A krónikus vesekárosodás bizonyítéka olyan betegeknél, akik nem felelnek meg a krónikus vesebetegség KDIGO-kritériumainak

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

ABSZTRAKT

Alanyok, amelyek nem felelnek meg a KDIGO kritériumoknakkrónikus vesebetegség (CKD),ienormoalbuminuric (vizelet albumin: kreatinin arány, UACR<30 mg/g）="" individuals="" with="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="">60 ml/perc/1,73 m², nem tekinthetők a vesebetegséggel összefüggő fokozott szív- és érrendszeri vagy vesekockázatnak, de aszubklinikai érelmeszesedés, szív- és érrendszeri események, ésCKD progressziómár nőtt a magas normál UACR tartományban (10-30 mg/g). A korai beavatkozás ebben a szubklinikai pre-CKD szakaszban csökkentheti a kardiorenális kockázatot. Mindazonáltal korlátozottak az albuminuria kialakulásának előrejelzésére és azon alanyok azonosítására szolgáló eszközök, akik a legtöbb hasznot húzzák a beavatkozásból. A legújabb adatok vizeletmolekuláris változásokat azonosítottak a normoalbuminuria állapoton belül, amely egy megváltozott vizelet peptidomból, proteomból és metabolomból áll, amelyek olyan szubklinikai szervi károsodásokat és folyamatokat jelentenek, mint a gyulladás és az oxidatív stressz, a trikarbonsavciklus deregulációja, károsodott zsírsavak -oxidáció ill. hibás tubuláris reabszorpció.

Kulcsszavak: albuminuria, kardiorenális kockázat, kardiovaszkuláris kockázat, krónikus vesebetegség,zsírsavak oxidációja, metabolomika, proteomika, tubuláris reabszorpció

Az előrejelzések szerint a krónikus vesebetegség (CKD) 2040-re a világ ötödik halálozási okává válik az állapot korai diagnózisának és kezelésének kielégítetlen szükségletei miatt [1]. A húgyúti albumin: kreatinin arány (UACR) a mérsékelten megnövekedett tartományban (azaz 30-300 mg/g) a szubklinikai szervkárosodás indikátora, valamint a kardiovaszkuláris morbi-mortalitás és a vesebetegség progressziójának bármely szakaszában megállapított kockázati tényezője. a vesefunkció becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) alapján. Az UACR 30 mg/g a CKD klinikai diagnózisának aktuális határértéke. A CKD eGFR alapján is diagnosztizálható<60 ml/min/1.73="" m².="" equations="" for="" renal="" risk="" prediction="" have="" been="" developed="" recently,="" aiming="" for="" the="" earlier="" identification="" of="" patients="" at="" increased="" risk="" of="" ckd="" progression.="" in="" this="" line,="" high="" albuminuria="" was="" associated="" with="" the="" predicted="" 5-year="" absolute="" risk="" of="" ckd="" defined="" by=""><60 ml/min/1.73="" m²,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [2].="" subjects="" not="" meeting="" kdigo="" criteria="" for="" ckd="" (normoalbuminuric="" subjects="" with="" egfr="">A 60 ml/perc/1,73 m²) rendszerint nem tartják fenn a vesebetegséggel összefüggő fokozott kardiovaszkuláris vagy vesekockázatot, de az epidemiológiai bizonyítékok egyértelműen alátámasztják az albuminuria és a kardiorenális kockázat közötti folyamatos összefüggést, kezdve a 30 mg/g alatti UACR-szinttől. A szubklinikai érelmeszesedés [3,4], a kardiovaszkuláris események [5] és a szívelégtelenség [6] előfordulása megnövekszik a magas normál tartományban.normoalbuminuria (UACR =10-30 mg/g).

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

1. ÁBRA: A RAS blokád ellenére a magas normál tartományban (10-30 mg/g) UACR-rel rendelkező normoalbuminuriás hipertóniás alanyokban azonosított fő biológiai útvonalak és molekuláris eltérések az UACR-hez képest<10 mg/g="" [8,="" 11,="">

Ebben a klinikai forgatókönyvben az albuminuria progressziójának lassítása és a kapcsolódó kardiorenális kockázatok csökkentése érdekében már a normoalbuminuria szubklinikai stádiumában, megőrzött vesefunkcióval kívánatos lenne a korábbi beavatkozás. Mindazonáltal biomarkerekre van szükség ahhoz, hogy azonosítsák a magasabb kockázatú betegeket ebben a populációban, és az alapellátásból szív- és érrendszeri kockázatú vagy nefrológiai klinikákra utaljanak be. Ebben az értelemben nagy a szakadék a bizonyítékok és a megalapozott terápiás beavatkozás között, amely szélesebb populációban javíthatja az eredményeket. Így azok az alanyok, akik nem felelnek meg a CKD KDIGO-kritériumainak, általában kívül esnek a terápiás beavatkozás hatókörén, ha nincs más hagyományos kockázati tényező, de közép-hosszú távon továbbra is szív- és érrendszeri betegségek alakulhatnak ki, és a vesefunkció romlása alakulhat ki. Ez részben annak a következménye, hogy az albuminuria progressziójának előrejelzésére (előrejelzésére) rendelkezésre álló eszközök korlátozottak.

A vese- és kardioprotektív gyógyszerekkel történő korábbi farmakológiai beavatkozás indokolt lenne a cardiorenalis kockázat korai szakaszában lévő alanyoknál, ha a klinikai vizsgálatok javuló eredményeket mutatnak. Az ilyen klinikai vizsgálatok sikere azonban a progresszió nagyobb kockázatának kitett résztvevők gazdagságától és a molekuláris események jobb megértésétől függ, amelyek megmagyarázzák, hogy az albuminuria progressziójának aránya miért különbözik az azonos klinikai csoportba sorolt ​​alanyok között az alap UACR alapján, cukorbetegség, magas vérnyomás vagy eGFR.

Ezeknek a megválaszolatlan kérdéseknek a létezése részben a molekuláris események elégtelen megértésére vezethető vissza.

albuminuria kialakulásához köthető. Ezen az összetett forgatókönyvön belül a molekuláris események jellemzése segíthet a kardiorenális kockázat korai szakaszában történő rétegződésében és az albuminuria progressziójához vezető molekuláris mechanizmusok megfejtésében. Míg a megőrzött veseműködésű normoalbuminuriás alanyokon végzett molekuláris vizsgálatok ritkák, a legújabb rendszerbiológiai megközelítések rávilágítottak erre a területre.

In hypertensive subjects with normoalbuminuria under chronic renin-angiotensin system (RAS)blockade,>2500 vizeletfehérjét azonosítottak nem célzott tömegspektrometriával. A vizelet fehérjemintázata eltért a normoalbuminuria magas normál tartományban (UACR 10-30 mg/g) szenvedő betegeknél az UACR-ben szenvedőktől<10 mg/g="" [7].="" alpha-1="" antitrypsin(a1at),="" kininogen-1="" (kng1),="" and="" vitamin="" d-binding="" protein="" (vtdb)="" were="" differentially="" present="" in="" urine="" and="" also="" differentially="" expressed="" in="" human="" kidneys="" and="" aorta="" samples,="" suggesting="" that="" early="" renal="" and="" vascular="" damage="" may="" be="" molecularly="" reflected="" in="" the="" urine="" of="" patients="" with="" normoalbuminuria.="" the="" unparalleled="" value="" of="" proteomics="" was="" also="" evidenced="" by="" the="" characterization="" and="" clinical="" development="" of="" ckd273,="" a="" ckd="" risk="" score="" based="" on="" the="" measurement="" of="" 273="" urinary="" peptides="" that="" independently="" predicted="" future="" development="" of="" microalbuminuria="" in="" type="" 2="" diabetic="" patients="" with="" normoalbuminuria="" as="" well="" as="" loss="" of="" gfr="" in="" patients="" with="" normoalbuminuria="" and="" egfr="" above="" 60="" ml/min/1.73="" m²,i.e.="" in="" patients="" not="" fulfilling="" current="" criteria="" to="" diagnose="" ckd="">

Az 3-ureidopropionát, oxálacetát és guanidinoacetát metabolitok vizeletben történő koncentrációja csökkent, míg a malát szintje nőtt a mikroalbuminuriás betegekben: és a normoalbuminuria magas normálértéktartományba eső betegekben, összehasonlítva az alacsonyabb albuminuriás betegekkel (UACR).<10 mg/g)[10].="" nine="" metabolites="" previously="" associated="" with="" cardiorenal="" risk="" were="" also="" altered="" in="" the="" high-normal="" albuminuria="" range:="" 2-hydroxyphenyl="" acetic="" acid,="" glutamic="" acid,="" n-acetylneuraminic="" acid,="" pipecolic="" acid,="" pyruvic="" acid,="" and="" scylloinositol="" increased,="" and="" α-ketoglutaric="" acid,="" y-aminobutyric="" acid,="" and="" n-phenylalanine="" decreased="" [11].="" the="" presence="" of="" these="" metabolites="" in="" the="" urine="" together="" with="" increased="" levels="" of="" fatty="" acids="" and="" fatty="" acid-binding="" protein-1="" (fabp1),="" and="" alterations="" in="" clathrin-mediated="" endocytosis="" signaling,="" is="" consistent="" with="" defective="" tubular="" reabsorption="" and="" tubular="" damage="" caused="" by="" fatty="" acid="" overload,="" impaired="" mitochondrial="" β-oxidation,="" peroxisome="" proliferator-activated="" receptor="" (ppar)activation="" or="" tricarboxylic="" acid="" cycle="" dysregulation="" (figure="" 1).="" these="" findings="" fit="" well="" with="" evidence="" that="" proximal="" tubular="" injury="" induced="" by="" glucose="" overload,="" albumin,="" and="" its="" ligands,="" or="" other="" stressors,="" leads="" to="" ckd="" progression[12,13].="" in="" proteinuric="" conditions,="" albumin-bound="" fatty="" acids="" may="" contribute="" to="" proximal="" tubule="" fatty="" acid="" overload,="" favoring="" lipotoxicity,="" oxidative="" stress,="" and="" impaired="" proximal="" tubule="" function="" [14].="" in="" this="" line,="" increased="" urinary="" fatty="" acids="" were="" strongly="" correlated="" with="" tubulointerstitial="" injury="" and="" proteinuria="">

Az albuminuria egyrészt a glomeruláris diszfunkció markere, másrészt hozzájárul a proximális tubuláris sejtkárosodáshoz [16]. Azonban specifikus tubuláris sérülésmarkerek (vesekárosodás molekula-1(KIM-1), neutrofil zselatinázzal asszociált lipokalin (NGAL), (FABP) és N-acetil- -D-glükózaminidáz ( NAG)) nem növelte a CKD progressziójának kockázati rétegződését az UACR és az eGFR által szolgáltatott információkhoz képest felnőtt betegeknél, akiknél az eGFR 20-70 ml/perc/1,73 m2² és UACR 53.0 mg/g 【 interkvartilis tartomány (IQR)5.6-503.1] [17]. Ez azt sugallja, hogy maga az UACR is szolgáltathat információt a tubuláris sejtsérülésnek a CKD progressziójához való hozzájárulásáról, amelyet a tubuláris sérülés egyéb biomarkereinek értékelése nem javít tovább. Azonban az eGFR 30-90 ml/perc/1,73 m² és UACR gyermekeknél 57,8 mg/g (IQR 8.8-312）), vizelet EGF, KIM-1, monocita kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1) és -1 mikroglobulin társultak CKD progressziójával többváltozós korrekció után [18]. Ez arra utal, hogy a tubuláris sejtsérülés vizeletbeli markerei hozzáadhatják az albuminuria által szolgáltatott információkat egy korábbi előrejelzési ablakban (fiatalabb életkor és magasabb eGFR).

Összefoglalva, a normoalbuminuria klinikai állapotán belül a kockázat további rétegződése lehetséges a rendszerbiológiai megközelítésekkel azonosított új biomarkerek használatával. Ezek a jelzők összhangban vannakcsöves sejtsérülések, gyulladások, megváltozott immunválaszok és oxidatív stressz. A multicentrikus nagy klinikai kohorszoknak validálniuk kell ezeket a biomarkereket, és ezt olyan klinikai vizsgálatoknak kell követniük, amelyek új biomarkerek alapján olyan normoalbuminuriás betegeket vonnak be, akiknek megőrzött veséjük van, de nagy a kardiorenális kockázatának kockázata, és randomizálják őket korai beavatkozásra vagy placebóra. Csak egy ilyen részletes klinikai fejlesztési erőfeszítés teszi lehetővé a korai azonosítást és beavatkozást, amely ahhoz szükséges, hogy megfordítsa a dagályt a CKD növekvő globális terhe és az ezzel járó káros kardiovaszkuláris következmények ellen.