Ponce De Leon tabletta megtalálása: kihívások az öregedésgátló molekulák szűrésében Ⅱ

Egyéb potenciálisan jelölt öregedésgátló gyógyszerek

Az elmúlt évtizedekben számos vegyületetpro-healthspan és -hosszú élettartam hatásaiazonosították. Helyszűke miatt, megbeszélésünket néhány kulcsfontosságú kis molekulára korlátozzuk, amelyekjótékony hatásokat mutattak a gerinctelen modellektől az egerekig(2. ábra). A spermidin a poliamin család tagja, részt vesz aszámos kritikus sejtfolyamat, beleértve a DNS stabilitását,transzkripció, transzláció, apoptózis, sejtproliferáció és sejtnövekedés179. Több szervben a poliamin szintje volt180 181 éves koruk előrehaladtával csökken. Valóban, Pucciarelli tanulmányaet al. azt javasolta, hogy a spermidin magas szintjének fenntartása soránaz öregedés elősegítheti a hosszú élettartamot182. Exogén beadásaa spermidin meghosszabbította az élesztőgombák, legyek, férgek éstenyésztett humán perifériás vér mononukleáris sejtjei183. 

Cistanche Research Foregészségvédő és hosszú élettartamú hatások

Cistanchecsökkenti az életkorral összefüggő hanyatlást isnak,-nekmozgásszervi teljesítményban benlegyek184. Továbbá arról számoltak be, hogy apoliaminban gazdag étrend csökkent életkorral összefüggő patológiaésmegnövekedett élettartamJcl:ICR-benhím egerek185. Ezzel szemben az endogén spermidin kimerülése általa poliamin-útvonal genetikai manipulációja lerövidíti az élettartamotélesztőben183és egerek186. A spermidin-kiegészítés csökkenti a szintetaz életkorral összefüggő oxidatív károsodások egerekben183és növeli isstressz rezisztencia élesztőben183és repül187. Jótékony hatásai aA spermidint elsősorban az autofágia indukciója közvetíti183,187, lehetővé téve a diszfunkcionális anyagok szabályozott lebomlását és újrahasznosításátsejtes komponensek188. A hibás autofágia megakadályozta a kialakulásátspermidinkiegészítéssel járó juttatások183,187.

2. ábra.Az öregedéssel kapcsolatos farmakológiai beavatkozásokutak és folyamatok.Jellemző vegyületek (sárgadobozok) különböző folyamatokat vagy utakat céloznak meg, amelyek hozzájárulnak ahhozöregedésés tevékenységüket/előrehaladásukat elősegítik vagy elnyomják,jobb egészséget és hosszabb élettartamot eredményez.

Az aszpirin, a szalicilsav származéka, a cikloox prototípusaygenáz inhibitor és nem szteroid gyulladásgátló szer189. Az aszpirin egy sokoldalú gyógyszer, antitrombotikus és antioxidáns hatásútulajdonságait190,191. Valóban, az aszpirin krónikus alkalmazása embereknél csökkenti aszámos életkorral összefüggő betegség okozta halálozási kockázat, beleértveérelmeszesedés, cukorbetegség és különféle rákos megbetegedések192–196. Aszpirina jelentések szerint a használat megnövekedett túléléshez kapcsolódikextrém öregség az emberekben197. Ayyadevara legújabb tanulmányábanet al., kimutatták, hogy az aszpirin fokozza az antioxidáns gének expresszióját(szuperoxid-diszmutáz, katalázok és glutation-S-transzferázok),ami az endogén ROS-szintek gyengülését és kiterjesztését eredményeziC. elegansélettartam198. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az aszpirin kezelésélettartam meghosszabbodásához vezet a krikettbenA. domesticus96. A tanulmányokbanaz ITP által az aszpirin kezelés (21 mg/kg diéta) ahím egerek átlagos élettartama, de a nőstényeknél nem volt hatás199. 

A nordihidroguaiaretic sav (NDGA), más néven mazoprokolegy természetben előforduló katekol, antioxidáns, vírusellenes, daganatellenesés gyulladáscsökkentő tevékenység200. Beszámoltak rólaa gyulladásos citokin TNF erős antagonistája . ÉtrendiAz NDGA-val történő beadás késleltette a motoros károsodást egérbenaz amiotrófiás laterális szklerózis modellje, és jelentősen kibővültélettartam201. Az ITP következetesen arról számolt be, hogy az NDGA (2500 mg/kgdiéta) növelte az UM-HET3 hím egerek élettartamát199,202. ÉlettartamNDGA-kiterjesztés nem volt megfigyelhető nőstény egerekben, még aolyan dózis, amely a férfiakéval egyenértékű vérszintet eredményezett202. EgyA nemi eltérés lehetséges magyarázata az lehet, hogy a férfiEbben a vizsgálatban a kontrollok némileg rövid élettartamot mutattak kettőnéla három ITP-teszthely 202. További vizsgálatokra lesz szükségteljes mértékben kezelni ezt a kérdést.

Az akarbóz a -glükozidázok, bélenzimek, amelyekaz összetett szénhidrátokat egyszerű cukrokká alakítja, hogy megkönnyítse azok kialakulásátabszorpció203. Az akarbóz kezelés tehát rontja a szénhidrát emésztéstés gátolja a normál étkezés utáni glükóz-emelkedést203. Az ITPazt találta, hogy akarbóz adagolása (1000 mg/kg diéta) indukálta aa medián és a maximális élettartam jelentős növekedése mindkét nemnél,bár a hatás sokkal kifejezettebb volt a férfiaknál202. Az akarbózkezelés 22 százalékkal növelte a férfiak átlagos élettartamát(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, a maximális élettartam meghosszabbítása férfiaknál és nőknél 11 százalék volt(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Akarbózzal kezelt egerekszignifikánsan megemelkedett a szérum fibroblaszt növekedési faktor szintje21 (FGF21), valamint az IGF1 szint enyhe csökkenése202. FGF21fontos szerepet játszik a glükóz, lipid és energia szabályozásábanhomeosztázis204. Transzgenikus egerek konstitutív FGF21 szekrécióvalvalószínűleg megnövekedett az átlagos és a maximális élettartam iscsökkentett IIS-en keresztül történik205,206.

17- -Az ösztradiol egy nem feminizálódó ösztrogén, csökkent kötésselaffinitás az ösztrogén receptorokhoz202. Gátolja a tevékenységét aenzim 5 -reduktáz, amely a redukcióért felelőstesztoszteronaz erősebb androgén dihidrotesztoszteronhoz207, amely rendelkezik anagyobb affinitása az androgén receptorhoz, mint a tesztoszteronhoz208. 17- -Az ösztradiolról beszámoltak arról, hogy neuroprotektívagyi ischaemia, Parkinson-kór és cerebrovascularisbetegség209–211. A közelmúltban kimutatták, hogy csökkenti az anyagcserétés gyulladásos károsodást idős hím egerekben csökkentvekalóriabevitel, valamint a tápanyag-érzékelés és a gyulladásos folyamatok megváltoztatásazsigeri fehér zsírszövetekben, feminiza kiváltása nélkülciója212. Az ITP tanulmányokban a 17- adminisztrációja -ösztradiol (4,8 mg/kgdiéta) 10 hónapos kortól nőtt a férfiak átlagos élettartama12 százalék, anélkül, hogy jelentős hatással lenne a maximális élettartamra vagy anői élettartam202. Az NDGA-hoz hasonlóan a viszonylag rövid élettartamúa férfi kontrollok hozzájárulhatnak ehhez a látszólagos nemi eltéréshez202, és további hosszú élettartam-vizsgálatok indokoltak ennek a gyógyszernek a használatával.

-adrenerg receptor ( -AR) antagonisták kötődnek -ARs ( 1, 2, és 3-AR) és blokkolja az endogén katekolaminok működésétepinefrin és noradrenalin. Fokozott aktivitása - AR-ok lehetnekfelgyorsítja az életkorral összefüggő patológiák kialakulását és fokozzagénmódosított egerek mortalitása213–218. Folyamatosan, krónikusadminisztrációja -AR agonisták fokozott mortalitáshoz vezetnek ésmorbiditás219. Emberben fokozott termelés a 2-AR miattspecifikus genetikai változatok csökkent élettartammal járnak220. Ezzel szemben diétás beadása -AR blokkolók metoprolol(1,1 g/kg az étrendben) és a nebivolol (0,27 g/ttkg étrendben) növekedésea C3B6F1 hím egerek átlagos élettartama 10 százalékkal (p=0,016) és6,4 százalék (p{2}},023), anélkül, hogy befolyásolná a táplálékfelvételt ill.hasznosítás221. A maximálisra azonban nem figyeltek meg hatástélettartam. Következetesen a metoprolollal végzett kezelés (5 mg/ml diéta)és a nebivolol (100 ug/ml diéta) meghosszabbította a medián élettartamátDrosophila23 százalékkal (oKisebb vagy egyenlő0,0001) és 15 százalék (oKisebb vagy egyenlő0.001), ill.anélkül, hogy befolyásolná a táplálékfelvételt vagy a mozgást221. Hasonló -ARblokkolók, an 1-AR antagonista, doxazozin-mezilát, amely gátoljaa noradrenalin kötődése 1-AR a vaszkuláris membránonsimaizomsejtek, kiterjedC. elegansélettartama 15 százalékkal222. Tekintettel arra, hogy ezen szerek közül néhányat rutinszerűen adnak be klinikánmint vérnyomáscsökkentők, és biztonsági profiljaik jól jellemezhetők, ezek további értékelést igényelhetnek, konkrétan embereknélpotenciális öregedésgátló hatásuk miatt.

Antioxidánss, vegyületek átadóoxidatív stresszel szembeni ellenállás, bizonyos esetekben sikeresnek is bizonyultakélettartam növelése, különösen az alacsonyabb rendű szervezetekben.Étrend-kiegészítésa ... valglutation prekurzor N-acetilcisztein (NAC) növelte a rezisztenciátoxidatív stresszre, hőstresszre és UV-sugárzásra, és jelentősenmeghosszabbította mind az átlagos, mind a maximális élettartamotC. elegans223 ésD. melanogaster224. Továbbá, kezelés EUK-134 ésEUK-8, szuperoxid kis molekulájú szintetikus katalitikus mimetikumaidizmutáz (SOD) és kataláz, a jelentések szerint kiterjedC. elegansélettartam225; azonban, amint azt Gems és Doonan, egyébcsoportok nem figyelték meg ezt a hatást226. Vegyes csoport kezelésehím és nőstény C57BL/6 egerek egy másik SOD mimetikummal,karboxifullerén (C3, 10 mg/ttkg/nap), csökkent az életkorraloxidatív stressz és mitokondriális szuperoxid termelés ésszerényen meghosszabbított átlagos élettartam227. Következetesen, szájon átkarboxifullerén (C60; 4 mg/kg/nap) olívaolajban oldvahím Wistar patkányoknál a medián élettartam 90 százalékos növekedéséhez vezet, minta vízzel kezelt kontrollokhoz képest228. Hasonlóképpen néhány más tanulmány iskimutatták, hogy az antioxidánsok képesek többszörösen meghosszabbítani az élettartamotszervezetek229,230

Ezzel szemben sok olyan jelentés van, amely nem támogatja az ötletethogy az antioxidánsokkal történő étrend-kiegészítés növelheti aáltalános szabályként az egészséges állatok vagy emberek élettartama. Étrendikiegészítés akár E-vitaminnal ( -tokoferol) vagy C-vitamin(aszkorbinsav) jelentősen lerövidítette a rövidfarkúak élettartamátmezei pocok231. Hasonlóképpen, hím egerek kezelése nutraceutivalcal keverék antioxidánsokban dúsított hatástalan volt a kiterjesztésébenélettartam232. Sőt, ahogy azt Bjelakovic nemrégiben megjelent recenziója is leírjaet al., nagyszámú szisztematikus áttekintése és metaanalíziserandomizált klinikai vizsgálatok, amelyek az étrend-kiegészítés hatásait értékelikkülönféle antioxidánsokkal ( - karotin, A-vitamin,C-vitamin, E-vitamin és szelén) emberben nem mutattak ki semmitáltalános haszon; sőt, bizonyos esetekben volt bizonyíték arramegnövekedett mortalitás ezekre a szerekre adott válaszként233. Delaz antioxidáns pótlás örökös hatásai származhatnak abbóla normál ROS jelzési funkciók nem megfelelő elnyomásajátszanak a sejtekben, beleértve a kulcsfontosságú sejtpopulációkat, például az őssejteketsejteket234.

Az öregedő sejtek szelektív deléciója szenolitikus gyógyszerekkel

A sejtek öregedése a sejtnövekedés tartós leállására utal,amelyet több stresszor is kiválthat, beleértve a sorozatosáthaladás, telomerkopás, nem megfelelő mitotikus ingerek ésgenotoxikus sértés235. Úgy gondolják, hogy az öregedés fontos szerepet játszikszerepet játszik az emlősök daganatos elnyomásában236,237. Azonban öregedőa sejtekben megváltozott szekréciós fenotípus alakul ki (SASP-nek nevezik)olyan faktorok felszabadulásával jellemezhető, mint a proteázok, növekedésfaktorok, interleukinek, kemokinek és extracelluláris remodellingfehérjék238. Az életkor előrehaladtával az öregedő sejtek felhalmozódnak különbözőszövetek239–241és potenciálisan hozzájárulhatnak kóros állapotokhoz, mint plaz általuk kiválasztott tényezők krónikus gyulladást, funkcióvesztést váltanak kiprogenitor sejtekben, és az extracelluláris mátrix diszfunkciója236,242. Aaz öregedő sejtek funkcionális hatásain vivoheves vitát váltott kitéma az öregedésbiológiában évek óta. Mostanában genetikai megközelítésekleírták az öregedő sejtek törlését egerekben, aktiválássalegy gyógyszerrel indukálható "öngyilkos gén"243. Az öregedő sejtek kimerülése aprogeroid egérmodell lényegesen késleltette a többszörös megjelenésétéletkorral összefüggő fenotípusok, beleértve a lordokifózist (a sarcopenia ebben a modellben), szürkehályog, zsírszövet elvesztése és károsodottizomműködés243. Azonban ezeknek az egereknek az általános túlélése volttalán nem hosszabbodik meg lényegesen az elöregedő sejtek törlésévelmert az öngyilkos gén nem expresszálódott a szívben vagy az aortában;a szívelégtelenségről úgy gondolják, hogy a halálozás egyik fő okaebben a törzsben243. Baker legújabb mérföldkőnek számító tanulmányaet al.mutattahogy a természetben előforduló öregedő sejtek kiürülése nem-progeroidbanAz egerek számos szerv működőképességét fenntartottákéletkor, késleltetett halálos daganatképződés és meghosszabbodott átlagos élettartamvegyes és tiszta C57BL/6 genetikai háttér 27 százalékkal<0.001) és 24 százalék (o<0.001), respectively244. Ez a tanulmány nagyon erősbizonyíték arra, hogy az öregedő sejtek életkorral összefüggő felhalmozódása contiszteleg az életkorral összefüggő patológiáknak és lerövidíti az élettartamot a WT-benállatokat.

A genetikaival szemben farmakológiai megközelítések a kimerüléshezAz öregedő sejtek jelentős technikai és fogalmi szempontokat jelentettekkihívás. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az öregedő sejtek jelennek mega túlélést elősegítő tényezők fokozott kifejeződése, amelyek felelősek azokértjól ismert apoptózissal szembeni rezisztencia245. Érdekes módon kis zavaróSok ilyen tényező RNS (siRNS) által közvetített elnémítása(efrinek, PI3Kδ, p21, BCL-xL és mások) szelektíven elpusztulnaköregedő sejteket, de az osztódó és nyugvó sejteket nem érinti.Ezeket az siRNS-eket "szenolitikus" siRNS-eknek nevezték245. Kis molekulák(szenolitikus gyógyszerek), amelyek ugyanazokat a faktorokat célozzák, szintén szelektíven elpusztulnaköregedő sejtek. A 46 vizsgált szer közül a dasatinib és a kvercetinkülönösen hatékonyak voltak az öregedő sejtek eltávolításában. DasatA rákkezelésben használt inib többszörös inhibitoratirozinokkinázok246. A kvercetin egy természetes flavonol, amely gátolja a PI3K-t,egyéb kinázok és serpinek247,248. A dasatinib előnyben részesítetteöregedő humán preadipociták, míg a kvercetin hatékonyabb voltöregedő emberi endotélsejtek és öregedő csontok ellenvelőből származó egér mezenchimális őssejtek (BM-MSC).A dasatinib és a kvercetin kombinációja hatékony volt a szelektívbenöregedő BM-MSC-k, humán preadipociták ésendoteliális sejtek245. A kombináció hatékonyabb volt az ölésbenöregedő egérembrionális fibroblasztok bármelyik gyógyszerhez képestegyedül. Sugárzásnak kitett, időrendileg idős WT egerek kezeléseWT egerek és progeroidErcc1hipomorf egereka dasatinib és a kvercetin kombinációja csökkentette a terheléstöregedő sejtek. A gyógyszeres kezelést követően öreg WT egerekjavult a szívműködés és a carotis vaszkuláris reaktivitása, a besugárzott egerek jobb testmozgást mutattak, ésprogeroidErcc1-/Δmutánsok az életkorral összefüggő késést mutattaktünetek és patológiák245. Hasonlóképpen Chang legújabb tanulmányaet al.azonosított ABT263 (Navitoklax, aanti-apoptotikus fehérjék BCL-2 és BCL-xL), mint egy másik erősszenolitikus szer249. ABT263, amelyet a kezelésére használnaktöbbszörös rák250–252, apoptózist indukált és szelektíven elpusztultsejttípustól vagy fajtól független módon öregedő sejtek249. Tenyészetben öregedő humán tüdőfibroblasztok (IMR90), humánvese epiteliális sejtek és egérembrió fibroblasztok (MEF) voltakérzékenyebbek az ABT263 kezelésre, mint nem öregedő társaik 249. Ezzel szemben egy másik tanulmány megállapította, hogy az ABT263nem széles spektrumú szenolitikus; ehelyett sejttípus-specifikusan hatmódon253. Ebben a vizsgálatban az ABT263 szenolitikusnak bizonyulthumán köldökvéna sejtekben (HUVEC), IMR90 sejtekben és MEF-ekben,de nem az emberi primer preadipocitákban253.

Besugárzott vagy természetesen idős egerek kezelése ABT263-malnemcsak az öregedő sejtek terhét csökkentette, beleértve azokat isa csontvelő hematopoietikus őssejt (HSC) és az izom közöttőssejt (MuSC) populációkat, hanem az expressziót is elnyomtaszámos SASP-tényezőt és megfiatalította az idősek funkciójátHSC-k és MuSC-k249. Ezek az eredmények, valamint a lenyűgözőa korábban ismertetett genetikai modellekben kapott eredmények azt mutatjákhogy a szenolitikus gyógyszereknek szerepük lehet a szövetek működésének javításábanöregedés során. Néhány szenolitikus gyógyszer azonban társultoxikus mellékhatások, mint például thrombocytopenia és neutropeniaAz ABT263 esetében, amelyek jelentős potenciális akadályt jelentenek a használatukbanöregedésgátló terápiák. Ezek a toxicitások valamelyest mérsékelhetők, haezeket a gyógyszereket időszakosan, nem pedig krónikusan lehet beadni, hogy elérjék szenolitikus hatásukat.Főbb eredmények az itt tárgyalt kis molekulákkal kapcsolatbancímű áttekintést foglaljuk össze2. ábra.

A modellszervezetektől az emberekig: a kihívásoköregedésgátló gyógyszerek szűrése

Számos gyógyszer ígéretesnek bizonyult a laboratóriumbanbeállaz egészségi állapot és az élettartam növelésetöbbfajok, köztük az egerek, növelve annak lehetőségét, hogy hatékonygyógyszeres öregedésgátló terápia embereknél lehetséges. Hogyanvalaha, új, öregedésgátló hatású kis molekulák szűrése inaz emlősök elfogulatlan módon történő hasznosítása óriási, potenciálisanleküzdhetetlen kihívás. Alternatív megoldásként, mivel egyértelműhogy több sejtútvonal befolyásolja a hosszú élettartamot egy evolúciósankonzervatív módon a gerinctelen modellek igen hasznosak lehetnekilyen átvilágítási törekvések. Néhány ismert molekuláris tényező azonbanjelentős hatással van az emlősök élettartamára (e.g.GH) nemjól konzervált gerinctelenek és emlősök között. Következésképpen,kis molekulájú szűrési erőfeszítések, amelyek kizárólag a használatára támaszkodnaka gerinctelenek valószínűleg hiányozni fognak az emlősökre erős hatású gyógyszerekrőlöregedés. Ezenkívül számos kulcsfontosságú fiziológiai jellemzőjeaz emberek és más emlősök nem jól modellezhetők gerinctelen állatokban,mivel az utóbbiakból hiányoznak olyan specifikus szövetek, mint a szív és a vese, valamint a komplexendokrin, idegrendszer és keringési rendszerek, amelyek döntő célpontokaz emlősök öregedésének és az életkorral összefüggő patológiáknak. A legtöbb gerinctelenöregedő modellek korlátozott regenerációs képességekkel ésnem teljesen összefoglalja az olyan folyamatokat, mint az őssejt-megújulás,amelyek a fenntartó szövetjavító mechanizmusokhoz szükségesekszöveti homeosztázis emlősökben, a szervek működésének fenntartása érdekébenévek és évtizedek alatt.

Új, rövidebb élettartamú gerinces öregedési rendszerek kifejlesztéserendkívül hasznos lehet az öregedésgátló gyógyszerek szűrésébentevékenységek. Ebben az összefüggésben számos jellemzője a természetesenrövid életű gerinces afrikai türkiz gyilkos hal (N. furzeri) készítsenez a szervezet vonzó modellrendszer a különböző szempontok tanulmányozásáraa gerincesek öregedésének és potenciálisan drogszűrő rendszernek254–258. Nemrég az ade novo-összeállított genom és CRISPR/Cas9technológia, Harelet al.genotípusról fenotípusra platformában beN. furzeri, megnyitva a génszűrés lehetőségétmutációk és gyógyszerek, amelyek növelik az élettartamot ebben a szervezetben egyintegratív divat259. Az egyik jelenlegi fő korlátozásN. furzerivanaz időskori tanulmányok során az egyéni lakhatás iránti igény jelentősen megnőtartási költségek. Sőt, lehetséges, hogy egyes tényezőka halak és más hidegvérű gerincesek öregedésének modulálása leheteltérnek az emlősökétől.

Bár az egerek hűen összefoglalják az emberi öregedés számos vonatkozásátés életkorral összefüggő betegségek, felhasználásuk elsődleges szűrésben/tesztelésbennagyszámú potenciális öregedésgátló vegyület alkalmazása nem kivitelezhetőa magas kapcsolódó költségek miatt. A progeroid használatamodellek, mint plErcc1hipomorfok illLmnamutánsok, gyorsítóvalpatológiája és rövid élettartama lehetővé teszi annak értékelésétsokkal több vegyület, mint amennyit a WT-ben ésszerűen tesztelni lehetneegerek260,261; azonban, hogy az ilyen állatok szenvednek-e az öregedéstől vagy semönmagábanhevesen vitatott téma262,263. Hasonlóképpen lehetséges, hogyaz öregedés megfelelő helyettesítő markereinek szigorú meghatározása –e.g.fokozott p16 expresszió264vagy megváltozott DNS-metiláció(DNS)265– lehetővé teheti nagyszámú kezdeti értékeléstvegyületek egerekben potenciális öregedésgátló hatások, anélkül, hogy aköltséges és hosszadalmas élettartam-tanulmányokat kell végezni sok különbözőkohorszok, mindegyiket különböző anti-aging jelöltekkel kezeltékvegyületek. Ezzel kapcsolatban a Horváth csoport kidolgozott egymegközelítés, amely lehetővé teszi a legtöbb szövet és sejt korának becsléséttípusok a 353 éves DNSm-szintek életkorral összefüggő változásai alapjánCpG oldalak266. A szerző tudomása szerint hosszú élettartamú képernyők használatávalolyan helyettesítő markereket, mint a DNSm, nem próbálták bevinniegerek.

A mai napig the öregedésgátló vegyületek felfedezéseeddig voltkét alapvető megközelítéssel hajtják végre. Ezek egyike fenotípusos,definíció szerint vegyületek szűrése sejtes vagy állati modellekbena kívánt biológiai hatást kiváltó gyógyszerek azonosítása,i.e.élettartamkiterjesztés267,268. Bár ez a megközelítés óriásit beváltértékes a biokémiai kutatások számos területén, a gyógyszerek azonosításábanamely módosítani tudja az élettartamot, időigényesebb, összetettebb,és drágább, mint sok más fenotípus esetében267,268. Ráadásul,az ilyenekben azonosított szerek hatásmechanizmusának tisztázásaa fenotípusos, „fekete doboz” képernyők óriási kihívást jelentenek,bár a gerinctelen modellekben elérhető erőteljes genetikai eszközökelősegítheti az ilyen erőfeszítéseket. Egy jelenleg nem használt rendszera kis molekula alapú hosszú élettartamú képernyők tekintetében a bimbózóélesztő,S. cerevisiae.Az öregedés két különböző formáját jellemeztékebben a szervezetben replikatív és kronologikus (populáció alapú)269. Elvileg bármelyik szolgálhat a képernyők alapjáulaz öregedésgátló vegyületek esetében, bár a kronológiai öregedés sokkal többalkalmas nagy áteresztőképességű elemzésre. Kiegészítő megközelítésmagában foglalja az ismert útvonalak modulátorainak célzott szűrésétvagy erősen gyanítható, hogy módosítja az öregedési sebességet267. Azonban általdefiníció szerint az ilyen erőfeszítések valószínűleg nem azonosítanak új sejtes faktorokatés a hosszú életben szerepet játszó utak

E szövődmények kezelésére holisztikus megközelítést kell alkalmazni, amely magában foglalja a kiegészítőketgerinctelen állatokon, emlőssejteken és egereken végzett erőfeszítések,erőteljes kombinációt jelenthet az öregedés elleni küzdelembenvegyületek. A fent említett fontos figyelmeztetésekkel gerinctelenekhatékonyan használható több ezer vegyület elsődleges szűrésérehogy azonosítsunk néhány kiválasztott jelöltet, akik potenciálisan öregedésgátlókhatások további egereken végzett vizsgálatokhoz. Ebben az összefüggésben a mi központunkban, támogatotta Glenn Foundation for Medical Research, vegyületekmegvizsgálják, hogy képesek-e növelni az egészséget és az élettartamotDrosophilaésC. elegansés a stresszállóság fokozásáraemlős fibroblasztokban, az emlősök élettartamának korrelációja270. Azok a vegyületek, amelyek ezekben a vizsgálatokban hatékonyak, jelöltekmélyebb mechanikai értékeléshez és további teszteléshezegerek (3. ábra).

Az öregedéssel kapcsolatos kutatások egyik kapcsolódó kihívása jelenleg a főemlősök hiányaésszerűen rövid élettartamú modellrendszerek a preklinikai tesztelésheza jelölt öregedésgátló gyógyszerek közül. A leggyakrabban használt modell, arhesus majom, három-négy évtizedig él20. Egy másik főemlős,a közönséges selyemmajmok számos előnnyel rendelkeznek a rhesus majmokkal szembenméret, elérhetőség és egyéb biológiai jellemzők tekintetében271. 

3. ábra.A Michigani Egyetemen követett megközelítés apotenciális öregedésgátló hatású vegyületek azonosítása.

Azok a kábítószerek, amelyeket az egészségi állapot és az élettartam meghosszabbítására való képességük miatt azonosítottakban benDrosophilaésCaenorhabditis elegansés a stressz fokozásáraAz emlős fibroblasztok rezisztenciája potenciális jelölttovábbi mélyreható mechanisztikus értékelés és tesztelés egereken.

Kis méretük miatt a selyemmajmok általában olcsóbbak az etetésükés házat a rhesus majomhoz képest. Továbbá aa selyemmajka vemhességi ideje ~147 nap, és általában adSzülésenként 2-3 utód születik. Néhány selyemmajka-vonás többnagyon hasonlítanak az emberre, mint a rhesusra, beleértvebetegségérzékenységi profiljuk. Európában a selyemmajmát használjákmint nem rágcsáló faj a gyógyszerbiztonsági értékelés és a toxikológia szempontjából271. Ezzel kapcsolatban egy friss jelentésben Tardifet al.leírta az adagolásteljárás, farmakokinetika és downstream jelátviteli változásokselyemmajmok rapamicin beadására272. Azonban az övéka maximális élettartam ~17 év – rövidebb, mint a rhesus majom,de még mindig nagyon nem praktikus a farmakológiai beavatkozások tesztelésérecélja a hosszú élettartam meghosszabbítása. Az új fejlesztéseemlős öregedési modellek az egér mellett rendkívüliek lennéneksegít a mögöttes biológiai folyamatok jobb feltárásábanaz emlősök öregedését, és felgyorsítják a farmakológiaibeavatkozások a laboratóriumtól a tényleges klinikai felhasználásigemberek.

Az egyik modell, amelyet figyelembe kell venni ebben a tekintetben, a kutyák, amelyek osztoznak a társadalmi életükbenkörnyezet az emberrel273. Ráadásul a kutyák viszonylag jól vannakaz öregedéssel és a betegségekkel összefüggésben értelmezett, nagy heterogenitást mutatnaktestméretben és élettartamban, és nagy mennyiségű genetikai készletet biztosítanaksokféleség. A kutyák viszonylag olcsó modellt képviselhetnekrendszer, különösen, ha néhány kutyatulajdonos hajlandó volt tesztelni a jelöltetélettartam-meghosszabbító gyógyszerek, amelyeket korábban validáltakgerinctelen és rágcsáló modellekben. Valójában a beavatkozások azonosításaamelyek elősegíthetik a kutyák egészségét és élettartamátkiváló előétel ugyanazon célok elérésére az emberekben.Ebben az összefüggésben Matthew Kaeberlein és Daniel Promislow aA Seattle-i Washington Egyetem kísérleti kísérletet indított30 kutyával a rapamicin hatékonyságának tesztelése céljábóljavítja az általános egészségi állapotot és meghosszabbítja az élettartamot nagytestű kutyáknáláltalában 8-10 évig élnek túl274. 

Az öregedésgátló vegyületek jelöltek tesztelése emberekenóriási kihívás112. Nagyon valószínűtlen, hogy a gyógyszervállalatokat rá lehet venni, hogy vegyenek részt több évtizedes klinikaipróbák jelölt öregedésgátló gyógyszerek élettartama, mint anvégpont. A rövidebb távú helyettesítő fenotípusok értékelése, mint plmint molekuláris markerek vagy az életkorral összefüggő hibák, például károsodottvédőoltásra adott válaszok75, lehetővé teheti a kezdeti klinikai értékeléstésszerűbb időn belül.

Következtetés

Az emberiség ősidők óta álmodik a beavatkozásokróllassítja az öregedési folyamatot és meghosszabbítja az élettartamot. Azonban csak aA modern korban a biológiai öregedés kutatása odáig haladtahol az emberi öregedést késleltető beavatkozások végül megismétlődhetnekvalós lehetőséget küldött. Gyűjtőmunka gerinctelen modellekbenés a rágcsálók a molekulák egyre bővülő listáját azonosították azzalaz a képesség, hogy meghosszabbítsák az élettartamot és elősegítsék az anya életének késői egészségétmals. Tekintettel az öregedés és a betegségek közötti bensőséges kapcsolatra, az ilyen gyógyszerekdrámai módon javíthatja az emberi egészséget, ha a fő kihívásoktesztelésük és telepítésük leküzdhető.

Versengő érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő érdekeik.Támogatási információkLaboratóriumunkban a munkát a Glenn Alapítvány támogatjaOrvostudományi Kutatáshoz, Nemzeti Egészségügyi Intézetek ösztöndíjaR01GM101171 (DL), Védelmi Minisztérium támogatása OC140123 (DL),a Nemzeti Fordítástudományi KözpontA National Institutes of Health az UL1TR000433 kitüntetéssel, valamint aJohn S. és Suzanne C. Munn Cancer Fund of the University ofMichigan Átfogó Rákközpont. Néhány grafika aAz ábrákat a Servier Medical Art cégtől szereztük be és módosítottukServier. A finanszírozóknak nem volt szerepük a vizsgálat tervezésében, adatgyűjtésében éselemzés, a kiadásról szóló döntés vagy a kézirat elkészítése.KöszönetnyilvánításKöszönjük Dr. Richard A. Millernek és a lektoroknak a kritikátmegjegyzéseket fűz ehhez a kézirathoz, és elnézést kér a nyomozóktól, akiknekműre helyszűke miatt nem hivatkoztak.

Hivatkozások

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: The marks of aging. Sejt. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg|F1000 2. ajánlás. Niccoli T, Partridge L: Az öregedés mint betegségek kockázati tényezője. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Az egészséges élettartam meghosszabbítása-- az élesztőről az emberre. Tudomány. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

4. Kenyon CJ: Az öregedés genetikája. Természet. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G és munkatársai: Az inzulin/IGF{1}} jelátviteli út paradoxona a hosszú élettartamban. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

6. Caron A, Richard D, Laplante M: The Roles of mTOR Complexes in Lipid Metabolism. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: tápanyag- és energiaérzékelő, amely fenntartja az energiahomeosztázist. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13. (4): 251–62. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuinok, egészségi állapot és élettartam emlősökben. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kalóriakorlátozás. Mol Aspects Med. 2011; 32. (3): 159–221. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

10. Fontana L, Partridge L: Az egészség és a hosszú élettartam előmozdítása étrenden keresztül: a modellszervezetektől az emberekig. Sejt. 2015; 161. (1): 106–18. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R és munkatársai: A FOXO3A lókusz extrém hosszú élettartammal való kapcsolata egy dél-olasz centenáriumi tanulmányban. Rejuvenation Res. 2009; 12. (2): 95–104. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R és munkatársai: A FOXO3A variáció és az emberi élettartam összefüggése német százéveseknél megerősítve. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (8): 2700–5. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg|F1000 ajánlás

13. Li Y, Wang WJ, Cao H és munkatársai: A FOXO1A és a FOXO3A genetikai asszociációja a hosszú élettartam jellemzővel Han kínai populációkban. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg