Glükóz és nem glükóz által kiváltott mitokondriális diszfunkció cukorbeteg vesebetegségben

Absztrakt:Mitokondriális diszfunkciófontos szerepet játszik a patogenezisben és a progresszióbandiabéteszes vesebetegség(DKD). Ebben az áttekintésben a ben megfigyelt mitokondriális diszfunkciót tárgyaljuka DKD preklinikai modelljeivalamint a klinikai DKD-ben, amelynek középpontjábanoxidatív foszforiláció(OXPHOS), mitokondriálisreaktív oxigén fajok(mtROS), biogenezis, hasadás és fúzió, mitofágia és vizelet mitokondriális biomarkerek. Mind a glükóz, mind a nem glükóz által kiváltott mitokondriális diszfunkcióról szó lesz. Ami a glükóz által kiváltott mitokondriális diszfunkciót illeti, az OXPHOS-ról az aerob glikolízisre való energetikai eltolódás következik be, amit Warburg-effektusnak neveznek, és a glükóz metabolizmus ebből eredő toxikus köztitermékei hozzájárulnak aDKD okozta sérülés. A nem glükóz által kiváltott mitokondriális diszfunkció tekintetében áttekintjük a lipotoxicitás, a hipoxia és a vazoaktív útvonalak szerepét, beleértve az endotelin-1 (Edn1)/Edn1 receptor A típusú jelátviteli útvonalait. Bár ezen útvonalak relatív hozzájárulása a DKD-hez továbbra sem világos, ennek az áttekintésnek az a célja, hogy rávilágítson a betegség összetettségére.mitokondriális diszfunkcióa DKD-ben, és megvitatjuk, hogy a mitokondriális diszfunkció markerei hogyan segíthetnek a rétegződésbena DKD kockázatának kitett betegek. 

Kulcsszavak: diabéteszes vesebetegség; mitokondriális diszfunkció;mitokondriális reaktív oxigénfajták; Warburg hatás

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT

1. Bemutatkozás

Bővül a cukorbetegek száma, illdiabéteszes vesebetegség(DKD) fontos okadiabéteszes mikrovaszkulárisszövődmények, amelyek a mortalitás és a kardiovaszkuláris események független rizikófaktorát képezik [1].

A vese az egyik leginkább energiaigényes szerv, és a szív után a második legmagasabb a mitokondriális működésben és az oxigénfogyasztásban részt vevő fehérjék expressziója [2,3]. A vese elsősorban az oldott anyagok újraabszorpciójához igényel energiát, többek között a hulladék eltávolításához, az elektrolit- és folyadékegyensúly fenntartásához, valamint a sav-bázis homeosztázishoz [4]. A plazmamembránon keresztüli Na+/K+ -ATPáz általi iongradiens létrehozása elengedhetetlen az oldott anyag reabszorpciójához. Ezért feltételezhető, hogy a mitokondriális diszfunkció központi szerepet játszik a vesebetegségek, köztük a DKD patogenezisében és progressziójában [5–7].

Mivel a nefron minden egyes komponense eltérő szerepet tölt be, és eltérő energiaigényű, a mitokondriális diszfunkció okai és fenotípusai eltérőek lehetnek a vese sejttípusai között. Ebben az áttekintésben a DKD-hez hozzájáruló mitokondriális diszfunkció glükózhoz kapcsolódó és nem kapcsolódó útjait tárgyaljuk a kategóriák és az okok tekintetében.

2. Mitokondriális diszfunkció DKD-ben

A mitokondriumok, mint a sejtek erőműveként betöltött kritikus szerepe miatt a mitokondriális diszfunkció hagyományosan az adenozin-trifoszfát (ATP) oxidatív foszforiláció (OXPHOS) általi termelésének megváltozására utalt. Mivel azonban a mitokondriumok különféle szerepeivel kapcsolatos ismereteink egyre bővültek, a mitokondriális diszfunkció ma már magában foglal minden abnormális biológiai folyamatot a mitokondriumokban [7]. Ebben a részben a DKD-ben előforduló mitokondriális diszfunkció különböző kategóriáit tárgyaljuk, és megvitatjuk azok lehetséges kiváltó szerepét (1. ábra).

1. ábra Mitokondriális diszfunkció DKD-ben. Az, hogy a mitokondriális ROS szintje emelkedett vagy csökken, ellentmondásos, és a DKD stádiumától függően változhat. Az OXPHOS, a mitofág és a biogenezis általában csökken. A megnövekedett hasadás és a csökkent fúzió a mitokondriumok töredezettségét okozza. OXPHOS: oxidatív foszforiláció, ROS: reaktív oxigénfajták, f: fokozott.: csökkent.

2.1. Mitokondriális oxidatív foszforiláció (OXPHOS)

A sejtek erőműveként a mitokondriumok központi szerepe az adenozin-trifoszfát (ATP) termelése. A glükózból, lipidekből és aminosavakból származó metabolitok a mitokondriális mátrixba kerülnek, és a trikarbonsav (ICA) ciklus szubsztrátjaiként szolgálnak. A NADH és a FADH2 a reakcióelektronokkal együtt az elektronszállító lánc (ETC) I és Il komplexeibe képződik. . Amint az elektronok áthaladnak a membránon, a H+ ionok a membránközi térbe pumpálódnak. A komplex V vagy ATP szintázok ezt a proton gradienst használják az ATP előállításához (2. ábra). Az OXPHOS aktivitás és fitnesz mutatói közé tartozik az oxigénfogyasztási ráta (OCR), az ATP termelés, a membránpotenciál és az egyes komplexek értékelése (aktivitás, képződés). Általában azt figyelték meg, hogy a vesekéregben az OCR nő a korai DKD-ben, amit a DKD előrehaladtával csökkenés követ, míg a glomerulusokban és a podocitákban az OCR mind a betegség korai, mind késői fázisában csökken [5]. Bár van némi eltérés a vizsgálatok termelése és a komplex aktivitás között, kimutatták, hogy legalábbis a DKD késői stádiumában csökkent (8,9). Az OXPHOS csökkent aktivációjának hozzájárulása a DKD-hez abból a megfigyelésből következtethető, hogy bizonyos genetikai mutációk az OXPHOS-ban , mint például a 05-ös koenzimben (CO05) és a citokróm-oxidázban (COX6A1) lévő egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) kapcsolatban állnak a DKD-vel az emberben (101. A CO05 a mitokondriális mátrixban elhelyezkedő metiltranszferázt kódolja, a COX6A1 pedig a ccy alchrome-ját kódolja). része az ETC-nek.

2. ábra: Elektrontranszport lánc (ETC) a mitokondriális belső membránban. A TCA ciklusból származó NADH és FADH2 elektronokat adományoz az I. és II. komplexnek. Az elektronok ETC-n keresztül történő szállítása során protongradiens keletkezik, amelyet a Complex V vagy az ATP szintáz az ATP szintézishez kapcsol. Az ETC-ből származó elektronszivárgás ROS képződését okozza. ADP, adenozin-difoszfát; ATP, adenozin-trifoszfát; Cyt C, citokróm komplex; ROS, reaktív oxigénfajták; UQ, ubikinon; TCA ciklus, trikarbonsav ciklus.

2.2. Mitokondriális reaktív oxigénfajok (mtROS)

Amióta Brownlee és munkatársai 2000-ben azt javasolták, hogy a hiperglikémia által kiváltott mitokondriális reaktív oxigénfajták (mtROS) a diabéteszes mikrovaszkuláris szövődmények egyesítő mechanizmusa, ez a paradigma elterjedt [11,12]. Az utóbbi időben a ROS forrása a DKD-ben és a ROS patogén szerepe ellentmondásossá vált [13,14]. Bár konszenzus lehet abban, hogy a ROS által kiváltott károsodás megnövekedett DKD-ben, ellentmondásos tanulmányok léteznek az mtROS termelés változásával kapcsolatban, amely az mtROS kimutatására használt különböző módszereknek vagy a DKD változó modelljeinek vagy időpontjainak tulajdonítható. Mind az élő, mind a rögzített db/db egérvesében megnövekedett mitokondriális ROS-t figyeltek meg mitokondriális mátrixban lokalizált redukciós-oxidációra érzékeny zöld fluoreszcens fehérje szondával [15]. Ezzel szemben sztreptozotocinnal (STZ) injektált C57BL/6J egerekben és Ins2- Akita egerekben (DBA/B6 F1 egerekben) csökkent mitokondriális szuperoxidot figyeltek meg dihidroetídium (DHE) szisztémás beadása során élő és rögzített vesékben egyaránt. [16]. Ez utóbbi vizsgálat nem zárja ki a ROS termelést más sejtkompartmentekben, beleértve az endoplazmatikus retikuluumot (ER) vagy az olyan enzimrendszereket, mint a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidáz (Nox). Nevezetesen, a mitokondriális biogenezis és az OX PHOS aktivitás helyreállítása az adenozin-monofoszfát által aktivált protein kináz (AMPK) aktiválásával növelte az mtROS-t és javította a DKD fenotípust, ami az mtROS DKD kiváltásában játszott szerepe ellen szól.

A ROS nem játszik kizárólagosan káros szerepet a sejtbiológiában. A mitokondriális hormézis az a koncepció, hogy a kezdetben kissé megnövekedett mitokondriális szuperoxid csökkentheti a súlyosabb sejtstresszre való érzékenységet [13]. A ROS alapvető szerepet játszik bizonyos sejtjelátviteli útvonalakban is, ami a ROS bonyolult jellemzőinek további tisztázását igényli.

2.3. Biogenezis

A sejtek megbirkóznak a növekvő energiaigénnyel a mitokondriális biogenezis fokozásával, amelyben a funkcionális mitokondriumok a mitokondriális DNS (mtDNS) megkettőződése és az ezt követő bináris hasadás révén jönnek létre. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor koaktivátor 1 (PGC1 ) központi szerepet játszik a mitokondriális biogenezisben [17]. A PGC1 a mitokondriális metabolikus útvonalak, például az oxidatív foszforiláció (OXPHOS), a TCA-ciklus és a zsírsav-anyagcsere transzkripciós szabályozója. A PGC1 peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok (PPAR-ok) és az ösztrogénnel rokon receptorok (ERR-ek) a PGC1 koaktivátoraként is szolgálhatnak. A PGC1 transzkripciós koaktivátorokkal dimerizálódik, hogy szabályozza a downstream géntranszkripciót, és ezek a partnerek közé tartoznak a ciklikus AMP-reszponzív elemkötő fehérje (CREB) 1-es és 2-es nukleáris respirációs faktorai (NRF1 és NRF2), valamint az aktivált PPAR-ok és ERR-ek [4]. A tápanyag-érzékelő útvonalak, mint például a rapamicin (mTOR), az AMPK, a sirtuin, a ciklikus AMP (cAMP) és a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) mechanikus célpontja, közvetlenül vagy közvetve szabályozzák a PGC1-et.

A DKD-ben, bár a vizsgálatok között van némi eltérés, valószínűleg a betegség különböző stádiumaiban végzett elemzések miatt, a PGC1 aktivitás a cukorbetegség korai stádiumában fokozottnak tekinthető, amint azt a 8-hetes db/db egerek kimutatták, ezt követi az aktivitás csökkenése a későbbi szakaszokban, amint azt a transzplantáció előtti betegeknél és egereknél kimutatták 24 héttel a cukorbetegség STZ injekcióval történő indukciója után [8,16,18,19]. A taurin által szabályozott 1-es gént (Tug1), egy hosszú, nem kódoló gént a podociták PGC1 szabályozójaként írták le DKD-ben [20]. Kimutatták, hogy a Tug1 a Ppargc1a-tól 5'-irányban lévő elemhez kötődik, és kölcsönhatásba lép a saját promoteréhez kötődő PGC1-gyel, ezt követően fokozva a Ppargc1a promoter aktivitását.

2.4. Mitokondriális hasadás és fúzió

A mitokondriumok dinamikus organellumok, amelyek szigorúan ellenőrzött hasadási és fúziós folyamatokon mennek keresztül. A mitokondriális hasadást a dinamin{0}}szerű fehérje (DRP1) és receptorai, például az 1-es hasadási faktor (FIS1), a mitokondriális hasadási faktor (MFF) és a 49 és 51 kDa-os mitokondriális dinamikai fehérjék (MID49 és MID51) közvetítik. A mitokondriális fúziót a belső mitokondriális membrán fúziójában szerepet játszó opticatrophia protein 1 (OPA1) hosszú izoformái, valamint a külső mitokondriális membránfúzióban szerepet játszó mitofusinek (MFN1 és MFN2) közvetítik [5,6].

Bár a mitokondriális hasadási és fúziós faktorok, például az OPA1, MFN1, MFN2 és MFF hosszú izoformáinak növekedését figyelték meg a korai DKD-ben, a mitokondriumok következetesen fragmentálódtak a korai és késői stádiumban az STZ-vel injekciózott patkányokban [8]. A DKD-ben szenvedő betegek humán vesebiopsziái szintén fragmentált mitokondriumokat mutattak ki podocitákban és proximális tubuláris sejtekben [21,22]. A megnövekedett hasadással és a csökkent fúzióval összhangban a Drp1 és a FIS1 expressziója megnövekedett, míg az MFN2 expressziója csökkent a tubulusokban az utóbbi vizsgálatban.

2.5. Mitofagia

Az autofágia egy olyan útvonal, amely lebontja és újrahasznosítja a sérült organellumokat és makromolekulákat, a mitokondriumok szelektív autofágiáját pedig mitofagiának nevezik. A mitofagiának kritikus szerepe van a mitokondriális minőség fenntartásában a sérült mitokondriumok eltávolításával. A mitofagiát a foszfatáz és tenzin homológ által indukált feltételezett kináz 1 (PINK1)/parkin által közvetített útvonal és más külső mitokondriális membránfehérjék, például a BCL2/adenovírus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3) és a NIP közvetíthetik.{10 }}mint a protein X (NIX), vagy a mitofág receptor FUN14 domént tartalmazó protein 1 (FUNDC1).

A PINK1 és a parkin által közvetített útvonalat alaposabban vizsgálták, mint a többit [23]. A PINK1 Ser/Thr kináz doménnel rendelkezik, és mind a belső, mind a külső mitokondriális membránokba beépült. Egészséges mitokondriumokban a PINK1-et két ponton hasítják a mitokondriális proteázok, ami a mitokondriális membrántól való disszociációjához és az ubiquitin-proteaszóma rendszer általi lebomlásához vezet. A depolarizált mitokondriumokban a PINK1 elkerüli a hasadást, és stabilan a külső membránban tartózkodik. Ezt követően a PINK1 homodimerizálódik és autofoszforilálódik az E3 ubiquitin ligáz parkin és ubiquitin toborzása érdekében, és a mitokondriumokat a mitofágia útvonalra irányítja. Az ubiquitin-független útvonalon a külső mitokondriális membránfehérjék, mint például a BNIP3, NIX vagy FUNDC1 mikrotubulusokhoz kapcsolódó 1A/1B könnyűlánc 3 (LC3) fehérjét toboroznak, és mitofagiát indukálnak bizonyos ingerekre, beleértve a hipoxiát is [24,25]. A normál körülmények között a belső mitokondriális membránban elhelyezkedő kardiolipint bizonyos ingerek externalizálják, és az LC3 detektálja, elősegítve a mitokondriumok autofagoszómák általi bekebelezését [26]. A P62 az autofágia rakomány markere, és felhalmozódása az autofágiás fluxus általi lebomlás stagnálására utalhat. Általában a podociták bazális mitofágia szintje magas, ami terminálisan differenciált jellemzőiknek tudható be. Ezzel szemben a tubuláris sejtekben a mitofágia szintje alacsony a kiinduláskor, de stressz következményeként indukálható.

A mitofágia szuppresszált a DKD-ben, amit STZ-indukált diabéteszes egerek podocitáiban az alacsony PINK1/parkin expressziós szint, valamint a DKD-s betegektől kapott biopsziás tubuláris sejtekben a megnövekedett p62 expressziós szint igazolt [27–29]. A tioredoxin interacting protein (TXNIP) szerepet játszik a tubuláris autofágia és a magas glükóz által kiváltott mitofágia elnyomásában [27]. Kimutatták, hogy a magas glükóz gátolja a forkhead-box O1 osztály (FoxO1) transzkripciós aktivitását az Akt (protein kináz B) általi foszforilációja révén, ami a PINK1 leszabályozásához vezet [29]. A mitokinon DKD-re gyakorolt ​​védőhatását részben a PINK1 és a parkin fehérje expressziójának helyreállítása a tubuláris sejtekben az NRF2 aktiválása révén [30].

2.6. Vizelet mitokondriális biomarker

Érdemes a DKD-t a betegség korai stádiumában megbízható módon kimutatni, előnyösen a mikroalbuminuria vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkenése előtt, hogy megakadályozzuk a vesebetegség végstádiumúvá történő további progresszióját. Mivel a DKD-ben a mitokondriális diszfunkció megelőzi a nyilvánvaló szövettani változásokat, a mitokondriális diszfunkció biomarkereit a közelmúltban erőteljesen vizsgálták. Annak ellenére, hogy ezek a vizsgálatok már megállapított DKD-s betegeket vizsgáltak, hasznosak lehetnek a DKD-ben érintett betegek biomarkereinek azonosítására. A vizeletben lévő metabolitok vizsgálata globális szuppressziót talált a mitokondriális légzésben DKD-ben szenvedő betegeknél a DKD nélküli kontrollokhoz képest [19]. Összhangban azzal az elképzeléssel, hogy az mtDNS felszabadul a sérült tubuláris sejtekből, ugyanez a vizsgálat megnövekedett mtDNS-t mutatott a vizeletben. Bár a vizelet mtDNS szerény, de szignifikáns fordított korrelációt mutatott az intrarenalis mtDNS-sel és az eGFR-rel a kiinduláskor, pozitív korrelációt találtak az intersticiális fibrózissal. A biopsziás minták vizelet-mtDNS-je vagy mtDNS-e nem mutatott szignifikáns korrelációt az eGFR csökkenésével a 24 hónapos követés során [31]. További vizsgálatokra van szükség annak megállapítására, hogy a mitokondriális biomarkerek klinikailag alkalmazhatók-e

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop