A Microglia szexuális különbségeinek feltárása megváltoztathatja a precíziós orvoslást 3. rész

A mikrogliák AD modellekben játszott szerepének értékelése során a hangsúly nagyrészt az amiloidózis modelljein volt. A transzkriptomikus elemzés azonban hasonló változásokat azonosított az APP/PS1 egerekben és egy tauopátia modellben, az AAVTauP301L egerekben (Kang et al., 2018).

A proteinpátiák a fehérjékkel kapcsolatos betegségek egy csoportja, amelyek hatással lehetnek az emberek fizikai egészségére, beleértve a memóriát is. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a fehérjebetegség sértené az emberek memóriáját. Éppen ellenkezőleg, a fehérjebetegség kezelésére szolgáló egyes kezelési módszerek és megelőző intézkedések segíthetnek az embereknek jobban megőrizni a memóriájukat.

Először is nézzünk meg néhány okot, amelyek miatt a proteinopátiák negatívan befolyásolhatják a memóriát. Például az olyan betegségek, mint az Alzheimer-kór és az Alzheimer-kór, fokozatosan csökkenthetik az emberek memóriáját. Ezek a betegségek a fehérjék abnormális aggregációjához kapcsolódnak, ami az agysejtek fokozatos pusztulását és kognitív diszfunkciót okoz. Természetesen nem minden fehérjebetegségnek lesz ilyen hatása.

Másodszor, meg kell tanulnunk a proteinopátiák megelőzését és kezelését. Manapság számos technológiát és gyógyszert fejlesztettek ki a proteinopátiák progressziójának lassítására vagy visszafordítására, ezáltal megőrizve az emberek egészségét és memóriáját. Az Alzheimer-kór és az Alzheimer-kór esetében egyes gyógyszerek, például az AchE-gátlók és a neuronvédő szerek jó eredményeket értek el, így a betegek bizonyos mértékig megőrizhetik emlékezetüket. Ezen túlmenően a tudósok folyamatosan új kezelési módszereket és technológiákat kutatnak, remélve, hogy tovább mélyítik e betegségek megértését és kezelését.

Összefoglalva, a fehérjebetegségek és a memória közötti kapcsolat nem abszolút, és aktívan kell szembesülnünk velük. A tudományos megelőzés és kezelés révén jobban megőrizhetjük emlékezetünket, megőrizhetjük életminőségünket, és jobb jövőt teremthetünk magunknak és családunknak. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudnivaló-kiegészítőkre a memória javítása érdekében

Míg ebben a modellben a tau-patológia hasonló volt a 9-hónapos hímek és nőstények esetében, a miRNS-szekvencia nemi eredetű különbségei a tau-patológiát kísérő változásokat mutattak ki, amelyek szignifikánsan nagyobb arányban fordultak elő a hímeknél, mint a nőknél (Kodama et al., 2020).

A miRNS hatása a mikroglia transzkriptomára jelentős volt, mivel a Dicer kiütése megnövelte az amőboid mikrogliák számát, és fokozta a gyulladásban és fagocitózisban részt vevő gének gazdagodását, beleértve az Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b és Cst7-et, és ezek a változások sokkal mélyebbek voltak a hímekből származó mikrogliákban, mint a hímeknél. . Az adatok a miRNS-ek jelentős szerepére utalnak a nem-specifikus mikroglia fenotípusok modulálásában, legalábbis ebben a tauopátia modellben.

Nemi vonatkozású különbségek a mikroglia metabolizmusában: állatmodellek bizonyítékai

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az újszülött egerekből származó mikroglia tenyészetekben (Holland és mtsai, 2018; Rubio-Araiz és mtsai, 2018), valamint az elöregedett egerekből izolált mikroglia kultúrákban (Mela et al., 2020) és az APP/ A PS1 egereket (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) a mikroglia metabolizmusának glikolitikus fenotípus felé történő eltolódása kíséri.

Az anyagcsere-eltolódáshoz hozzájáruló tényezők közé tartozik a vas mikroglia (Mcintosh et al., 2019) és IL-1 - általi felhalmozódása, valamint a glikolitikus enzim, a 6-foszfofrukto-2-kináz/fruktóz{ vas által indukált aktiválása {5}}.6-biszfoszfatáz 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al., 2019; Mela és mtsai, 2020). Ezek a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a mikroglia funkciója, különösen a fagocitózis és a kemotaxis károsodott a glikolitikus sejtekben, talán azért, mert a sejtek csökkentik az ATP-termelés hatékonyságát.

Szignifikáns, hogy az APP/PS1 egerekből származó mikrogliákban a nemhez kapcsolódó különbség eltolódást figyeltek meg a glikolízis felé, valamint a glikolitikus enzimeket kódoló gének expresszióját, és a változások szignifikánsan nagyobbak voltak nőstény APP/PS1 egerekben, mint hímekben (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

A mikroglia morfológiájában jelentős, nemhez kapcsolódó különbséget figyeltek meg mind az APP/PS1 egerekben, mind az AD-betegek post mortem mintáiban; mindkét esetben a hímekből származó mikroglia amőboid volt, nagyobb fagocitáló kapacitással, összehasonlítva a nőstényekből származó pálcika alakú mikroglia túlsúlyával. a fagocita kapacitás veszélybe került (Guillot-Sestier et al., 2021).

Érdekes módon a vad típusú és 3xTg AD-s nőstény egerekben a glükózfelvétel öregedéssel összefüggő csökkenését azonosították a [18F]fluor-dezoxiglükóz-mikro-pozitronemissziós tomográfia (FDG mikro-PET) vizsgálata alapján, úgy vélték, hogy ez nem a mikroglia metabolizmusának tulajdonítható a neuronális felvételek csökkenése miatt. glükóz transzporter 3 (GLUT3) és a glükóz felhasználás csökkenése, amit a csökkent hexokináz II expresszió és aktivitás jelez (Ding et al., 2013).

Jól ismert, hogy a glükóz metabolizmus megváltozik az AD-ben, és különösen, hogy a trikarbonsav ciklusban részt vevő számos mitokondriális enzim aktivitása csökken (Gibson és mtsai, 2012), beleértve a -ketoglutarát-dehidrogenázt, de a nemekkel kapcsolatos különbségeket még nem értékelték. .

A TREM2 hatással van a mikroglia metabolizmusára is; az extracelluláris savasodási ráta (ECAR) csökkent Trem2-hiányos mikrogliákban, míg a mitokondriális tömeg csökkent a Trem2-hiányos 5XFAD egerek sejtjeiben, ami arra utal, hogy elvesztése a glikolízist és a mitokondriális metabolizmust egyaránt modulálja (Ulland). et al., 2017), de ismét nem számoltak be bizonyítékokról a nemhez kapcsolódó különbségekre.

Megváltoztatható-e a Microglia életkorral/betegséggel kapcsolatos érzékenysége?

A mikroglia gyulladásos ingerekre való érzékenysége kortól és nemtől függ. Sala Frigerio et al. (2019) arról számoltak be, hogy a nőstény egerekből származó mikrogliák jobban reagálnak az A felhalmozódására az AD AppNL-G-F egérmodelljében, amely 3 hónapos korban amiloidlerakódást mutat, míg az ARM-ként leírt mikrogliák populációja korábbi életkorban nőtt a hímekhez képest.

Ezek a változások arra utalnak, hogy a nőstények mikroglia gyulladásos ingerei éber állapotba kerülnek, mivel azok öregednek, lehetséges magyarázatot adva a nőknél az olyan betegségek megnövekedett kockázatára, mint az AD. Érdemes csökkenteni ezt a kockázatot, különösen a nők esetében. Diéta és testmozgás, amelyek csökkentik a mikroglia aktiválódását és az ideggyulladást (Lynch és mtsai, 2007; Minogue és mtsai, 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela és mtsai, 2020), és úgy tűnik, hogy nagyobb hatást gyakorolnak a nőkre (Barha és LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) potenciális utat jelentenek bizonyos kockázatok módosítására.

Érdekes módon a magas zsírtartalmú étrend az APP/PS1 × APOE4+/+ egerek 6-hónapos nőstényeiben, de nem hímekben az immunválaszt kódoló gének szabályozását és a mikroglia gyulladását eredményezte (Nam et al. ., 2018) és csökkentette a neurogenezist nőstény egerekben is, talán a mikroglia változásainak eredményeként (Robison et al., 2020). A kulcsüzenet itt az, hogy legalább néhány olyan életmódbeli változást, amely csökkentheti a betegségek kockázatát, különösen az öregedéssel összefüggésben, a szex befolyásolja.

Van-e bizonyíték arra, hogy a kezelések nem-specifikus módon hatnak?

Az amyloid patológiát jellemző, a mikroglia aktivációjában, metabolizmusában és funkciójában tapasztalható őszinte, nemhez kapcsolódó különbségek az AD modelljeiben a nem-specifikus kezelések lehetőségére utalnak. A mai napig az AD-modellek változásait befolyásoló modulátorok hatásának elemzése ritkán értékelte a szex hatását, bár néhány újabb tanulmány rávilágított ennek fontosságára.

Például az antibiotikum-kezelés csökkentette a plakkterhelést és a mikroglia szóma méretét, valamint megnövelte a mikroglia komplexitását 7-hetes APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) hím, de nem nőstény egerekben (Dodiya et al., 2019), és a transzkriptomikai analízis azt mutatta, hogy az antibiotikumok növelték a homeosztatikus géneket tartalmazó mikroglia klasztereket, mint például a Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, míg csökkent a neurodegeneratív géneket tartalmazó klaszterek száma (pl. Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 és La Kragmann és munkatársai). . (2017).

Talán összhangban van a homeosztatikus mikrogliális aláírás fenntartásával az a megállapítás, hogy az antibiotikum-kezelés helyreállította a TGF-jelátvitelt a hím egerek kéregében (Dodiyaet al., 2019). Egy külön tanulmány arról számolt be, hogy az mGluR5 gátlása kizárólag hím APP/PS1 egerekben fejtett ki jótékony hatásokat az amiloidózis csökkentésével és a kognitív képesség javításával, míg a nőstényeknél nem figyeltek meg változást (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Ezzel szemben az angiotenzin receptor blokkoló, a kandezartán-cilexetil javította az újobjektum-felismerő teszt teljesítményét, és csökkentette a gliaaktivációt olyan nőstény5xFAD egerekben, amelyeket olyan egerekkel kereszteztek, amelyek homozigóták voltak a humán APOE4 génre, de nem volt szignifikáns hatása hímekre (Scheinman et al., 2021). .

Egy további tanulmány arról számolt be, hogy a {{0}} hónapos 3xTg-AD egerek táplálékkiegészítése 6 hónapig tartó flavonoid diozminnal (0,0005%) csökkentette az A oligomerek mennyiségét a nőstény egerek agyában, de a hímek nem (Sawmiller et al. ., 2016). Csökkentette a patológiát a GSK-3/aktivitás gátlásával is, de nemi vonatkozású különbségről nem számoltak be, ami arra utal, hogy kifejezetten a nőstényekben a szamiloid felhalmozódást célozza.

Az intracelluláris jelátviteli útvonalakban bekövetkezett számos, életkorral összefüggő változás között szerepel a rapamicin (mTOR) jelátvitel emlős célpontjának növekedése a mikrogliákban (Keane et al., 2021), ami összhangban van azzal a megállapítással, hogy az mTOR-t moduláló TSC2 által szabályozott gének mennyisége csökkent életkorban, és érdekes módon a nőknél nagyobb mértékben, mint a férfiaknál (Mangoldet al., 2017).

Az mTOR jelátvitel életkorral összefüggő növekedését az Axl, Tlr2, Cst7 és Spp1 gének felszabályozása kísérte (Keane és mtsai, 2021), amelyről azt találtuk, hogy az APP/PS1 egerekben, különösen a nőstényekben is felszabályozott (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Az mTOR jelátvitel számos modulátora gyengíti a mikrogliaaktivációt. A metformin és a rapamicin egyaránt gátolja az mTOR jelátvitelt, és mindkettő gyengíti a mikroglia aktivációt, például a TBI nyomán (Song és mtsai, 2015) és az életkor előrehaladtával (Kodali és mtsai, 2021). Különös érdeklődésre tartanak számot a metformin-kezelés által egy modellben mutatott nemi különbségek. idegsérülés, ahol az effektív mikroglia hím egerekre korlátozódott (Inyang et al., 2019).

Az akarbóz és az 17 -ösztradiol férfiakban is gátolja az mTOR jelátviteli útvonalat (Shen és mtsai, 2021), de nem a nőkben, és mindkettő modulálja a mikroglia aktivációját (Sadagurski és mtsai, 2017), és mindkettő nagyobb hatást gyakorol a mikroglia proliferációjára férfiaknál, mint a nőknél. .

Nemi különbségek a mikrogliában az akut gyulladásos stresszt követően

Az LPS hatását a Microgliára az életkor és a nem befolyásolja

A mikrogliákban szexuális különbségekről számoltak be a gyulladásos fenotípus és a gyulladásos ingerekre adott válaszkészség tekintetében. Az LPS a P0/P1 hím patkányok agyából izolált mikrogliákból nagyobb gyulladásos citokinek, köztük IL{1}} felszabadulását váltotta ki, mint a nőstényeknél (Loram et al., 2012).

Míg az LPS hasonló változásokat indukált számos géntranszkriptin sejtben mindkét nemből, megnövelte az immunválaszban részt vevő fehérjéket kódoló gének expresszióját, és összességében olyan változásokat váltott ki, amelyek felgyorsították a hímek mikrogliafejlődését, ami már előfordult nőstényekben (Hanamsagar et al. ,202018. 17.). A P0-tól P2-ig terjedő egerek mikroglia válaszkészsége az IFN-re szintén nemhez kapcsolódó különbséget mutatott a hím egerekből származó sejtekhez képest, amelyek több gyulladásos citokint termelnek; a sejtek működése is megváltozott a hímekből származó sejtekben megfigyelt megnövekedett migrációval és a nőstényekből származó sejtekben megnövekedett fagocitózissal (Yanguas-Casas et al., 2018).

A gyulladásos ingerek által kiváltott nem-specifikus változások alapja nem ismert, de az ER és ER receptorokon keresztül ható ösztrogének, amelyek a mikroglián expresszálódnak (Johann és Beyer, 2013), képesek bizonyos mikroglia válaszokat módosítani. Tanulmányok arról számoltak be, hogy az ösztrogén gyengíti az LPS által kiváltott szuperoxid és iNOS (Bruce-Keller és mtsai, 2000) MHCII, CD40 és CD80 expresszióját, valamint a gyulladásos mediátorok termelését (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005). ).

Érdekes azonban, hogy a mikroglia aktiválásának egyes modulátorai is nem-specifikus hatásokat mutatnak. Például az 17 -ösztradiol gyengítette az LPS által kiváltott választ P0/P1 hím patkányok sejtjeiben, és ellenkező hatást fejtett ki a nőstények sejtjeiben, tovább hangsúlyozva a nemi eredetű különbségeket a mikrogliában (Loram et al., 2). 012). Ami az IFN által kiváltott változásokat illeti, a palmitinsav mérsékelte az IL növekedését-1, de ez a P0-tól P2-ig terjedő mikrogliára korlátozódott hím patkányokban, míg az IFN által kiváltott fagocitózis-növekedést hím és nőstények (Yanguas-Casas et al., 2018).

A mikrogliato gyulladásos ingerek válaszkészségében mutatkozó jelentős nemi különbségek jelentős figyelem középpontjában állnak, mivel ezeknek a különbségeknek a neurofejlődési rendellenességekre gyakorolt ​​​​potenciális hatásai vannak.

Ezt széles körben áttekintették (Villa és mtsai, 2019; Bordt és mtsai, 2020; Vanryzin és mtsai, 2020). Bár az idősebb egerekből származó gyulladásos ingerek mikrogliákra gyakorolt ​​hatásáról szóló tanulmányok korlátozottak, kimutatták, hogy az LPS-re reagál nagyobb a 2-hónapos hímek mikrogliáiban, mint a nőstény egereknél (Hanamsagar et al., 2017, 2018). Hasonlóképpen, az LPS növelte az Iba1+ sejtek számát és területét 3-hónapos hímeknél, de nőstény egereknél nem (Wu et al., 2016), bár a poly I: C vemhes anyáknak történő beadása megnövelte a mikroglia aktivációt 2 – 3-hónapos nőstény utódok, és nem gyakoroltak hatást a hímekre (Hui et al., 2020).

Ezzel szemben az LPS nagyobb mértékben növelte a gyulladásos citokinek mRNS-expresszióját idős nőstényekből származó szövetekben, mint a hímneműeknél, de nem világos, hogy ez a változás mikroglia-specifikus-e, mivel az LPS által kiváltott asztrogliaaktiváció is nagyobb volt nőstényekben (Murtaj et al., 2019). .

Ezek az adatok szilárdan alátámasztják, hogy jelentős életkor és nem szerinti különbségek vannak a mikrogliato gyulladásos ingerekre adott válaszkészségében, és hangsúlyozzák a mindkét tényezőről szóló egyértelmű jelentés fontosságát.

További információ:1950477648