Flavonoidok: mítosz vagy valóság a rákterápiához?

További részletekért forduljontina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt: A tápanyagok biológiailag aktív molekulák, amelyek az élelmiszerekben jelen vannak; jótékony hatással lehetnek az egészségre, de nem állnak rendelkezésre elég nagy mennyiségben e funkció ellátásához. A növényi metabolitok, például a polifenolok széles körben elterjedtek a növényvilágban, ahol alapvető szerepet játszanak a növények fejlődésében és a környezettel való kölcsönhatásban. Ezek közül a flavonoidok különösen érdekesek, mivel jelentős hatással vannak az emberi egészségre. Az in vitro és/vagy in vivo vizsgálatok szerint a flavonoidok alapvető tápanyagok számos betegség megelőzésében. Széles körű és ígéretes biológiai aktivitást mutatnak a rák elleni küzdelemben,gyulladás, bakteriális fertőzések, valamint a neurodegeneratív és szív- és érrendszeri betegségek vagy a cukorbetegség súlyosságának csökkentésére. Ezért nem meglepő, hogy az elmúlt években meredeken megnőtt a flavonoidok iránti érdeklődés. Több mint 23,{1}} flavonoidokról szóló tudományos publikáció írta le e természetes molekulák potenciális rákellenes hatását az elmúlt évtizedben. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a flavonoidok rákellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, és számos epidemiológiai tanulmány megerősíti, hogy a flavonoidok étrendi bevitele csökkenti a rák kockázatát. Ez az áttekintés bepillantást nyújt a flavonoidok rákos sejtekre gyakorolt ​​hatásmechanizmusaiba.

Kulcsszavak: flavonoidok; rák; oxidatív stressz; gyulladás; apoptózis/autofágia; metasztázis; angiogenezis

1. Bemutatkozás

Azráka halálozási ráta az évek során a kutatásnak és a megelőzésnek köszönhetően csökkent, de előfordulási aránya nőtt. Számos tanulmány rávilágított a növényi alapú étrend szerepére a daganatok kialakulásával kapcsolatos betegségek megelőzésében [1]. A növényi alapú étrend előnyei abból fakadhatnak, hogy különböző bioaktív összetevőket – például fenolos vegyületeket, karotinoidokat és különösen flavonoidokat – tartalmaznak a zöldségekben. Ez utóbbiak nélkülözhetetlenek, és jelen vannak különféle táplálkozási, kozmetikai, gyógyszerészeti, gyógyászati ​​és kozmetikai alkalmazásokban. Ezeknek az alkalmazásoknak köszönhetően a flavonoidokkal kapcsolatos kutatások jelentősen megnövekedtek az elmúlt években.

Flavonoidok a másodlagos metabolitok alcsoportja, amely a növények által szintetizált fenolos vegyületek nagy gyűjteményéhez tartozik. Széles körben elterjedtek a fotoszintetikus szervezetek között, és bőségesen előfordulnak növényi eredetű élelmiszerekben és italokban (1. táblázat), ahol minőségi és mennyiségi összetételük jelentősen eltérhet. A kémiai szerkezet egy 15 szénatomos vázból áll, amely két benzolgyűrűt (A és B) tartalmaz, amelyek a heterociklusos pirángyűrűhöz (C) kapcsolódnak [2]. A flavonoidok több alcsoportra oszthatók: flavonok, flavonolok, flavanonok, flavanonolok, flavanolok vagy katechinek, antocianinok és kalkonok [3]. Ez a megkülönböztetés a flavonoid alapszerkezetéből (1. ábra), a flavonoid fő részét képviselő flavongyűrűből, valamint a széntartalmú gyűrű telítetlenségi és oxidációs fokából adódik. Továbbá a növényekben az aglikon az alapvető flavonoid szerkezet; azonban jelen lehetnek az alkoholcsoport metil-éterei és acetil-észterei, valamint szénhidráttal, például L-ramnózzal, D-glükózzal, glükóz-ramnózzal, galaktózzal vagy arabinózzal való kapcsolódás révén képződő glikozidok [4].

Jóval több mint 10,{1}} molekula tartozik a flavonoidok nagy csoportjába [12,13]. Ez a szám jelentősen megnő, ha nem csak a flavonoidokból származó, az élelmiszerek feldolgozása és tárolása során keletkező termékeket vesszük figyelembe, hanem a bevitelt követően a szervezetben keletkező metabolitokat és konjugátumokat is. Ezért a flavonoidok koncentrációja, valamint a szerkezeti összetettség és a fizikai-kémiai jellemzők nagymértékben változnak a forrástól és a mátrixtól függően [14].

Nagyon nehéz megbecsülni a flavonoidok táplálékkal történő bevitelét a zöldségekben és gyümölcsökben előforduló mennyiségi és minőségi változatosságuk miatt, ami akadályozhatja epidemiológiai összefüggések kialakítását az emberi egészségre és betegségekre gyakorolt ​​hatásuk tekintetében. a szakirodalomban különböző szerzők ismertették [15-17]. Számos tényező befolyásolhatja a flavonoidok biológiai hozzáférhetőségét, mint például a molekulatömeg, a glikoziláció és az észterezés, ami bizonyos fokú bizonytalanságot okoz biológiai hozzáférhetőségük és az emberi szervezetben való felszívódásuk valódi szintjét illetően [17].

Crozier és munkatársai [16] és Landete [18] részletesen leírják a flavonoidok táplálékfelvétel utáni metabolikus átalakulását. Röviden, a flavonoidok metabolikus átalakulása a vékonybélben végbemehet a hidroláz aktivitás eredményeként aglikonok felszabadulásával. Ezt a lépést követi az átalakulás a májban, ahol konjugált formák, azaz a flavonoidok O-glükuronidjai, szulfátészterei és O-metil-észterei keletkeznek. A szervezet ezeket a metabolitokat xenobiotikumként tudja kezelni; így eltávolítva őket a véráramból [16,18]. A glükuronidok és szulfátszármazékok könnyebben ürülhetnek ki a vizelettel és az epével [18]. Következésképpen a plazma elemzése nem biztos, hogy értékes információt szolgáltat ezen metabolitok profiljáról, míg a vizelettel történő kiválasztás nagy egyéni eltéréseket mutat a flavonoidok osztályától és a metabolitok testszövetek általi felszívódásának lehetőségétől függően. Ezenkívül a bélben fel nem szívódó vegyületek továbbjutnak a vastagbélbe, ahol a vastagbél mikroflórája szerkezetileg módosítja őket. A származtatott katabolitok felszívódhatnak a véráramba, és végül a vizelettel ürülhetnek ki. Ezenkívül a flavonoidok módosíthatják a bél mikrobiota összetételét azáltal, hogy növelik a hasznos baktériumok, például a Bifidobacterium és a Lactobacillus populációját, és gátolják a különböző kórokozók növekedését[19]. A flavonoidok ilyen képessége fontos antipolitikai mechanizmust biztosít.

1.1. A flavonoidok bioszintetikus kórokozója növényekben

Az anyagcsere aflavonoidokolyan géneket foglal magában, amelyek már az első szárazföldi növényekben, a májfűben és a mohában is jelen voltak [20]. A biokémiai folyamatot olyan mutánsok vizsgálatával jellemezték, amelyekben a flavonoidok megváltozott szintézise különbözik a növényfajokban [21]. A flavonoid szintézis kulcsfontosságú prekurzorai a fenilalanin és a malonil-CoA, amelyet a shikimát útvonal és a TCA ciklus (trikarbonsav ciklus) termelnek. A shikimate-útvonalon keresztül aromás aminosavak képződnek növényekben, baktériumokban és gombákban. Ez az útvonal hét enzimatikus reakcióból áll, kezdve a foszfoenolpiruvát és az eritróz-4-foszfát közötti reakciótól egészen a korizmát szintéziséig, az út végtermékéig, amelyet a korizmát szintáz katalizál. A korizmát-mutáz átrendezi a korizmátot prefenáttá; ez utóbbi a fenilalanin szintéziséhez használt szubsztrát [22]. A növényekben a fenilalanin a 4-kumaroil-CoA prekurzora, ezt követi a fenilalanin ammónia-liáz aktivitása (PAL) és a 4-kumarát-CoA ligáz. A flavonoidok szintézisének elindításához a 4-kumaroil-CoA reakcióba lép malonil-CoA-val [23] (2. ábra). Ezek az enzimek az endoplazmatikus retikulum (ER) citoszolos oldalán lokalizálódnak, amint azt az immunlokalizációs kísérletek sugallják, és a sejtkivonatok oldható frakciójában visszanyerődnek. Továbbá az enzimek az endoplazmatikus retikulum (ER) felszínén fehérje-fehérje kölcsönhatások révén kapcsolódnak egymáshoz; így komplexet képezve [21,24,25]. Néhány enzimnek a tonoplasztban és a sejtmagban való együttes lokalizációjára vonatkozó adatok a bioszintetikus komplex dinamikus viselkedésére utalnak. Ez mind a csatornázást, mind a végtermékek kiszorítását kedvezné a sejt fiziológiai szükségleteinek kielégítése érdekében [24]. A vegyületek a vakuolákba, mint tárolószervekbe (azaz antocianinok, flavonol és flavonglikozidok) vagy sejtfalakra irányulnak [21. Fontos azonban kiemelni, hogy bizonyos fiziológiás körülmények között a növényi sejtek képesek a flavonoidok újramobilizálására a vakuólumok lerakódásaiból, így a tonoplaszton keresztüli transzport nem egyirányú [25]. A vakuolák és sejtfalak mellett flavonoidok találhatók a citoszolban, az ER-ben, a kloroplasztiszokban (pl. kvercetin és kaempferol glikozidok), a sejtmagban (azaz a kumesztrol izoflavonoidokban és a Medicago truncatulában a 4',{26}}dihidroxiflavonban), és kis hólyagok, valamint apoplasztikus tér (pl. flavon, flavonol-aglikonok és izoflavonok)[25]. Úgy tűnik, hogy a flavonoidok sejten belüli hatékony transzportrendszere jelenti a flavonoidok széles körű eloszlását a különböző sejtkompartmentekben. Úgy tűnik, hogy a flavonoidok szállításában két fő rendszer vesz részt, az egyik a membrán vezikulákon, a másik a membrántranszporteren alapul, ami nem tűnik kölcsönösen kizárónak [25].

1.2.A flavonoidok szerepe a növényekben

A flavonoidok metabolizmusában részt vevő gének megőrzése a szárazföldi növények evolúciója során egyértelműen jelzi a növény fiziológiájában betöltött alapvető szerepüket [15]. A flavonoidok felelősek a virágok színéért és aromájáért, részt vesznek a szaporodási stratégiákban, megvédik a sejteket a káros UV-sugárzástól (a szárazföldi növények életéhez nélkülözhetetlenek), és szerepet játszanak a betegségekkel szembeni ellenállásban, valamint a szimbiotikus asszociációban (pl. mint szignálmolekulák a növény-mikroorganizmus szimbiózisban). Azáltal, hogy részt vesznek a stresszreakciókban, megvédik a növényt a zord környezeti feltételektől [26-28]. A flavonoidok széles körben elterjedt elterjedése arra utal, hogy antioxidáns aktivitásuk a szárazföldi növények túlélésének és alkalmasságának robusztus jellemzője. Valójában szintézisük fokozódik, ha a növényt súlyos stresszhatásnak teszik ki, mivel erőteljes antioxidáns aktivitásuk ellensúlyozhatja a reaktív oxigénfajták (ROS) káros hatásait [29,30].

1.3. Flavonoidok és biotechnológia

A flavonoidokat számos kedvező agronómiai tulajdonsággal és egészségügyi előnnyel hozták összefüggésbe az ember számára, ezért anyagcsere-szabályozásuk fontos cél a növényi biotechnológia számára [25]. A növényekben lévő flavonoidok mennyisége a fajtól, a növekedési körülményektől és a fejlődési szakasztól függően változik. Valójában még ha a gyógy- és aromanövények meglehetősen hatékonyan is termelik ezeket a molekulákat, a szántóföldi növények nem mindig jelentenek jó forrást ezeknek a metabolitoknak. Ennek oka a növénytermesztés nehézségei, a termelékenység szezonális változásai, a szövet-/szervspecifikus termelés, valamint a tisztítással kapcsolatos problémák. Ezen okok miatt a polifenolok ipari termelése nehezen tartható fenn, ha a szántóföldön termesztett növények lennének az egyetlen nyersanyagforrás. Másrészt a flavonoidok rendkívül összetett szerkezete és sztereospecifitása gyakran gazdaságilag nem kivitelezhetővé teszi a kémiai szintézist [31]. Az in vitro technikák eszközt jelenthetnek a flavonoidok bioszintézisének és az év során történő hozzáférhetőségének javítására e problémák leküzdésére. Különböző növényi in vitro tenyészeteket (azaz kallusz-, sejtszuszpenziós kultúrákat, szerv- és szőrös gyökértenyészeteket) és transzformációs technikákat alkalmaztak ezeknek a fontos molekuláknak a vizsgálatára és szintézisének javítására [31-35]. Számos megközelítést figyelembe vettek, mint például a nagy hozamú vonalak kiválasztása, a prekurzor etetés és az elicitorok használata [36]. Ez utóbbi magában foglalja olyan biológiai vagy kémiai szintézis molekulák hozzáadását a táptalajhoz, amelyek képesek stimulálni a másodlagos metabolitok felhalmozódását a növényben, védekező válaszként a stresszhelyzetekre [28], amelyeket kiváltók váltanak ki és aktiválnak [{{8} },36]. Különböző fajoknál pozitív eredmények születtek [37], és ebből a szempontból az elicitorok alkalmazása megfontolható a jövőbeni ipari méretű fejlesztések szempontjából.

Ezenkívül a miRNS-ek flavonoidok bioszintetikus útvonalának szabályozásában betöltött szerepével kapcsolatos jobb ismeretek lehetővé teszik e molekulák metabolizmusának javítását. A miRNS-szintek modulálása hatékony eszköz lehet mind a jobb hozam eléréséhez, mind a metabolitok kívánt kombinációinak szintéziséhez [38].

2. A flavonoidok rákmegelőző tevékenységei

A flavonoidok által kifejtett biológiai hatások széles spektruma nagymértékben függ attól, hogy erős gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatásúak, amelyek ellensúlyozzák a szabad gyököket, amelyek számos krónikus degeneratív betegségben fontos szerepet játszanak (3. ábra). Patológiás körülmények között a szabad gyökök növekedése különböző típusú molekulákat, például nukleinsavakat, fehérjéket és lipideket károsít, és a sejtek öregedéséhez és elpusztulásához, valamint a karcinogenezis elősegítéséhez vezet [39].

2.1. Flavonoidok és krónikus gyulladások

Rákkrónikushoz kapcsolódó betegségnek tekintikgyulladás[41]. Különböző gyulladásos betegségekben az eredmény karcinogenezishez vezet. Az epeutakban a cholangiocarcinoma krónikus gyulladásos infiltrátumot produkál a Clonorchis Sinensis fertőzés következtében [42]. A Helicobacter pylori az adenokarcinóma és a gyomornyálkahártyához kapcsolódó limfoid szövet limfómájának egyik fő oka [43]. A krónikus hepatitis B és C vírusfertőzés hepatocelluláris karcinómához vezethet, amely a rákos halálozás harmadik fő oka [44]. Végül, a papillomavírus fertőzés a pénisz- és anogenitális rák vezető oka az emberekben. Ezenkívül a húgyhólyagrák kialakulásának kockázata növelheti a következő schistosomiasis kialakulását, valamint a 8-as típusú humán herpeszvírus fertőzést követően a Kaposi-szarkóma kialakulásának kockázatát. A krónikus gyulladások további formái, a mikrobiális fertőzések által kiváltottakon kívül, hozzájárulhatnak a karcinogenezishez. A hasnyálmirigy-, a nyelőcső- és az epehólyagrák fokozott kockázatát olyan gyulladásos betegségek következményeként írták le, mint a Barrett-féle metaplázia, nyelőcsőgyulladás és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás [45, A46]. Lehetséges összefüggéseket találtak a Marjolin-fekély és a bőrrák [47], az azbeszt és a mesothelioma [48], a cigarettafüst és a hörgőrák [48], a krónikus asztma és a tüdőrák [49], a fekélyes lichen planus és a laphámsejtes karcinóma között is. 50], fitymagyulladás/fimózis és péniszrák [51], valamint kismedencei/petefészek-gyulladás és petefészekrák között [52]. A prosztatarákot krónikus prosztatagyulladással hozták összefüggésbe, amelyet tartós bakteriális fertőzés vagy nem fertőző mechanizmusok okoztak [53]. Ezért úgy tűnik, hogy a krónikus gyulladás és a rák kialakulása közötti összefüggést egyre több bizonyíték támasztja alá.

Ebben a tekintetben a flavonoidok kettős képességet mutattak a gyulladás csökkentésére és a daganatsejtek szaporodására. A tűlevelűekben található flavanonol, a taxifolin gyulladáscsökkentő vagy antiproliferatív hatású. Svájci albínó egerekben benzopirénnel, egy mutagénnel fertőzték meg, amely gyakran jelen van a cigarettafüstben és az autó kipufogógázában. a Nrf2 (nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktor) jelátviteli útvonal stimulálásával fejtette ki a gyulladást, amely központi szerepet játszik az oxidatív stresszel és gyulladással szembeni rezisztencia kialakításában az NF-kB gátlásával [54,55]. A Chrysin egy aglikon-flavonoid, amely gyulladáscsökkentő hatású. A krizin beadása LPS-sel (lipopoliszacharid) fertőzött egerekben csökkentette a tüdősérülések kialakulását azáltal, hogy elnyomta az inozit igénylő enzim l/tioredoxin kölcsönhatás fehérje/nukleotid-kötő oligomerizációs doménszerű receptor protein 3 útvonalat [56]. Patkányokban megelőzte a hiperkoleszterinémia által kiváltott oxidatív stressz szívizom szövődményeit az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz és az Nrf2 célgének, például a SOD (szuperoxid-diszmutáz) és a kataláz aktiválásával [57]. Ezenkívül a krizin szignifikánsan gátolta a proliferációt és apoptózist indukált humán méhnyakráksejteken [58] és vastagbélráksejteken [59] azáltal, hogy modulálta a különböző apoptotikus géneket és az AKT/MAPK útvonal génjeit. Ezek az eredmények rávilágítanak két különálló mechanizmusra, amelyeken keresztül a flavonoidok meghatározzák a gyulladásra és a sejtproliferációra gyakorolt ​​hatást: egyrészt aktiválják az Nrf2 útvonalat az NF-kB gátlására és a gyulladáscsökkentő hatás kiváltására; másrészt az apoptózisban részt vevő gének és az AKT/MAPK (protein kinase B/mitogen-activated protein kinase) útvonal modulálásával hatnak a sejtproliferációra.

2.2. Flavonoidok és oxidatív stressz

A rákos sejtek intracelluláris környezetében magasabb a ROS szint, mint a normál sejtekben, főként a hidrogén-peroxidban, egy már nem hatékony antioxidáns rendszer miatt. Normál sejtekben a megfelelő glutation (GSH/GSSG) arány vízzé alakítja a hidrogén-peroxidot. Amikor a glutation arány csökken, a hidrogén-peroxid hidroxilgyökké (OH') alakul, amely egy nagyon reaktív gyök, amely DNS-károsodáshoz és a tumorszuppresszor gének mutációihoz vezet, ami egy kezdeti kritikus esemény, amely karcinogenezist vált ki [60]. Legalább három szakasz jellemzi a rák kialakulását: kezdet, promóció és progresszió.Oxidatív stresszrészt vesz ennek a folyamatnak minden fázisában (4. ábra). Az iniciációs fázisban a ROS károsíthatja a DNS-t azáltal, hogy génmutációkat és szerkezeti változásokat visz be a DNS-be. A promóciós fázisban a ROS alapvető szerepet játszik a sejtproliferáció fokozásában vagy a sejt apoptózis csökkentésében a génexpresszió, a sejtek közötti kommunikáció és az intracelluláris jelátviteli útvonalak módosulása következtében [61]. Végül, az oxidatív stressz a beindított sejtpopulációban további mutagenezis révén hozzájárul a daganatos folyamat progressziójához [62]. Számos rákellenes gyógyszer terápiás célja a daganatsejtekben jelenlévő ROS már amúgy is magas szintjének felemelése az apoptózis kaszkád beindítása érdekében [63]. Még a flavonoidok is, jóllehet antioxidáns hatásukról ismertek, prooxidáns hatással bírhatnak, és így apoptózist válthatnak ki a rákos sejtekben.

A naringenin egy flavanon, amely leginkább a grapefruitban, mandarinban, narancsban, nyers citromhéjban és nyers lime héjában fordul elő. Megállította a sejtciklust és apoptózist indukált számos humán daganatsejtben [64,65], valamint elnyomta a gyomorráksejtek és a hepatocelluláris karcinómasejtek invazivitását és metasztatikus potenciálját [66,67]. A naringenin prooxidáns hatást fejtett ki, mivel csökkentette a glutation-reduktáz, glutation-S-transzferáz és glioxaláz aktivitását a tumorsejtekben, ami viszont csökkentette a hidrogén-peroxid méregtelenítési mechanizmusait, hozzájárulva a lipid-peroxidáció felhalmozódásához és a sejtmembrán károsodásához. [68]. Érdekes módon egy nemrégiben lezárult 1. fázisú klinikai vizsgálat rávilágított a naringenin biztonságosságára és farmakokinetikájára [69]. A Citrus sinensis kivonat (édes narancs) egyszeri adagjának beadása után 4 órával a naringenin 43 μuM koncentrációban volt kimutatható a plazmában.

2.3. Flavonoidok és apoptózis/autofágia

A rákellenes terápiák kutatása jelenleg a rákos sejtek apoptózisának indukálására irányul [70]. Sajnos a rákos sejtek képesek elkerülni az apoptotikus kaszkád aktiválódását, megvédve magukat a sejthaláltól. Ezenkívül a daganatok kialakulását elősegíti a gyógyszerrezisztencia kiváltása [71]. A Bcl-2 és más fehérjék modulálása lehetővé teszi, hogy a hagyományos kínai orvoslásban gyulladáscsökkentő szerként széles körben használt Vitex agnus-castus fajból izolált flavonoidok, például a casting, hogy a Bcl{{ modulálásával apoptózist váltsanak ki. 5}} és más túlélést támogató. Ez a molekula beindítja az apoptózis belső útját a Bcl-2, a Bcl-xL, a survivin leszabályozásával és a Bax felszabályozásával, amit az epehólyagrák, a nyelőcsőrák, a vastagbélrák, a leukémia és a glioblasztóma számos tumorvonala bizonyít [72]. . Hasonlóképpen, a vitexin a kínai Crataegus pinnatifida gyógynövényből kivont, természetes eredetű flavonoid vegyület, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a Bcl-2/Bax arányt, a citokróm c felszabadulását a mitokondriumokból, valamint az emberi nem-kissejtes tüdőrákban A549. sejtek, kaszpáz-3 hasítása [73].

Az antiapoptotikus molekulák, például a Bcl-2 és a Bcl-xL expressziójának csökkenését, valamint a pro-apoptotikus molekulák, például a kaszpáz-3 és a kaszpáz-9 expressziójának fokozódását figyelték meg a az emberi áttétes petefészekrák (PA-1) proliferációjának gátlása, amelyet a kvercetin [74] fejt ki, amely az egyik legelterjedtebb flavonoid a hagymában és a brokkoliban.

Az autofágia egy erősen konzervált stressz által kiváltott katabolikus folyamat, amely pozitívan szabályozza a sejthalál folyamatát. Számos rákellenes gyógyszer váltotta ki az autofágiát, és ezért indukciója a rákterápia lehetséges stratégiája J751. A szegfűbors vizes kivonata különböző típusú flavonoidokban gazdag. Az emlőráksejtekben in vitro és in vivo aktiválta az autofágiát, és sejthalált indukált a rapamicin (mTOR) útvonal Akt/emlős célpontjának elnyomásával [76]. Hasonlóképpen, SK-HEP-1 humán májráksejtekben a kaempferol autofágiát indukált az Akt jelátvitel és az adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz (AMPK) révén, és a CDK1/ciklin B leszabályozása révén a G2/M leálláshoz vezetett [77 ]. Továbbá úgy tűnik, hogy a genistein indukálja az autofágiát többféle ráktípusban, például emlő-, prosztata- és méhrákban, a tumorellenes hatás hátterében [78].

2.4. A rák őssejteket célzó flavonoidok

A rákos őssejtek (CSC-k) a sejtek egy kis szubpopulációja a daganatban, amelyek önmegújulóak, és képesek elindítani és fenntartani a tumor növekedését. Ezenkívül a rákos CSC-k kritikus szerepet játszanak a kialakulásában, fenntartásában, progressziójában, a gyógyszerrezisztenciában, valamint a kiújulásban vagy metasztázisban [79]. A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az étrendi fitokemikáliák, köztük a flavonoidok, ígéretes szerek a CSC-k ellen [80]. Például kimutatták, hogy a naringenin gátolja az emlőrák őssejteket a p53 és az ösztrogénreceptor növekedésével, hasonlóan a heszperidinhez [81].

Az apigenin egy gyakori flavon, amely elsősorban a kamillában, a zellerben és a petrezselyemben található. Az apigenin rákellenes hatását glioblasztómában (a leggyakoribb primer és agresszív agydaganatban) figyelték meg. Valójában Kim és munkatársai [82] kimutatták, hogy az apigenin (és a kvercetin) képes megzavarni a glioblasztóma őssejtek önmegújító képességét és invazivitását a c-Met jelátviteli útvonal leszabályozása révén. Az apigenin növeli a ciszplatin daganatellenes aktivitását CD44 plusz prosztatarák őssejt-populációkban [83], és elnyomja a hármas negatív emlőráksejtek őssejtszerű tulajdonságait és tumorigén potenciálját [84]. Az önmegújulási képesség gátlását és a sugárérzékenység helyreállítását szájüregi rákos őssejtekben kimutatták a luteolin [85] esetében, amely flavon számos táplálékforrásban megtalálható, beleértve a zellert, a sárgarépát, a paprikát, az olívaolajat, a rozmaringot, és oregánó. A flavonol kvercetin az orvosi érdeklődésre számot tartó molekula, mivel rákellenes potenciállal rendelkezik [86]. Valójában a kvercetin többféle CSC-t céloz meg, beleértve a hasnyálmirigy [87], az emlő [88] és a gyomor [89] őssejtjeit.

2.5. A flavonoidok antiangiogén és metasztatikus tulajdonságai

A flavonoidok érdekes szerepet játszanak az angiogenezis gátlóiként. Az angiogenezis új erek kifejlődéséből áll, ami a szövetnövekedés, a sebgyógyulás és az embrionális fejlődés alapvető folyamata, de negatív tulajdonságot jelent daganat jelenlétében, mivel több véredény több tápanyagot szállít a rákos sejtekhez, hogy jobban éljenek és szaporodjanak. Ez egy olyan folyamat, amelyet az induktorok széles köre, például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és az adhéziós molekulák, valamint különféle inhibitorok, köztük az angiosztatin és a thrombospondin, szigorúan szabályoznak, és számos gyulladást és rák kialakulását elősegítő tényező stimulálja. hogy az angiogenezis, a gyulladás és a rák szorosan összefüggő folyamatok [90]. Az elmúlt években az angiogenezis-gátlók kifejlesztése a rákellenes kutatások forró pontja volt, mivel ez az ellenőrizetlen folyamat alapvető lépés a rák növekedésében, inváziójában és metasztázisában. Ezt az erőfeszítést követően az FDA jóváhagyta számos angiogenezis elleni gyógyszer alkalmazását a rák kezelésére [91]. Olyan új molekulákat tesztelnek, amelyek képesek gátolni a tumor angiogenezist. A wogonin, egy O-metilezett flavon, a Scutellaria baicalensis által szintetizált flavonoidszerű kémiai vegyület, mind in vitro, mind in vivo gátolja az LPS által kiváltott angiogenezist [92]. A genistein gátolja az angiogenezist a VEGF, a metalloproteázok (MMP) és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) expressziójának modulálásával [93]. A humán köldökvéna endothel sejtjeiben a VEGF (HUVEC) által stimulált sejtekben a Kaempferol a VEGF-receptor 2-re hatva gátolja az angiogenezist. Ez a folyamat a P13kt/Akt és a mitogén által aktivált downregulációjának is köszönhető. protein kináz (MEK) és az ERK útvonalak [94].

A luteolin (8-C- -D-glükopiranozid), egy glikozil-diétás flavonoid, csökkenti a tumor invázióját 12-O-tetradekanoilforbol-13--acetáttal (TPA) kezelt MCF{{ 7}} mellráksejtek, amelyek blokkolják az MMP-9 metalloproteináz és az interleukin-8(IL-8) expresszióját[95]. A gyomorráksejtekben a kvercetin metasztatikus hatást mutatott az urokináz plazminogén aktivátor (uPA)/uPA receptor (uPAR) funkciójának lebontása révén, az NF-kB, PKC-6, ERK1/2 és AMPK modulálásával [96]. Nemrég Yao et al. beszámoltak arról, hogy A375 humán melanoma sejtekben a luteolin gátolja a proliferációt, a migrációt és az inváziót azáltal, hogy dózisfüggő apoptózist indukál. Ugyanebben a sejtmodellben az Akt és a PI3K foszforiláció gátlását is megfigyelték. Ugyanezek a szerzők kísérleti bizonyítékokat gyűjtöttek arra vonatkozóan, hogy a luteolin lehetővé teszi a metalloproteináz (TIMP)-1 és TIMP-2 szöveti inhibitorainak túlzott expresszióját, valamint csökkenti az MMP-2 és MMP{{23} expresszióját. }]. További kísérleti eredmények rávilágítottak arra, hogy a luteolin szignifikánsan csökkentette az A375 sejtek tumornövekedését egér-xenograft modellben, ami megerősíti, hogy a daganatellenes aktivitás az MMP-2 és MMP-9 expressziójának a PI3K/Akt-n keresztül történő leszabályozásából ered. útvonal [97].

2.6. Flavonoidok és a rákos sejtek differenciálódása

A differenciáló terápia célja a rákos sejtek differenciálódásának indukálása; így csökkentve azok elterjedését [68]. A differenciáló terápia a hagyományos kemoterápiához képest azzal az előnnyel jár, hogy kevésbé toxikus, és ezért kevesebb mellékhatást okoz a betegnek [98]. A kvercetin és a pelargonidin a 2-es típusú transzglutaminázt magában foglaló mechanizmus révén differenciálódást indukál az erősen metasztatikus B16-F10 melanoma egérsejteken [99]. Az all-transz-retinoinsavat (ATRA) széles körben használják klinikailag az akut promielocitás leukémiában (APL) szenvedő betegek differenciációs terápiájában. A hosszan tartó kezelés azonban gyógyszerrezisztenciát eredményez, és egyre nagyobb dózist igényel [100]. A gyógyszerrezisztencia-jelenségek megjelenése új, nagyobb differenciálódást indukáló hatású szerek kifejlesztését igényli. A flavonoidok ebben az értelemben érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek. Valójában képesek az APL sejtek sejtdifferenciációját indukálni. A flavonszerkezet azonban kulcsfontosságú lehet a sejtdifferenciálódás kiváltásában. Valójában az APL sejtekben a kvercetin monocitákká, az apigenin és a luteolin pedig granulocitákká differenciálódásukat indukálja. Éppen ellenkezőleg, a galangin, a kaempferol és a naringenin nem váltott ki differenciációt az APL sejtekben [100].

A közelmúltban Moradzadeh et al. [101] beszámolt arról, hogy az epigallocatechin-gallát (EGCG), egy zöld tea polifenol, az APL HL-60 és NB4 sejtek granulocita differenciálódásában hasonló hatással bír, mint az ATRA. Mindkét sejtvonalban az EGCG csökkentette a hiszton-dezacetiláz 1 expresszióját. Továbbá az NB4 sejtekben az EGCG egy releváns klinikai marker PML-RARo expresszióját is csökkentette. A sejtdifferenciációt a wogonin indukálta a K562 sejtvonalban, amely egy elsődleges krónikus mieloid leukémia (CML) sejtmodell. Ugyanezt az eredményt figyelték meg a betegektől származó elsődleges CML-ben, amely érzékeny és rezisztens volt az imatinibre. Ezekben a sejtekben a GATA-1 transzkripciós faktor fokozódását, valamint a GATA-1 és a FOG-1 transzkripciós koaktivátor közötti fokozott kötődést is megfigyelték [102]. Számos megfigyelés támasztja alá a flavonoidok lehetséges alkalmazását a különböző típusú rákbetegek kezelésében. Különféle szolid tumorokból, például rosszindulatú melanómából, emlőrákból, gliómából és hepatómából izolált tumorsejtekben kimutatták a flavonoid kezelés által kiváltott differenciálódást [103]. Az emlőrák őssejtekben a genistein [78,93] és az édesgyökérből (Glycyrrhiza sp.) izolált flavonoid, az izoliquiritigenin által kiváltott sejtdifferenciálódást figyeltek meg [104].

Az APL NB4 sejtek Ampelopsis sp.-ből kivont dihidroflavonollal, dihidromiricetinnel (DMY) történő kezelésénél megfigyelték, hogy ez az ATRA-val szinergizálva elősegíti a sejtdifferenciációt [105]. A p38 MAPK-k ATRA-indukálta foszforilációja aktiválja a STAT1-et, és a STAT1 kulcsszerepet játszik a mieloid sejtek terminális differenciálódásában a sejtciklus fehérjék és specifikus mieloid transzkripciós faktorok szabályozásán keresztül. A DMY-fokozott differenciálódás ATRA-val kombinálva a p38MAPK/STAT1 jelátviteli útvonal fokozott aktiválódásától függött. Érdekes módon a DMY önmagában nem tudta aktiválni a differenciálódást, és csökkentette a p38 MAPK foszforilációját, aminek következtében a STAT1 aktivitása is csökkent[105]. Ez a váratlanul eltérő viselkedés az útvonal aktiválásában azt sugallja, hogy nem lehet előre megjósolni egy generikus flavonoid és egy hagyományos gyógyszer kombinációjából származó biológiai hatást pusztán az egyetlen kezelés során vizsgált hatásmechanizmusuk ismerete alapján. mivel lehet, hogy nem ugyanaz. Ezért minden flavonoid lehetséges differenciálódás-fokozó lehet a hagyományos gyógyszerekkel kombinálva.

2.7. Flavonoidok a kemoterápiával szembeni érzékenység javítására

A több molekulával végzett kombinált kezelések javíthatják a jelenlegi rákellenes gyógyszerek általános klinikai hatékonyságát [68,106]. A több gyógyszerrel szembeni rezisztencia és a daganatok kiújulása miatt továbbra is sürgős új stratégiák kidolgozása a kemoterápia iránti érzékenység javítására és a káros mellékhatások minimalizálására. Ebből a szempontból a flavonoidokat rákellenes hatásuk miatt ígéretes jelölteknek tekintették (5. ábra). Yuan et al.[107] bizonyítékot szolgáltatott az arzenit és delfinidin (utóbbi az egyik antocianin vegyület) kombinációjának antiproliferatív hatékonyságára humán NB4 és HL-60 APL sejteken. A delfinidin az arzenitrezisztens leukémiás sejteket apoptózisra érzékenyítette, módosítva a glutation mennyiségét és csökkentve az NF-kB aktivitását. Azt is kimutatták, hogy a kombinált kezelés szelektív volt, mivel növelte az arzenit citotoxicitását a rákos sejtekkel szemben, de nem a humán perifériás vér mononukleáris sejtjeivel szemben [107].

Továbbá a flavonoidokkal végzett kombinált kezelés jótékony hatást fejtett ki a szolid tumorokból stabilizált különböző sejttípusokban. A kvercetinről kimutatták, hogy a 27-es hősokk-fehérje gátlásával in vitro szenzibilizálja a humán glioblasztóma U87 és U251 sejteket a temozolomiddal, egy orális alkilező kemoterápiás szerrel szemben [108]. A flavonoidok képesek bejutni az agyba [109]. Az izoflavon biochanin A kombinációjának rákellenes lehetősége

és a temozolomid az U87 és T98G glioblasztóma sejtek ellen a p-p53 fokozott expressziójával, a sejtek életképességének gátlásával, valamint a sejttúlélést elősegítő EGFR, p-Akt, p-ERK, membrán típusú MMP1 és c-myc fehérjék expressziójával társult. 110]. A rákos sejtekben végzett kombinált kezelés a sejtciklus leállását idézte elő a G1 fázisban, és az energiametabolizmus lényeges változását anaerobról aerobra [95]. A vastagbélráksejtekben a casting potencírozta a TNF-hez kapcsolódó apoptózist indukáló ligand (TRAIL) által kiváltott apoptózist az 5-ös halálreceptor felszabályozása és a túlélési fehérjék, például a survivin, Bdl-xL, Bcl-2, celluláris FLICE csökkentése révén. -like inhibitor protein (cFLIP) és X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)[95]. Humán colorectalis adenocarcinoma LoVo sejtekben Palko-Labuzet al. a közelmúltban kimutatták, hogy a flavonoid baicalein fokozza a sztatinok antiproliferatív és pro-apoptotikus hatását, így a doxorubicin kezelés hatásos egy egyébként rezisztens sejtvonalban [111]. Ezenkívül a zöld tea EGCG katekin elnyomja a daganat növekedését, és növeli a gyógyszerek terápiás hatékonyságát különböző rákos megbetegedések esetén, például a 5-fluorouracil (5-FU) hatását a vastagbélráksejteken a glükóz által szabályozott fehérje 78 gátlásával (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 útvonal [112].

Feltételezték, hogy a teában található EGCG polifenol terápiás adjuváns lehet az áttétes emlőrák ellen [113]. Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a sugárkezelésnek és az EGCG orális adagolásának alávetett emlőrákos betegeknél az MMP-9/MMP-2 csökkent aktiválódása mellett a VEGF és a hepatocita növekedési faktor (HGF) szérumszintje alacsony[113]. Egy MDA-MB-231 humán emlőrák sejtvonalban a luteolin fokozza a doxorubicin és a paklitaxel hatását azáltal, hogy elnyomja a Nrf{6}} által közvetített jelátvitelt és blokkolja a STAT3-at [95,114]. Hasonló aktivitást figyeltek meg a flavonoid glabridin esetében az MDA-MB-231/MDR1 rezisztens emlőrák sejtvonalakban (a P-GP túlzott expressziójával), és az MCF-7/ADR sejtekben (a P túlzott expressziójával). -GP és MRP2). A glabridin érzékenyítő hatása annak köszönhető, hogy képes növelni a doxorubicin felhalmozódását az MDA-MB-231/MDR1 sejtekben azáltal, hogy elnyomja a P-GP expressziót és kompetitív módon gátolja a P-GP efflux pumpát, ezáltal fokozza a doxorubicin apoptotikus aktivitását. [115]. Kundur et al. kimutatták, hogy a kvercetin és a kurkumin együtt adva szinergista daganatellenes hatást fejt ki a tripla-negatív emlőrák (TNBC) sejtekre, beleértve az MDA-MB-231 vonalat, fokozva az 1-es típusú mellrák érzékenységi fehérje expresszióját [116].

Nemrég Moon és munkatársai arról számoltak be, hogy a nobiletinnel végzett kezelés növelte az intracelluláris adriamicin (ADR) felhalmozódását a humán NSCLC A549/ADR sejtvonalban azáltal, hogy elősegíti a kezelés hatékonyságát egy olyan mechanizmuson keresztül, amelyet az Akt, a neuroblasztóma eredetű MYC (MYCN) expressziójának csökkentése kísér. ), GSK-3, MRP1 és -catenin [117]. Ezenkívül az EGFR mutáns-rezisztens NSCLC sejtekben az EGFR tirozin kináz gátló gefitinibbel kapcsolt apigenin gátolta olyan fontos onkogén faktorokat, mint a c-Myc, a hipoxia-indukálható 1-es faktor (HIF-1a), valamint az EGFR, valamint csökkentette a glükóz felhasználását a transzportere expressziójának elnyomásával, ami a két molekula kombinációjának lehetséges alkalmazását sugallja a klinikai gyakorlatban [118]. Az intrinsic apoptózis út aktiválása G1 fázis leállással és foszfatáz expresszióval növelte a paklitaxel citotoxicitását citrusból származó polifenolos flavonoiddal, a naringeninnel kezelt prosztatarák sejtekben. A PI3K/Akt jelátviteli útvonal egyik kulcsfontosságú negatív szabályozója, a 10-es kromoszómáról törölt tenzin homológ (PTEN) szintén részt vesz ebben a mechanizmusban, az NF-kB, a Snail, Twist és a c-Myc leszabályozásával együtt. mRNS expressziója és a sejtmigráció gátlása [119]. A két molekula in vitro együttes alkalmazásának eredményei rávilágítanak terápiás potenciáljukra a prosztatarákban, bár nyilvánvalóan szükség van a kombinált hatás mögött rejlő mechanizmus részletes in vivo értékelésére is.

3. Következtetések

A flavonoidok különösen hatékony tulajdonságokat mutattak a daganatnövekedés ellen, és a rákos sejtek rezisztenssé tételében a hagyományos terápiákkal szemben. A jelenlegi irodalomból származó információk jelen összeállításával kísérletet tettek arra, hogy rávilágítsanak a flavonoidokban rejlő lehetőségekre a rákterápiában, akár önmagában, akár kemoterápiás szerekkel kombinálva alkalmazzák őket. Bár a flavonoidok potenciális hatékonyságát a tumornövekedés ellensúlyozásában kiemelték, a hatásmechanizmusok keresése még sokáig tart.

Szerzői hozzájárulások: A CFand SB-nek az az ötlete támadt, hogy megírja ezt a véleményt. A CF, MRIB, GF, GP, CT, CM és SB hozzájárultak az irodalomkutatáshoz és -íráshoz. CF, SB, CM és CT átdolgozta a papírt. Cszerkesztette a papírt. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.

Köszönetnyilvánítás: MRand GPare Ph.D. címzettjei. Evolúciós biológia és ökológia program, Biológiai Tanszék, Római Egyetem Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Róma, Olaszország). A CT-t a Fondazione Umberto Veronesi támogatta, amiért hálás elismerés.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Steck, SE; Murphy, EA Táplálkozási minták és a rák kockázata. Nat. Rev. Cancer. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. A flavonoidok sztereokémiája. In The Science of Flavonoids; Springer: New York, NY, USA, 2007; 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, Kr. u. Chandra, SR Flavonoidok: Áttekintés. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. A flavonoidok. Trends Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Dezoxiantocianidin színezőanyag: természet, egészség, szintézis és élelmiszeripari alkalmazások. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Antocianidinek és antocianinok: színes pigmentek élelmiszerként, gyógyszerészeti összetevők és lehetséges egészségügyi előnyök. Food Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavonok: Élelmiszerforrások, biológiai hozzáférhetőség, anyagcsere és bioaktivitás. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Diétás flavonolok: kémia, tápláléktartalom és anyagcsere. Táplálkozás 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Izoflflavonoidok és lignánok hüvelyesekben: Táplálkozási és egészségügyi vonatkozások embernél. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Procianidintartalom és eltérések néhány gyakran fogyasztott élelmiszerben. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]