faktorokkal való kölcsönhatásban, a nukleáris transzlokációban és a poszttranszlációs módosulásokban [16–18]. Az E domén a ligandumkötő domén (LBD) és a receptor fő dimerizációs interfésze, amely ligandumfüggő aktivációs funkciót tartalmaz, AF-2 [19,20]. Az F domén a legkevésbé konzervált régió, amely nagy variabilitással rendelkezik, és sok nukleáris receptor nem tartalmaz ilyen régiót [3]. Az ERa és ERb nagyfokú konzervációt mutat a C és E doménekben, míg a többi domén jobban eltér [21]. Az AF1 és AF2 szinergikus hatása szükséges a mindkét receptor által közvetített transzkripciós szabályozáshoz [22,23]. Azonban még mindig nem világos, hogy az AF-1 és AF-2 aktivitását hogyan szabályozzák együttműködően a ligandumok. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az AF-2 tartalmaz egy AF-1 elnyomó funkcióelemet, és az AF-1 AF-2-függő módon szabályozott [24,25].

Korszak

Emberben az ERa-t az ESR1 gén kódolja, amely a 6. kromoszómán, a 6q25.1 lókuszban található [26]. Az ERa elsősorban a nemi szervekben (emlő, méh és petefészek, herék, mellékhere, prosztata stroma), csontban, májban, zsírszövetben, szív- és érrendszerben és központi idegrendszerben (CNS) expresszálódik [27,28]. A klasszikus, teljes hosszúságú, 67 kDa-os ERa egy DNS-kötő domént, egy ligandumkötő domént és két transzkripciós aktivációs funkciót (AF-1 és AF-2) tartalmaz [3]. Ezenkívül két rövidebb izoformát (46 kDa ERa46 és 36 kDa ERa36) azonosítottak. Az ERa46-ból hiányzik az AF-1 N-terminális régiója, míg az ERa36-ból mind az AF-1, mind az AF-2 hiányzik, és egyedi 29 aminosavból álló szekvenciát kódol [29,30].

Az ERa funkcionális szerepét először olyan klinikai helyzetben fedezték fel, amikor az ERa génben mutációt hordozó férfiban idő előtti és súlyos metabolikus szindróma alakult ki [31]. Ma már felismerték, hogy az ERa az energia homeosztázis és a glükóz metabolizmus kulcsfontosságú szabályozója, és hogy az ERa útvonal potenciális terápiás célpont lehet az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú diabetes mellitus és az alkoholmentes zsírmájbetegségek megelőzésében vagy kezelésében [16]. ,32]. Másrészt az ERa számos rákkal és áttéttel áll összefüggésben, beleértve a mellrákot, a méhnyakrákot, a tüdőkarcinómát és a prosztatarákot [33–36].

ERb

Emberben az ERb-t a 14. kromoszómán (14q23–24) található ESR2 gén kódolja, és öt izoformája van (ERb1-5) [37]. Ez az öt izoforma az utolsó kódoló exon (8. exon) alternatív splicing eredményeként létezik. Figyelemre méltó, hogy az ERb1 az egyetlen teljes funkciójú izoforma a natív LBD-vel, és hogy a többi izoforma homodimer formáiban nem rendelkezik veleszületett aktivitással, de heterodimerizálódhat az ERb1-gyel, és fokozhatja az ERb1- által kiváltott transzaktivációt egy ligand-függőben. módon [38,39]. Az ERb és izoformái szélesebb szöveti eloszlásúak, mint az ERa, és elsősorban az embrionális fejlődés során expresszálódnak, valamint a prosztata epitéliumában, a hólyagban, a petefészekben, a vastagbélben, a tüdőben, a zsírszövetben, az immunrendszerben, a szív- és érrendszerben és a központi idegrendszerben [27,40,41] .

Az ERa-hoz hasonlóan az ERb is részt vesz a sejtdifferenciálódásban, a mitokondriális bioenergetikában, a lipid- és glükózanyagcserében, az energiafelhasználásban stb. [42–44]. Az ERb-t általában tumorszuppresszor génnek tekintik, és expressziója különböző rákos megbetegedések esetén szabályozatlan [45–47]. Egyre nagyobb a tudat, hogy az ERb jelátviteli útvonalak szelektív célzása hasznos lehet számos gyulladásos és proliferatív betegség kezelésében [48,49]. A tanulmányok alátámasztják azt az elképzelést, hogy az ERb agonisták ésszerűen alkalmazhatók hormonpótló terápiában, korai stádiumú prosztata- és vastagbélrákban, az immunrendszer elnyomásában a csontokra gyakorolt ​​negatív hatások nélkül, valamint a neuroprotekcióban [50].

GPER

Az elmúlt évtizedekben a tanulmányok azt sugallták, hogy a klasszikus szteroidreceptorokon, az ERa-n és az ERb-n kívül a G-fehérjéhez kapcsolt ösztrogénreceptor (GPER, korábban GPR30) is közvetíti az ösztrogén hatását egy gyors jelátviteli útvonalon [51–53]. . A G-protein-kapcsolt receptor szupercsalád tagjaként a GPER a legtöbb sejttípusban túlnyomórészt az intracelluláris membránokon belül lokalizálódik [54]. Széles körben expresszálódik számos szövetben és szervben, beleértve az ereket, a vázizomzatot, az agyat, a szívet, a vesét, a hasnyálmirigyet és a reproduktív szerveket [55,56]. Tanulmányok kimutatták, hogy a GPER számos fiziológiai reakcióban vesz részt, beleértve a vaszkuláris tónus és a vérnyomás fenntartását, a szaporodást, a lipid- és glükóz metabolizmust, az immun- és gyulladásos válaszokat stb. [57–60]. Például a GPER-t nem tartalmazó egerek olyan metabolikus szindrómákat mutattak, mint az elhízás, csökkent glükóztolerancia vagy diszlipidémia [59,61]. A GPER farmakológiai modulációja elősegítheti a hasnyálmirigysejtek túlélését és javíthatja a glükóz toleranciát [62,63]. A GPER hatásait többféle jelátviteli útvonal közvetíti, beleértve az adenilil-cikláz (AC)/protein-kináz A (PKA), az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), a PI3 kinázok, valamint az extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK) aktiválását. útvonalak és G-fehérjéhez kapcsolt útvonalak [64].

Az ösztrogén hatásmechanizmusai

Az ösztrogén hatásmechanizmusait klasszikus (genomikus) és gyors (nem genomiális) mechanizmusokra osztják. A klasszikus úton az ösztrogén a citoplazmában lévő ER-ekhez kötődik, ami az ER dimerizációjához és a sejtmagba történő transzlokációjához vezet, ahol az ösztrogén-ER komplex kölcsönhatásba lép a célgének ERE szekvenciáival [16]. Ez a folyamat jellemzően órákon belül lezajlik [65]. Az elmúlt évtizedekben azonban az ösztrogén gyors vagy „nem genomiális” hatásairól számoltak be (ezt nem nukleáris vagy membrán által kezdeményezett szteroid jelátvitelnek is nevezik) [66]. Ez a plazmamembránban vagy azzal szomszédos ER-n keresztül, vagy más, nem ER plazmamembránhoz kapcsolódó ösztrogénkötő fehérjéken keresztül történik, ami általában másodpercekig vagy percekig tart [67]. A GPER-t az egyik fő ösztrogénérzékeny receptorként azonosították, amely az ösztrogén gyors, nem genomiális hatásáért felelős [68]. A klasszikus (genomiális) és nem genomi ösztrogén jelátviteli útvonalakat az 1. ábra szemlélteti [22,69].

Az ER-ek modulálása

A szelektív ösztrogénreceptor modulátorok (SERM-ek) olyan antiösztrogének, amelyeket úgy terveztek, hogy versengjenek az ösztrogénnel, és szövetspecifikus módon modulálják az ER-aktivitást [70,71]. Például a tamoxifen antagonista hatást fejthet ki az emlőszövetre, míg más szövetekre, például a méhre, a csontokra és a szívre agonista hatást fejthet ki [72]. A raloxifen ösztrogén-agonistaként hat a csontokban és ösztrogén-antagonistaként a méh- és mellszövetekben [73]. Hasonlóképpen, a bazedoxifen tiszta antagonistaként működik az emlőben és agonistaként a csontban [74]. Mivel az ER-k nukleáris transzkripciós faktorok, amelyek részt vesznek számos fiziológiai és patológiás folyamat szabályozásában az emberben, a receptorok SERM-ek vagy agonisták/antagonisták általi modulálása előnyös lehet különböző betegségek megelőzésében és kezelésében [27].

Ösztrogén és ER-k vesebetegségekben

Akut vesekárosodás (AKI)

Nemek közötti különbségek az AKI epidemiológiájában

Az AKI incidenciája folyamatosan növekszik, különösen az idős kórházi betegek körében [75]. Epidemiológiai vizsgálatok azt sugallták, hogy az AKI-s betegek halálozási aránya kórházi környezetben (beleértve az intenzív osztályokat is) 17,5 százalék és 64,7 százalék között mozog [75,76]. Különböző etiológiájú, széles körű klinikai szindrómaként az AKI-t a glomeruláris filtrációs ráta hirtelen csökkenése jellemzi, amely magas morbiditással és mortalitással jár [77]. Különböző etiológiák közé tartozik a prerenális azotemia, az akut tubuláris nekrózis, az akut glomeruláris/intersticiális nephritis, az akut vasculitises vesebetegségek, az akut posztrenalis obstruktív nephropathia és a vegyes formák [78].

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a nemek közötti különbségek befolyásolhatják az AKI-ra való érzékenységet, progressziót és terápiás választ [79–81], és a női nem védő hatást gyakorolhat az AKI kialakulására [79,82]. Bár egy közelmúltban végzett retrospektív kohorsz-tanulmány az AKI-ról, amely az akut szívinfarktushoz kapcsolódó kardiogén sokkot bonyolítja, azt sugallta, hogy a női nem független a magasabb kórházi mortalitással, megemlítette, hogy az AKI-s nők idősebbek (74 ± 12 évesek), ami rávilágított a az ösztrogén potenciális szerepe az AKI-ban [83]. Egy másik érdekes jelenség, hogy a nőkhöz képest a hímek alacsonyabb mitokondriális légzési kapacitással és gyenge antioxidáns védekező rendszerrel rendelkeztek, fragmentált és kisebb mitokondriumokat mutattak [84,85]. Tekintettel arra, hogy a megszakított mitokondriális homeosztázis kiemelkedő szerepet játszik az AKI patogenezisében [86], ez részben megmagyarázhatja az AKI nemi különbségeit. Nemi dimorfizmust is megfigyeltek állatkísérletekben, ahol a hím egerek/patkányok súlyosabb AKI-megnyilvánulásokat mutattak, mint nőstény társaik különböző mechanizmusok révén [87–91].

Az utóbbi időben szisztematikusan áttekintették a silent párzás típusú információs szabályozó 2 homolog 1 (SIRT1) szerepét az ösztrogén AKI-ra kifejtett renoprotektív hatásának közvetítésében [92]. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a SIRT1 védőhatást fejt ki az AKI ellen az oxidatív stressz, a mitokondriális biogenezis, az energiametabolizmus, a gyulladás és az apoptózis szabályozása révén [93–97]. Az ösztrogén/ER és a SIRT1 közötti funkcionális kölcsönhatást különböző betegségmodellekben vizsgálták. Az ösztrogén az ERa/SIRT1 útvonalon keresztül védő hatást fejt ki a gyulladás és a mitokondriális diszfunkció ellen [98,99]. A SIRT1 ERa koaktivátorként működik, és szükséges az ERa jelátviteli útvonalak modulálásához [100]. Ebben a tekintetben azt javasolják, hogy az ösztrogén a SIRT1-en keresztül védelmet nyújtson az AKI ellen [92].

Ösztrogén és ER-k az AKI beállításaiban

Vese ischaemia-reperfúziós károsodás (IRI). A vese IRI-t a vese vérellátásának és oxigénellátásának átmeneti hiánya, majd ezt követő helyreállítása jellemzi, ami káros sejtválaszok sorozatát indítja el, ami ROS-képződéshez, gyulladáshoz és tubuláris sejthalálhoz vezet, ami AKI-hoz vezet [101,102]. Az AKI egyik vezető okaként a vese IRI gyakran fordul elő vesetranszplantáció, posztoperatív hipotenzió, traumás vérzés, kardiovaszkuláris műtét, szívleállás és kardiopulmonális újraélesztés esetén [103–108].

A nem és a vese allograft kimenetelével kapcsolatos klinikai vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak. Míg egyes klinikai megfigyelések azt sugallták, hogy a női recipienseknek általában jobb volt a graft funkciója és jobb volt a túlélésük, mint a férfi társaiké, mások azt mutatták, hogy a graft elégtelenségének kockázata változó volt az életkor és a donor neme szerint osztályozott nőknél [109–112]. Bár a nemek közötti különbségek hatása az átültetett vesében az IRI érzékenységére és patogenezisére emberben kevésbé megalapozott, a kísérleti vizsgálatok többsége azt mutatja, hogy a nőstények vesetranszplantációja jobb eredményt ért el, mint a férfiak a megnövekedett IRI-tolerancia miatt [113]. Az IRI által kiváltott AKI nemi alapú különbségei a vese szimpatikus idegrendszer endogén ösztrogén hatására bekövetkező depressziójának és az ezt követő csökkent regionális vagy adrenalinszintnek tulajdoníthatók [89,114,115]. Ahogy az várható volt, az ösztrogén kiegészítése az IRI kiváltása előtt megvédte a veseműködést nőstény egerekben és ivartalanított hímekben. A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a szívmegállás és az újraélesztés utáni ösztrogén adagolás javította az AKI-t mind a hím, mind a nőstény egerekben [116, 117]. Ezzel szemben a tesztoszteron fokozza a vese IRI-vel szembeni érzékenységét azáltal, hogy gátolja a nitrogén-monoxid (NO) szintázok aktiválódását és az Akt jelátvitelt [118]. Nevezetesen, a vese IRI súlyosbodott nőstény ERa knockout egerekben [113].

Beszámoltak az ösztrogénnek és az ER-nek az IRI által kiváltott AKI jelátviteli mechanizmusában betöltött szerepéről. Az ösztrogén gyengítette a vese IRI-t a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor c (PPARc) aktiválása révén, amely nukleáris receptor létfontosságú szerepet játszik a vese metabolikus homeosztázisának fenntartásában [119–121]. A vese endotelin-1 (ET-1) túltermelése, amely kritikus szerepet játszik az AKI megindításában és az ezt követő CKD-re való átállásban két receptora, az ETA és ETB révén, az ösztrogén adagolásával visszaszorult. IRI-vel fertőzött patkányokban [122–125]. Ezt a hatást valószínűleg az ERb és a GPER1 közvetítette a vesében [126,127]. Az ösztrogén emellett csökkentette a gyulladást és felgyorsította a sérült tubulussejtek regenerálódását hím patkányokban IRI-indukált AKI után [128]. Az IRI uni nefrektomizált patkánymodelljében az ösztrogén renoprotektív hatását a PI3K/Akt útvonal aktiválása, majd az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) fokozott foszforilációja közvetítette az érintett vesékben [129]. Egy másik mechanizmus lehet az ösztrogén által közvetített antagonizmus az N-metil-D-aszpartát receptorokon (NMDAR), amelyek a nefronokban expresszálódnak [130]. A GPER1 aktiválása emellett megvédte a vesét az IRI-től azáltal, hogy fokozta a glomeruláris endoteliális barrier funkciót, és szabályozta a renalis interlobuláris artériák simaizom- és endothelsejtek NO tartalmát [131,132]. A renális Naþ/Kþ-ATPáz egy jól ismert energiafüggő nátriumpumpa, amely bizonyos oldott anyagok szállításának manipulálásával segít fenntartani az elektrolit- és folyadékegyensúlyt [133,134]. Vese IRI esetén a Naþ/Kþ-ATPáz károsodott aktivitása hozzájárult a kóros hidroelektrolit állapothoz [135,136]. Ennek az enzimnek a változásaiban nemek közötti különbséget figyeltek meg a vese IRI-t követően, ami kedvezően befolyásolta az ösztrogén védő szerepét a Naþ/Kþ-ATPáz stabilitásában és modulációjában különböző vesekárosodások esetén [137,138].

Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy létezik nemi dimorfizmus az IRI által kiváltott AKI-ban. Azonban a klinikai megfigyelések és a kísérleti eredmények közötti eltérések ebben a vonatkozásban még vizsgálatra szorulnak. Az ösztrogénnek és az ER-knek potenciális terápiás hatásai lehetnek a vese IRI kezelésében, de a legújabb vizsgálatok rámutattak arra, hogy az exogén ösztrogén renoprotektív hatása csak akkor válik nyilvánvalóvá, ha a fiziológiás szintet meghaladó dózisban adják be [139]. Az is kétségbe vonható, hogy a vese IRI következményeit (azaz az azt követő vesefibrózist) meg tudja-e állítani az ösztrogén. Ezért a meglévő állatkísérletekből származó ösztrogén és analógjai terápiás hatását óvatosan kell értelmezni, amikor humán betegeken alkalmazzák.

Szeptikus AKI.A szepszis által kiváltott AKI az AKI vezető oka az intenzív osztályon (ICU), és az összes AKI esemény közel felét okozza, ami a megnövekedett mortalitással és morbiditással jár [106,140]. Egy többközpontú prospektív vizsgálat, amelyben 1177 szepszisben szenvedő intenzív osztályos beteg vett részt 24 európai országban, az AKI 51,2 százalékos előfordulási gyakoriságáról és 41,2 százalékos halálozási arányáról számolt be [141]. Multicentrikus retrospektív tanulmány [146,148]. A kínai kórházban kezelt felnőttek a szepszises esetek 47,1 százalékában találtak AKI-t [142].

Az ösztrogén szeptikus AKI-ban betöltött szerepére vonatkozó tanulmányok ellentmondó eredményeket adnak. Feng és mtsai. azt találták, hogy a szérum ösztrogénszintek korrelálnak a veseműködési zavar súlyosságával, és hogy a megnövekedett ösztrogénszint előre jelezte az újonnan fellépő AKI kialakulását egy hónapon belül [143]. A szepszisben szenvedő betegek közelmúltban végzett posthoc elemzése a normál versus emelt szintű vesepótló terápia (RENAL) véletlenszerű értékelése során azt sugallta, hogy a női nem a súlyos AKI-ban szenvedő szeptikus betegek túlélésével jár együtt [82]. Trentzsch et al. azt találták, hogy a női betegeknél alacsonyabb volt a szepszis és a veseelégtelenség aránya, mint a férfiaknál traumás sérülést és vérzéses sokkot követően [144]. Állatkísérletek azt is kimutatták, hogy az ösztrogén és szelektív modulátora, a raloxifen védő hatást fejt ki a vesefunkcióra szepszisben szenvedő petefészek-eltávolított patkányokban az autofágia aktiválása révén [145,146]. Számos preklinikai vizsgálat kimutatta, hogy az ER-ek (főleg ERa és ERb) aktiválása szabályozhatja a gyulladásos válaszokat és szabályozhatja a szepszis által kiváltott többszervi diszfunkciót [147–149].

Az ösztrogén és az ER-ek szeptikus AKI-ban betöltött szerepéért felelős pontos mechanizmusok tisztázása még várat magára. További vizsgálatokra van szükség az ösztrogén és az ER potenciális szerepének feltárásához a szeptikus AKI nemi különbségeinek közvetítésében. Bár a kísérleti vizsgálatok többsége kimutatta az ösztrogén és az ER agonisták jótékony hatását a szepszis által kiváltott többszörös szervi elégtelenség, köztük az AKI kimenetelére, a klinikai vizsgálatok nem jutottak konszenzusra e tekintetben. A pad és az ágy mellett fennmaradó rés arra késztet bennünket, hogy vegyük figyelembe a különböző klinikai vizsgálati protokollokat. Például a beteg hormonális állapota vagy ösztrogénszintje a szepszis idején befolyásolhatja a klinikai kimenetelt [150,151]. Javasoljuk, hogy a betegek felvételekor a hormonális állapotról (orális fogamzásgátlók, menstruációs ciklus és hormonpótló terápia) tájékozódjanak a tanulmányok. Fontos megjegyezni, hogy a vese csak egy a szepszisben érintett számos szerv közül, és hogy az ösztrogén más szervekre vagy rendszerekre gyakorolt ​​általános hatásait kezelni kell. Ezenkívül a folyadék újraélesztése és az antibiotikumok továbbra is a szepszisben szenvedő betegek kezelésének alappillérei, ezért az ösztrogénhez kapcsolódó terápiák az egyes betegek legjobb érdekeit szem előtt tartva fejleszthetők.

Kábítószer által kiváltott AKI.A kábítószer-indukált AKI az AKI-s esetek {{1},7–26 százalékáért felelős a kórházi betegek körében [152–154]. Különféle gyógyszerek, amelyek a vesében metabolizálódnak, és glomeruláris filtráción és/vagy tubuláris szekréción keresztül ürülnek ki, számos mechanizmusból indukálhatják az AKI-t [155]. A proximális tubulusokban az aminoglikozidok apikális transzportja és a ciszplatin bazolaterális transzportja növeli az AKI kockázatát [156]. Az akut interstitialis nephritis a gyógyszer által kiváltott AKI egy másik formája, amely jellemzően allergiás reakciót kiváltó gyógyszerek hatására alakul ki (pl. antibiotikumok, protonpumpa-gátlók, nem szteroid gyulladáscsökkentők stb.) [157–159].

A kábítószer-indukálta AKI-vel szembeni érzékenység nemi különbségeire vonatkozó vizsgálatok ellentmondó eredményeket hoztak. Míg egyesek azt sugalmazták, hogy a nőstények érzékenyek az aminoglikozidok és ciszplatinok által kiváltott nefrotoxicitásra, mások nem találtak ilyen nemi különbségeket [160–162]. Legalábbis a gyógyszer által kiváltott akut interstitialis nephritis területén az epidemiológiai jellemzők női túlsúlyt mutattak [159,163]. Ez a proximális vesetubulusokban a gyógyszertranszporterek expressziójában mutatkozó nemi különbségeknek tudható be [164]. A nefrotoxinokra való érzékenység nemi különbségeinek kérdése azonban sokkal árnyaltabb. Amint a folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometrián alapuló célzott proteomika kimutatta, a nemnek nincs hatása néhány kulcsfontosságú gyógyszer-transzporter fehérjeszintjére emberi vesemintákban [165,166]. Másrészt, az egyes gyógyszerek metabolizmusáért felelős vesegének expressziójában mutatkozó nemi különbségeket kísérleti vizsgálatok igazolták [164,167]. Például a nőstények jobban tudják kezelni a higany-klorid által kiváltott tubulussérüléseket, mivel a szerves aniontranszporter 1/3 (OAT1/3) és a több gyógyszerrezisztenciával összefüggő protein 2 megfelelően megnövekedett vese-expressziójuk miatt nagyobb a higanyürítés, és kisebb a valószínűsége AKI [168]. Az OAT2 expressziójának nemi hormonfüggő mintázatát egér- és patkányvesében is megfigyelték (azaz az OAT2-t az ösztrogén és a progeszteron fokozhatja) [169].

Vizsgálták az ösztrogén és az ER-ek szerepét a gyógyszer által kiváltott AKI-ban. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a fiatal nőstények csökkent érzékenységet mutattak a ciszplatin által kiváltott AKI-vel szemben, kiemelve az ösztrogén potenciális szerepét [154,170,171]. Ezen túlmenően, az ösztrogén és a GPER1 agonista G-1 védő hatást fejt ki a metotrexát által kiváltott humán tubuláris epiteliális sejtkárosodás ellen [172]. A nehézfém-indukált AKI patkánymodelljében a tamoxifen megakadályozta a higany által kiváltott toxicitást a vese mitokondriális energiafüggő funkcióira [173]. Ezzel szemben a fulvesztrant, az ERa-t csökkentő vegyület, súlyosbította a vesekárosodást gentamicin által kiváltott AKI-s patkányokban [174,175]. További vizsgálatokra van szükség az ösztrogén és az ER-ek szerepének meghatározására a gyógyszer által kiváltott AKI-ban.

Jól bebizonyosodott, hogy a vesetubulusok nagyon érzékenyek a különféle sértésekre, beleértve egy sor általánosan használt gyógyszert [176]. Mindazonáltal a tubulusok vagy a vese régióinak különböző szegmensei között határozott különbségek vannak bizonyos gyógyszerekkel szembeni sebezhetőség tekintetében. Még mindig nem ismert, hogy az ösztrogén vagy az ER-ek átfogó védelmet nyújtanak-e a vesén belül. Emellett a gyógyszer által kiváltott nephropathiát egyéb szervi rendellenességek is kísérhetik, mint például hepatotoxicitás és thrombocytopenia [177,178]. Ezért ezeknek a társbetegségeknek a kezelése ugyanolyan fontos. Az orvosnak nagy gyanakvásnak kell lennie a gyógyszer által kiváltott AKI-vel kapcsolatos kockázati tényezők tekintetében, mivel a betegek mögöttes egészségi állapota nagy hatással lehet a klinikai kimenetelre. Kiemelendő a kockázati tényezők korrigálása és az alapbetegségek kezelése.

Krónikus vesebetegség (CKD)

Nemek közötti különbségek a CKD epidemiológiájában

A 2017-es KDIGO-irányelvek szerint a CKD a vese szerkezetének vagy funkciójának rendellenességeként definiálható, amely több mint 3 hónapja fennáll, és egészségügyi következményekkel jár [179]. A CKD fő okai közé tartozik a diabéteszes nephropathia, az IgA nephropathia, a lupus nephritis és a membranosus nephropathia [180,181].

Epidemiológiai vizsgálatok azt sugallták, hogy a nőknél lassabb a vesefunkció romlása, mint a férfiaknál, valószínűleg az ösztrogén védőhatása vagy a tesztoszteron károsító hatása miatt [182,183]. A vizsgálatok azt is feltárták, hogy a premenopauzában lévő nőknél (különösen a 45 évnél fiatalabbaknál), akiknél kétoldali petefészek-eltávolítás történt, nagyobb volt a CKD kialakulásának kockázata [184], ami kiemeli az ösztrogén renoprotektív hatását [185,186]. Másrészt, maga a CKD összefüggésbe hozható a hipotalamusz-hipofízis-petefészek diszfunkcióval, ami az urémiás nőknél a menopauza korábbi megjelenését eredményezi [187]. Úgy tűnik, hogy az ösztrogén alapú hormonpótló terápia javítja a veseműködési zavarokat és késlelteti a CKD progresszióját posztmenopauzás betegekben, ami részben a megnövekedett renális NO-termelésnek és a csökkent oxidatív stressznek tudható be [188–190]. Hasonlóképpen, az állatkísérletek azt is kimutatták, hogy a vesebetegség progressziója lassabb volt a nőstényeknél.

Ösztrogén és ER-k a CKD-beállításokban

Diabéteszes vesebetegség (DKD). A diabetes mellitus egyik fő mikrovaszkuláris szövődményeként a DKD a végstádiumú vesebetegség (ESRD) leggyakoribb oka a fejlett országokban. A DKD súlyos egyéni és társadalmi következményekkel jár, magas morbiditása, mortalitása és egészségügyi költségei miatt [191]. A DKD prevalenciájában és progressziójában mutatkozó nem-specifikus különbségekre vonatkozó klinikai vizsgálatok következetlenek. Míg egyes tanulmányok a DKD és az azt követő ESRD magasabb előfordulási gyakoriságáról számoltak be a férfipopulációban, mások a nők túlsúlyát, vagy ilyen különbségek hiányát jelezték [192–194]. Különböző vizsgálati protokollok (pl. életkor, rassz, cukorbetegség típusa stb.) és zavaró tényezők magyarázhatják ezt a nem meggyőző kapcsolatot a nem és a DKD között [195]. A nemi hormonok, köztük az ösztrogén szerepe a DKD kialakulásában még nem tisztázott. Mindazonáltal a tanulmányok többsége kimutatta, hogy a nemi hormonok egyensúlyhiánya mind a cukorbeteg férfiak, mind a nők körében fennáll [196,197]. Másrészt állatkísérletek alátámasztották a vesevédelem koncepcióját DKD-ben ösztrogénnel [198–200].

Az ösztrogén és az ER-ek szerepét a DKD-ben vizsgálták. Beszámoltak arról, hogy az ösztrogénhiány (ovariectomia) súlyosbíthatja a vese patológiás megnyilvánulásait (pl. glomerulosclerosis és tubulointerstitialis fibrózis) streptozotocin (STZ) által kiváltott cukorbetegségben szenvedő patkányokban. Az ösztrogén vagy raloxifen kiegészítése a lipidperoxidáció és az oxidatív stressz csökkentésével mérsékelte ezeket a változásokat [199, 201, 202]. Hasonlóképpen, hím diabéteszes egerekben orchiectomiával vagy anélkül az ösztrogén hatékonyan gátolta a DKD progresszióját (pl. csökkent glomerulosclerosis, albuminuria és glomeruláris hiperfiltráció) [198]. A spontán DKD modelljében az ösztrogénkezelés gyengítette a mezangiális expanziót és a glomeruláris alapmembrán (GBM) megvastagodását, de nem javította a proteinuriát és a glomerulosclerosis-t hím Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty patkányokban [203]. Mechanisztikus vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogén renoprotektív hatást fejt ki a DKD-re a mátrix metalloproteináz (MMP)-2 és MMP-9 felszabályozásán keresztül, hogy felgyorsítsa az extracelluláris mátrix (ECM) lebomlását [204]. Ezenkívül az ösztrogén gyengítette az albuminuriát és az ECM-lerakódást azáltal, hogy szabályozta a transzformáló növekedési faktor-b1 (TGF-b1) expresszióját és annak downstream jelátviteli útvonalát [205]. Ezenkívül mind az ösztrogén, mind a raloxifen javította az albuminuriát és a mezangiális expanziót petefészek-eltávolított db/db egerekben, valószínűleg a TGF-b1-indukálta fibronektin transzkripció és az aktivátor fehérje-1 (AP-1) aktivitásának gátlásával [ 206].

Az ERa gén polimorfizmusait összefüggésbe hozták a 2-es típusú cukorbetegséggel járó CKD kialakulásának kockázatával az afro-amerikai populációban és a DKD kialakulásának kockázatával az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő lányokban [207, 208]. Az ERa és splice variánsai védőhatást mutattak az STZ által indukált DKD ellen nőstény egerekben, amit a csökkent glomerulusméret, hiperfiltráció, makrofág-infiltráció és proteinuria bizonyít [209]. Az ERa jelátvitelt a DKD patogenezisében részt vevő egyik vese jelátviteli útvonalként javasolták, és ígéretes célpont lehet a cukorbetegek nephropathiájának kezelésében [210].

Mivel a glomeruláris mesangiális sejtek (MC) és a podocita sérülések szerepet játszanak a proteinuria és a DKD progressziójában, számos tanulmány foglalkozott az ösztrogén és az ER-ek e sejtfolyamatokat moduláló hatásaival [211]. Mind az ERa, mind az ERb expresszálódik humán/egér MC-ben és podocitákban [212,213]. Kimutatták, hogy az ösztrogén védő szerepet játszik ezen sejtek proliferációjának és apoptózisának szabályozásában a receptorain keresztül. Például az ösztrogén fokozhatja az ECM lebomlását, hogy lelassítsa a DKD progresszióját az MMP-9 fokozásával az MC-kben [213]. Az ERb-hez való kötődés révén gátolta a podocita apoptózist is, ami a JAK2/STAT3 jelátviteli útvonal aktiválásával függött össze [214]. Ezenkívül az ösztrogén vagy a tamoxifen javíthatja az albumin kiválasztását, csökkentheti a glomerulusok méretét és csökkentheti a mátrix felhalmozódását az ERb expressziójának fokozásával és a TGF-b leszabályozásával a db/db egerek podocitáiban [215]. Az ezekből az egerekből izolált podocitákban magasabb volt az F-aktin szintje és alacsonyabb a kaszpáz szintje-9, ami azt jelzi, hogy az ösztrogén védelmet nyújthat a podocita sérülésekkel szemben DKD-ben az aktin citoszkeleton és az apoptózis szabályozása révén [216]. Az ERa knockout egerekben podocita sérülés (megnövekedett dezmin és csökkent nephrin és Wilms tumor{14}}) és apoptózis alakult ki, és az ösztrogén kezelés az extracelluláris szignál-szabályozott protein kináz (ERK) jelátviteli útvonal aktiválása révén megakadályozhatja ezeket a változásokat. [217,218].

A GPER1 DKD-ben betöltött szerepével kapcsolatos vizsgálatok korlátozottak. A GPER1 agonista icariin védőhatást fejt ki az oxidatív stresszel és a fibrózissal szemben STZ által kiváltott DKD-s hím patkányokban [219]. A GPER1 kulcsfontosságú volt az MC migráció és az ECM termelés szabályozásában a TGF-b1 hatására [220]. A GPER1-en keresztül az icariin csökkentette a IV-es típusú kollagén és fibronektin lerakódását, amelyet a magas glükózszint indukált humán/patkány MC-kben a TGF-b/Smad és ERK1/2 jelátviteli útvonalak gátlásával [221]. A GPER1 aktiválása a Bcl-2 expressziójának és a mitokondriális transzlokációjának modulálásával a magas glükóz által kiváltott podocita apoptózist is gátolta [222].

A megváltozott renin-angiotenzin rendszer (RAS) döntő szerepet játszik a DKD összefüggésében. Az angiotenzin II-vel kezelt hím STZ-indukált diabéteszes egerekben kifejezettebb albuminuria, glomeruláris hipertrófia és mezangiális expanzió volt, mint a nőstényeknél [223]. A nőstény patkányokban alacsonyabb volt az albuminuria és a renális angiotenzinogén (AOGEN) mRNS szintje a hím patkányokhoz képest az STZ-indukált DKD kialakulásában [224]. Ez a DKD-ben a RAS tekintetében fennálló nemi dimorfizmust jelzi, kiemelve az ösztrogén potenciális szerepét ebben a betegségben.

A lupus egérmodelljeiben a nőstény egerek fogékonyabbak voltak a glomerulonephritis kialakulására [248], és az ösztrogénkezelés felgyorsította az LN progresszióját [249]. Ez a nemi eltérés az ösztrogén potenciális szerepére utal ebben az autoimmun betegségben. Az állatkísérletek többsége arra a következtetésre jutott, hogy az ösztrogén káros szerepet játszhat az LN patogenezisében. Az ösztrogénkezelés vad típusú egerekben vesekárosodással járó lupus fenotípust indukálhat, és több ERa-t expresszáló immunsejtet (pl. CD4þ és CD8þ T-sejtek, dendritikus sejtek és makrofágok) eredményezhet az autoimmunra hajlamos egerekben [250]. Az ösztrogén lupuszra hajlamos egereknek történő beadása növelte a BAFF, valamint az anti-C1q és anti-dsDNS antitestek szintjét, és kiterjesztette az önreaktív idiotípusos B- és T-sejtek populációját, ezáltal felgyorsította a glomerulonephritis progresszióját lupusban [249,251 ]. Az ER-ekhez való kötődés révén az ösztrogén aktivitást utánzó környezeti ösztrogének (pl. dietil-stilbesztrol és biszfenol-A) szintén fokozták az autoantitest termelést és az IgG immunkomplex lerakódását a vesében lupuszra hajlamos egerekben orchiectomia után [252].

Az ER-ekkel az LN és más immunmediált glomeruláris betegségek patogenezisében végzett vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak. Az ER-k káros szerepe mellett állók azzal érveltek, hogy az ERa a B-sejt-intrinzik módon fejti ki a B-sejt-aktivációt specifikusan a nőstény lupuszra hajlamos egerekben, és hogy a B-sejtekben való deléciója gyengíti az autoantitest-termelést és a glomeruláris immunkomplexeket [253]. Ezenkívül az ERa-knockout nőstény egerekben kevésbé súlyos nephritis alakult ki nephrotoxikus szérum hatására, miközben normális autoimmun humorális választ mutatott [12]. Hasonlóképpen, más tanulmányok azt mutatták, hogy az ERa-hiány védelmet biztosított a proteinuria és a tubulussérülés ellen lupuszra hajlamos nőstény egerekben [254,255]. Azonban Scott et al. rámutatott, hogy a korábban bejelentett „ERa knockout egerek” valójában nem ERa nullák, hanem N-terminálisan csonkolt ERa-t expresszáltak (ERa rövid, hasonló egy endogénen expresszált ERa46 variánshoz), és hogy ezek az egerek petefészek-eltávolítás után csak akkor voltak védettek az LN-től, ha kiegészítették őket. ösztrogénnel [256,257]. Ez arra utalt, hogy az ERa rövid fehérjének védő szerepe van az LN-ben, és hogy az endogén ERa variánsok potenciális terápiás célpontot jelenthetnek. Hasonlóképpen, Shim et al. azt sugallta, hogy az ERa-t, mintsem ERb-t nem tartalmazó egerekben autoimmun glomerulonephritis, proteinuria és plazmasejtes infiltráció alakult ki a vesében antigén-terhelés nélkül [258]. A klinikai adatok azt mutatják, hogy az ERa polimorfizmus az SLE-re való fogékonysággal jár együtt a teljes és ázsiai populációban, valamint a vese- és bőrérintettséggel [259–261].

Az ösztrogén és az ER-ek LN-ben és immunmediált glomeruláris károsodásban betöltött szerepére vonatkozó mechanikai vizsgálatok korlátozottak. Beszámoltak arról, hogy az ösztrogén fokozza a hagyományos DC-k aktivációját az IFN-függő és független útvonalak modulálásával mind vad típusú, mind lupuszra hajlamos egerekben [262]. Az ERa szükséges volt a Toll-szerű receptor (TLR) által kiváltott gyulladáshoz, valamint a plazmacitoid DC-k és az interleukin- 17 (IL-17) ​​termelő sejtek kialakulásához, amelyek mindegyike szerepet játszik az SLE-ben [263,264] . Egy másik lehetséges mechanizmus az volt, hogy az ERa-n keresztül az ösztrogén által kiváltott tumor nekrózis faktor-szerű gyenge apoptózisinduktor (TWEAK) expressziója és súlyosbította az LN-t [265].

Összefoglalva, az epidemiológiai vizsgálatok és az állatkísérletek többsége rávilágít az ösztrogén/ER-ek részvételére a LN patofiziológiájában. A szerepe mögött meghúzódó konkrét mechanizmusok további vizsgálatot igényelnek. Egy nemrégiben készült tanulmány feltárta, hogy a T-sejtekben a szteroidreceptorok, köztük az ERa aberráns poszttranszlációs módosulása hozzájárult az SLE nemi torzulásához, és hogy az ERa megcélzása javíthatja a lupusos betegek tüneteit [266]. Mivel korlátozott számú klinikai kísérletek vizsgálják az ERa antagonizmus hatékonyságát ezeknél a betegeknél, ez az úttörő eredmény új molekuláris alapot jelenthet a jövőbeni precíziós kezeléshez.

IgA nephropathia (IgAN).Az IgAN a leggyakoribb glomerulonephritis világszerte, amely ESRD-hez vezet [267]. Az IgA-tartalmú immunkomplexek lerakódásával járó mesangiális hipercellularitással az egyik legfontosabb patológiai jellemző.

A férfiak neme független kockázati tényező volt az ESRD kialakulásában az IgAN-ban, és a férfi betegeknél rosszabb klinikopatológiai megnyilvánulások jelentkeztek, mint a nők [268,269]. Egy állatkísérlet következetesen azt sugallta, hogy a trichotecén vomitoxin (VT) által indukált IgAN hím hajlamot mutatott a B6C3F1 egerekre, és ezek a hímek súlyosabb betegségmintázatúak [270]. Az ösztrogén IgAN-ban betöltött szerepének további vizsgálata érdekében egy tanulmány megállapította, hogy a nőstény B6C3F1 egerek kasztrálása növelte a VT-indukált IgAN súlyosságát, de az ösztrogén kiegészítés nem gyengítette ezt a hatást, hanem inkább növelte a betegség súlyosságát [271].

Az ERa gén polimorfizmusa összefüggésbe hozható az IgAN patogenezisével [272]. Az MC-k IgAN-ban történő proliferációját szabályozó számos út közül az ERa olyan hub-fehérjeként működött, amely befolyásolhatja a betegség folyamatában szerepet játszó fehérjék és transzkripciós faktorok halmazát [273]. A Gene Expression Omnibus adatbázison alapuló bioinformatikai elemzést alkalmazó közelmúltbeli tanulmány megállapította, hogy az IgAN-ban felfelé szabályozott kulcsgének némelyike ​​az ösztrogén jelátviteli útvonalhoz kapcsolódik [274]. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a glomeruláris ERa expressziója az IgAN veseszövetben a betegség súlyosbodásával csökkent, és az ERa-t az IgAN-ban szenvedő betegek prognózisát befolyásoló független tényezőként javasolta [275]. További vizsgálatok szükségesek az ösztrogén és receptorai IgAN patogenezisében betöltött szerepének tisztázásához.

Egyéb CKD modellek.A krónikus vesebetegség állatmodelljeiben az ösztrogénről számoltak be, hogy védőhatást fejt ki a vesebetegségek (pl. glomeruláris hipertrófia, atrófiás tubulusok, podociták elvesztése stb.) ellen az oxidatív stressz és a gyulladás enyhítése révén [276–278]. Az ovariectomián átesett öregedő Dahl-sóérzékeny (DSS) patkányokban az ösztrogén enyhítheti a glomerulosclerosis és a tubulointerstitialis fibrózis kialakulását [279]. A spontán hipertóniás stroke-ra hajlamos (SHRSP) patkányoknál, akiknél uninefrektómiát kezeltek ösztrogénnel, csökkent az albuminuria, a glomerulosclerosis és a tubulointerstitialis fibrózis [276]. Az ösztrogén emellett megőrizte az ellenoldali veseműködést az unilaterális ureterelzáródásban (UUO) szenvedő patkányokban, amint azt a TGF-b és az a-simaizom aktin (a-SMA) csökkent expressziója mutatta [280]. SERM-ként a tamoxifen védelmet nyújtott az UUO által kiváltott vesefibrózis ellen az ERa által közvetített TGF-b1/Smad útvonal modulációján keresztül [281]. Fibrotikus hatását a krónikus nephropathia (az NO szintézis krónikus gátlása által okozott hipertóniás nephrosclerosis) modelljében is megerősítették, ahol a kezelt patkányokban kevesebb albuminuria, glomerulosclerosis és intersticiális fibrózis volt, mint a kezeletleneknél [282].

Az ER-ek szerepét is vizsgálták. Egy adenin-indukált CKD modellben a hím patkányoknál súlyosabb vesekárosodás alakult ki, mint a nőstényeknél, ami összefüggésbe hozható az ERa csökkent veseexpressziójával [283]. Mindazonáltal egy pamutpatkányokon végzett vizsgálat a spontán CKD idős populációban történő szimulálására azt mutatta, hogy mind az ERa, mind az ERb erősen jelen volt a vesetubulusokban, ami összefüggést mutatott a vese cisztás elváltozásaival, gyulladásával és fibrózisával [284]. A vese tubuláris epiteliális sejtjeinek regenerációja és proliferációja hozzájárul a krónikus vesefibrózishoz, amely végül CKD-hez vezet [285,286]. Az ösztrogén részt vett a vesetubuláris regenerációs folyamatban azáltal, hogy az ERa és a GPER1 receptorok aktiválása révén modulálta a sejtproliferációt [287]. Az ERa szerepét a vese regenerációjában és növekedésében tovább erősítették egy állatmodellben, ahol az ERa-knockout nőstény egerek csökkent kompenzációs vese növekedést mutattak [288].

Összességében a tanulmányok többsége azt sugallja, hogy az ösztrogén a vesefibrózis enyhítése révén védő hatást fejthet ki a CKD ellen, és hogy a SERM-ek a CKD szempontjából fontos gyógyszerek csoportját képezhetik. A CKD farmakokinetikáját azonban figyelembe kell venni, mivel ebben a populációban megváltozott a renális és nem renális gyógyszer-clearance [289]. Az olyan SERM-ek, mint a tamoxifen és a raloxifen, bebizonyosodott, hogy összefüggésbe hozhatók a mélyvénás trombózis és a tüdőembólia kockázatával [290, 291]. Ezen szerek hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát meg kell vizsgálni. Emellett a vesefibrózis megelőzése és visszafordítása terén eddig kevés előrelépés történt. Még mindig nem világos, hogy ezek a gyógyszerek védelmet nyújtanak-e a CKD-s betegek számára.

A CKD szövődményei

Krónikus vesebetegség – ásványianyag- és csontbetegség (CKD-MBD)

A CKD-MBD a CKD egyik fő szövődménye, amelyet biokémiai rendellenességek, csontrendellenességek és vaszkuláris/lágyszöveti meszesedés jellemez, ami hozzájárul a szív- és érrendszeri betegségekhez és a mortalitáshoz [292]. A kalcium, a foszfor, a mellékpajzsmirigy hormon (PTH) és a D-vitamin rendellenes metabolizmusa kulcsfontosságú zavarok a CKD-MBD-ben [293].

Fiziológiailag az ösztrogén részt vesz a foszfor homeosztázis szabályozásában az ERa/ERb által közvetített NaPi-IIa foszfát transzporter aktiválásával a vese proximális tubulusaiban [294]. Az ösztrogénnek a foszfát-anyagcserére gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos tanulmányok főként az általános populációra korlátozódnak. Az idősebb férfiak endogén ösztrogénszintje fordítottan összefügg a szérum foszforszintjével [295]. Következetesen az ösztrogénkezelésben részesülő posztmenopauzás nőknél alacsonyabb volt a szérum foszforszintje a vizelettel történő foszforkiválasztás fokozása miatt [296]. Egy másik SERM, a bazedoxifen csökkentheti a szérum foszforszintjét, ezáltal javítva a vesefunkciókat a posztmenopauzás csontritkulásban szenvedő nőknél, akiknek nincs súlyos veseelégtelensége [297].

A CKD-vel összefüggő osteoporosis hangsúlyosabb a posztmenopauzás urémiás betegekben, kiemelve az ösztrogén lehetséges szerepét a betegség folyamatában [298, 299]. Például a raloxifen hatékonyan javította a csont ásványianyag-sűrűségét (BMD) CKD-ben szenvedő posztmenopauzás osteoporosisos nőknél [300–303]. További vizsgálatok kimutatták, hogy az ERa gén polimorfizmusa meghatározhatja a BMD eltérő kimenetelét raloxifent kapó posztmenopauzális hemodializált betegeknél [304]. Állatkísérletek kimutatták, hogy az ösztrogén hiánya (ovariectomia) hozzájárult a titán implantátumok combcsontban történő rögzítésének megromlásához és további csontvesztéshez az urémiás egerek mandibulájában (5/6 nefrektómia) [305,306]. A progresszív CKD állatmodelljében (autoszomális domináns cisztás vesebetegségben szenvedő hím Cy/þ patkányok) a raloxifen javította a vázanyag tulajdonságait (a csonttömegtől függetleneket) és a szerkezeti tulajdonságokat [307]. Mechanisztikus vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogén gátolja a PTH-stimulált oszteoklasztszerű sejtképződést azáltal, hogy blokkolja mind a cAMP-függő proteinkinázt (PKA), mind a kalcium/PKC útvonalat [308,309].

A vaszkuláris meszesedés nagymértékben elterjedt a CKD-populációban, és jelentős káros kardiovaszkuláris eseményekkel jár. A hiperfoszfatémia és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer rendellenességei hozzájárulnak ehhez a jelenséghez [310,311]. Az ösztrogénnek a foszfát/angiotenzin II által kiváltott vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) proliferációjára kifejtett hatásával foglalkozó tanulmányok kimutatták, hogy az ösztrogén és a raloxifen megakadályozta a VSMC-k mineralizációját [312]. A további elemzések feltárták, hogy ezt a védőhatást a növekedésleállás-specifikus 6-os gén (Gas6) transzaktivációja és a májkináz B1 (LKB1) fokozódása közvetíti ERa jelenlétében [313,314]. Egy randomizált, kontrollos vizsgálat azt sugallta, hogy az ösztrogén, amely kedvezően hatott az oxidatív stresszre, védelmet nyújthat az atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegségekkel szemben hemodialízis alatt álló, menopauza utáni ESRD-ben szenvedő nőknél [315].

Összefoglalva, ezek az eredmények azt sugallják, hogy az ösztrogén és a SERM-ek klinikai jelentőséggel bírnak a CKD-MBD kezelésében a biokémiai rendellenességek, csontrendellenességek és vaszkuláris meszesedés enyhítése révén. Ezen szerek lehetséges mellékhatásaira még mindig figyelni kell, különösen a hemodializált betegeknél. Bár a fent említett vizsgálatok nem jelentettek emlőrákot vagy thromboemboliát a raloxifen használatával kapcsolatban, a SERM-ek hosszú távú biztonságosságát és hatékonyságát nagyobb prospektív vizsgálatokkal kell megerősíteni, hosszabb követési idővel. Ezen túlmenően a CKD-MBD kezelésének alappillérei az étrendi foszfor korlátozása, a dialízisre vonatkozó előírások módosítása, foszfátkötők, kalcitriol vagy D-vitamin analógok, valamint kalcimimetikumok [316]. Parathyroidectomiát (PTX) fontolgatnak, ha a betegeknél gyógyszerrezisztencia vagy mellékhatások alakulnak ki [317]. A legújabb tanulmányok is megerősítették a mikrohullámú ablációs kezelés megvalósíthatóságát és hatékonyságát a PTX-re alkalmatlan betegek esetében [318,319]. Ezért több tanulmányra van szükség annak értékelésére, hogy további előnyökkel jár-e az ösztrogén vagy a SERM-ek hozzáadása a megállapított kezelési rendhez.

Urémiás koagulopátia

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy dializált betegeknél fokozott a hajlam a súlyos vérzéses eseményekre [320,321]. A lehetséges etiológiák közé tartozik a thrombocyta-működési zavar, a von Willebrand-faktor diszfunkciója, a csökkent tromboxán-termelés, az urémiás toxinok és a vérszegénység [322,323]. Az urémiás betegek vérzési hajlamát tovább bonyolították vagy súlyosbították társbetegségeik és gyógyszeres kezelésük (pl. magas vérnyomás, pitvarfibrilláció warfarin terápiával, cerebrovaszkuláris betegség antikoagulánsokkal) [318,324–326]. Azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak az urémiás vérzés miatti rutin beavatkozásokra, a konjugált ösztrogének egy másik lehetőség lehet [327–329]. Összességében hiányoznak a konkrét adatok az ösztrogén hatékonyságáról a CKD-s betegek vérzésének megelőzésében és kezelésében. Az ösztrogén vérzéscsillapító hatását vizsgáló tanulmányok többsége az általános populációra korlátozódott, különösen az arteriovenosus malformációkból eredő visszatérő vérzések hátterében, és ennek ellenére ellentmondó eredmények születtek [330,331]. Számos esetjelentés utal arra, hogy az ösztrogén a hormonterápia részeként hatékony lehet urémiás betegek visszatérő vérzéseinek vagy hematómáinak kezelésében [332–334]. Egy állatkísérlet arra utalt, hogy az ösztrogén lerövidítheti a megnyúlt vérzési időt urémiás patkányokban, és ezt a hemosztatikus hatást az ER antagonisták semlegesítették [335]. Egy lehetséges hipotézis az volt, hogy a károsodott Larginin-NO jelátvitel urémiás körülmények között akut endogén ösztrogén-megvonáshoz vezetett, és gátolt vérlemezke-aggregációt és adhéziót eredményezett [336–338].

A Women's Health Initiative vizsgálat és a kapcsolódó tanulmányok jól leírták az ösztrogén, mint a hormonterápia egyik összetevőjének hosszú távú hatásait a posztmenopauzás nőknél, és konszenzusra jutottak, hogy azok a nők, akik a menopauza kezdetétől számított 10 éven belül elkezdik a hormonterápiát kisebb a thromboemboliás szövődmények kockázata [339,340]. Ezt az elképzelést azonban körültekintően kell kezelni a CKD-populációban, amint azt a KDOQI irányelvei és számos tanulmány javasolja [341–343]. A CKD a vénás thromboembolia ismert rizikófaktora [344,345]. A CKD-ben szenvedő betegeknél nagy a thromboemboliás események kockázata az endothel diszfunkció és az oldott indolanyagok visszatartása miatt [346,347]. Az ösztrogén trombózist okozhat a protrombotikus faktorok szintjének emelésével, valamint a protein S és az antitrombin szintjének csökkentésével [348]. A CKD-ben szenvedő betegek megváltozott gyógyszer-farmakokinetikája miatt az exogén ösztrogén-kezelés az arteriovenosus hozzáférési trombózis fokozott kockázatával járhat [348–350]. Hasonlóképpen, egy állatkísérlet arra utalt, hogy vesekárosodásban szenvedő patkányokban az ösztrogén-kiegészítés trombotikus mikroangiopátiás elváltozásokat okozott a vesékben [351].

Az ösztrogén kettős hatása urémiás koagulopátiában további vizsgálatokat igényel. Az ösztrogén szerek klinikai alkalmazása az urémiás vérzés kezelésében további feltárást igényel. Az ösztrogén kockázat-haszon aránya előrehaladott CKD-ben szenvedő posztmenopauzás nőknél még mindig nem ismert, és klinikai vizsgálatokra van szükség ennek a problémának a kezelésére.

Kérjen többet: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501