Going Micro in Leptospirosis Vesebetegség

Absztrakt:A leptospirózis zoonózisos és víz által terjedő betegség világszerte. Ez egy elhanyagoltfertőző betegségokoztaLeptospiraspp., valamint egy újra felbukkanó betegség és globális közegészségügyi probléma mind az emberek, mind az állatok morbiditását és mortalitását illetően. A leptospirózis vezető szerepet játszikakut lázas betegség okaegyütthepatorenalis sérüléssok országban, köztük Thaiföldön. Míg a legtöbb érintett személy tüneti akut betegségben szenved, amelyet mindig nehéz megkülönböztetni más trópusi betegségektől, egyre több bizonyíték van olyan finom megnyilvánulásokra, amelyek fel nem ismert krónikus tüneteket okoznak. A vese a leptospirák által érintett leggyakoribb szervek közé tartozik. Bár az akut vesekárosodás az intersticiális nephritis spektrumában a súlyos leptospirózis jól leírt jellemzője,krónikus vesebetegségA leptospirózistól széles körben tárgyalják. A súlyos leptospirózis korai felismerése ahhoz vezetcsökkent morbiditás és mortalitás. Ezért ebben az áttekintésben kiemeljük ajellemzők spektrumarészt veszleptospirosis vesebetegségvalamint a szerológiai ésmolekuláris módszerek, valamint a súlyos leptospirosis kezelései.

Kulcsszavak:akut vese sérülés;immunválasz; intersticiális nephritis; leptospirózis

MENNYI IDEIG TELJES, HOGY A CISTANCHE MŰKÖDIK VESEBETEGEKNÉL?

1. Bemutatkozás

A leptospirózis egy zoonózisos betegség a trópusi és szubtrópusi régiókban. A leptospirózis fertőzés terjedése túlnyomórészt a járványos területen az esős évszakok és az áradások idején jelentkezik. A leptospirózis továbbra is hatalmas globális közegészségügyi probléma, amely a globális felmelegedés és az éghajlatváltozás miatt egyre gyakoribb. A szabadtéri tevékenységeket, mint a rafting, a kenu, a triatlon vagy a természetes vízben való fürdőzés a leptospirózis fertőzés kockázati tényezőiként számolták be [1,2], míg a foglalkozási kockázatok bizonyos karrierekhez kapcsolódnak, beleértve a mezőgazdasági munkát, az állatorvoslást, katonai, terepmunka-kutatás és gumifa ültetvény közelében élés [2,3]. A leptospirózis átvitele többnyire a fertőzött vagy hordozó állatok fertőző váladékával (vizeletével), valamint a környezeti szennyeződésekkel, például vízzel és talajjal való közvetlen érintkezésből (különösen a gazdaszervezet nem ép bőrgátjával) történik, ahol a patogén Leptospira. több hétig is életben maradhat [2]. Számos vadon élő állatról számoltak be rezervoár-gazdaként, de a barna patkány (Rattus norvegicus) a legfontosabb rezervoár, amelyet világszerte számos régióban jelentettek [4]. A leptospirózis bizonytalan patogenezise ellenére a gazdaszervezet immunválaszai és a spirocheta (Leptospira törzs) közötti kölcsönhatás kritikus fontosságú a betegség akut vagy krónikus fázisban történő megjelenése szempontjából.

A vese a Leptospira fő célpontja a fertőzés akut és krónikus fázisában egyaránt. A súlyos leptospirosis klinikai lefolyása kétfázisú [1–4]. Először is, a leptospirák áthatolnak a gazdaszervezet nyálkahártyáján, és egy olyan immunfázishoz vezetnek, amely túlnyomórészt antitest-termelést, valamint vizeletürítést okoz. Ezután az immunfázisban a leptospirumok kiürülnek a szisztémás szervekből, de nem a vesékből [2]. Ezért a leptospirok eloszlása ​​a vesében az akut fázisban befolyásolhatja a vesefunkció romlását a krónikus fázisban. A leptospirózist követő akut vesekárosodást (AKI) a mikrobiális molekulák elleni immunválasz vagy más tényezők (például hiperbilirubinémia vagy rhabdomyolysis által kiváltott myoglobinuria) akut tubulointerstitialis nephritis jellemzi, amelyet vesetubuláris mikroinstrukció kísér. A leptospirák szubakut és krónikus megjelenése a vese proximális tubulusaiban hordozó állapotban krónikus tubulointerstitialis nephritissé (CTIN) és fibrózissá alakulhat [5]. Következésképpen a gazdaszervezet kórokozóra adott immunválaszának manipulálása megakadályozhatja a krónikus vesebetegséget (CKD) és a leptospirózisból származó többszervi károsodást. Emiatt az ismeretlen eredetű vesefibrózis és CKD differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni a tünetmentes leptospirosis vesebetegséget, különösen a járványos területeken élő betegek esetében.

A vese a Leptospira fő célpontja a fertőzés akut és krónikus fázisában egyaránt. A súlyos leptospirosis klinikai lefolyása kétfázisú [1–4]. Először is, a leptospirák áthatolnak a gazdaszervezet nyálkahártyáján, és egy olyan immunfázishoz vezetnek, amely túlnyomórészt antitest-termelést, valamint vizeletürítést okoz. Ezután az immunfázisban a leptospirumok kiürülnek a szisztémás szervekből, de nem a vesékből [2]. Ezért a leptospirok eloszlása ​​a vesében az akut fázisban befolyásolhatja a vesefunkció romlását a krónikus fázisban. A leptospirózist követő akut vesekárosodás (AKI) akut tubulointerstitialis nephritisre jellemző, amely akár mikrobiális molekulák, akár más tényezők (például hiperbilirubinémia vagy rhabdomyolysis által kiváltott myoglobinuria) elleni immunválaszból ered, amelyet vesetubuláris mikroobstrukció kísér. A leptospirák szubakut és krónikus megjelenése a vese proximális tubulusaiban hordozó állapotban krónikus tubulointerstitialis nephritissé (CTIN) és fibrózissá alakulhat [5]. Következésképpen a gazdaszervezet kórokozóra adott immunválaszának manipulálása megakadályozhatja a krónikus vesebetegséget (CKD) és a leptospirózisból származó többszervi károsodást. Emiatt az ismeretlen eredetű vesefibrózis és CKD differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni a tünetmentes leptospirosis vesebetegséget, különösen a járványos területeken élő betegek esetében.

A leptospirózis diagnózisa szintén kulcsfontosságú lépés a jobb eredmény felé. Bár ma már számos gyors és továbbfejlesztett diagnosztikai teszt áll rendelkezésre a leptospirózis kimutatására [6], a negatív eredményeket nem szabad úgy tekinteni, hogy kizárják a leptospirózist, különösen erősen gyanús esetekben. Az empirikus terápiát a leptospirosis diagnózisának gyanújával egyidejűleg kell elkezdeni, mert a korai antimikrobiális kezelés megakadályozhatja, hogy a betegek a betegség súlyosabb formáivá fejlődjenek.

2. Epidemiológia

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >A globális koleraterhek 70%-a a 2010 Global Burden of Disease (GBD) jelentés becslése szerint [10]. Mint ilyen, úgy tűnik, hogy a leptospirózis jelenti a zoonózissal összefüggő legnagyobb egészségügyi megbetegedéseket [7]. Ezenkívül a globális felmelegedés miatti áradások egyre gyakoribbá válásával mind a fejlett, mind a fejlődő országokban a leptospirózis nem korlátozódik a trópusi országokra. A probléma másik aspektusa szemantikai vagy episztemológiai probléma, mivel a leptospirosisos betegek több mint 50%-a veseérintettséggel vagy anélkül tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutat [11]. Ezért fontos figyelembe venni a leptospirózis arányát az AKI-vel fertőzött vagy bizonytalan etiológiájú CKD-ben szenvedő betegeknél, mivel a leptospirosis hozzájárulhat a fel nem ismert patogenezishez. A leptospirózis szövődményei az összes fertőzött eset 5-10%-ában többszörös szervkárosodást is tartalmazhatnak [12]. Ezenkívül a leptospirosis AKI-t okoz, az AKI definíciójától függően 10-88%-os arányban [13,14]. A Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) klinikai gyakorlati irányelvei az AKI-re vonatkozóan 2012-ben az AKI-t úgy határozzák meg, mint a szérum kreatinin (SCr) 0,3 mg/dl-t meghaladó változását 48 órán belül, vagy az SCr értékének az alapérték 1,5-szeresére való növekedését az előző időszakon belül. egy hétig csökkent vizeletkibocsátással (1. ábra). Teles és munkatársai [14] retrospektív vizsgálatában 205 AKI-s leptospirosisos beteg bevonásával az AKI-s betegek 55,1%-át KDIGO 3-ba, 16,1%-át KDIGO 1-be és 17,6%-át KDIGO 2-be sorolták. Az adatok a leptospirózis enyhe expressziója ellenére a KDIGO kritériumok által meghatározott AKI magas prevalenciájára utalnak. Ennek oka lehet a KDIGO-kritériumok túlérzékenysége, vagy az AKI magas előfordulása leptospirosisban, függetlenül a súlyosság mértékétől. A leptospirózisban szenvedő AKI valódi előfordulási gyakoriságának alapos validálására van szükség különböző definíciókkal. A leptospirózis kockázati tényezői a vizsgált országtól és területtől függően változnak, és foglalkozási, viselkedési és környezeti kockázati tényezők közé sorolhatók. Kamath et al. [15] végzett egy populációalapú eset-kontroll vizsgálatot Dél-Indiában, amelyben foglalkozási tényezők, például szabadtéri tevékenységek (esélyhányados [OR] 3,95) vagy vágások vagy sebek jelenléte a testrészeken munka közben (OR: 4,88) , és a környezeti tényezők, mint például a rágcsálókkal való érintkezés élelmiszer-szennyezés révén (OR: 4,29) vagy a patkányvizelettel szennyezett talajjal vagy vízzel való érintkezés (OR: 4,58), összefüggést mutattak a leptospirózissal. Eközben egy thaiföldi retrospektív tanulmány feltárta, hogy a gumifa ültetvények közelében való élés, valamint a természetes vízben való fürdés két héttel a betegség előtt szignifikánsan összefügg a súlyos leptospirosis megnövekedett kockázatával a nem súlyos leptospirosishoz képest (OR: 12.{101} {45}}, illetve 7,25). Figyelemre méltó, hogy a legtöbb beteg állóvízben (41,9%), lassan folyó vízben (29,0%) és sárban (29,0%) fürdés közben volt kitéve [2]. Ráadásul az utazással összefüggő fertőzések tekintetében nő a leptospirózisos esetek száma. Az utazással összefüggő leptospirózis becsült éves incidenciája a délkelet-ázsiai régióban körülbelül 1,78/100,{60}} utazó/év, szemben az endémiás esetek 0,06/100,{64}} lakos/év incidenciájával (kockázat arány [RR] 29,6), amely túlnyomórészt a vízzel kapcsolatos tevékenységekhez kapcsolódik [16].

A Leptospira spp. által okozott proximális tubuláris defektusok mechanizmusa. (A) A normál fiziológia és az intraluminális bikarbonát, foszfát, szulfát, glükóz és aminosavak szabályozásában szerepet játszó fontos csatornák szemléltetése az akvaporin (AQP)-1 csatornán, nátrium-hidrogéncserélőn (NHE) keresztül 3 ( vagy nátrium-hidrogén antiporter 3), és nátrium/foszfát kotranszporter (Na/Pi). (B) A Leptospira sérülést okoz a proximális tubulusok mentén, ami ezen luminális kapucsatornák szabályozásának megváltozásához vezet mind az apikális, mind a bazolaterális membránokban, például az NHE3, AQP1 csatornák csökkenéséhez és a -Na+ /K{{7} expressziójának csökkenéséhez. }ATPáz az apikális és bazolaterális membránok mentén. Ezért a luminális részben felhalmozódik a szabad víz (poliuriát okoz), nátriumvesztés és Fanconi tubuláris diszfunkciójának jellemzői, beleértve a bikarbonaturiát, a hiperfoszfaturiát és a glükózt.

3. Kórélettan

3.1. Akut vesekárosodás leptospirózisban

Az AKI a leptospirosis gyakori megnyilvánulása. A leptospirózisban a vese érintettsége a tünetmentes vizeletürítési rendellenességektől a szupportív dialízist igénylő súlyos AKI-ig terjed. A leptospirosisban a leggyakoribb vesepatológia az akut tubulointerstitialis nephritis (ATIN), míg a hypokalaemia és a nátriumvesztés gyakori laboratóriumi lelet. Érdekes módon a leptospirosis által okozott AKI általában nem oligurikus, és a hypokalaemia az összes AKI-eset 45–50%-át teszi ki [17]. A leptospirózisból származó ATIN-t diffúz intersticiális ödéma és mononukleáris sejt infiltráció jellemzi. Nevezetesen, a leptospirózisban a glomeruláris érintettség kevésbé gyakori. A leptospirózis által kiváltott vasculitis ritka, kedvezőtlen vese kimenetelű, amelyet kortikoszteroid adással lehet enyhíteni [18–21]. Különféle mechanizmusokat javasoltak nem oligurikus, hipokalémiás AKI-re leptospirosisban (lásd alább).

Tubuláris diszfunkció és a kapcsolódó elektrolit zavarok

Számos tubuláris defektusról is beszámoltak, mint például a bicarbonaturia, a glucosuria csökkent proximális tubulus nátrium-reabszorpciója, valamint a foszfát- és húgysav magas kiválasztódása, más néven Fanconi-szindróma [11,22,23]. A proximális tubulus apikális membránjában az akvaporin 1-gyel (AQP1) együtt expresszálódó nátrium-hidrogén cserélő 3 izoforma (NHE3) és a -Na+/K+-ATPáz csökkenése [24] számos szövődményt okoz. A leptospirózisban fellépő hyponatremia számos okra vezethető vissza, beleértve a megnövekedett nátriumvesztést a vizeletben, a Na+/K+-ATPáz hibából származó nátrium kiáramlását a sejtekben, az antidiuretikus hormon (ADH) szintjét és az ozmoreceptorok visszaállítását [25]. Ennek megfelelően a hyponatraemia, a hypokalaemia és a nem oligurikus AKI (vagy polyuria) klinikai jeleinek kombinációja a leptospirosis nephropathia egyedülálló jellemzője.

Ezenkívül a nátrium-kálium-2--klorid társtranszporter (NKCC2) leszabályozása a Henle-hurok velős vastag felszálló végtagjában (mTAL) szintén magyarázatot adhat a vizelet nátrium- és káliumvesztésére [24, 26,27] (2. ábra). A leptospirosis első stádiumában fellépő poliuria vagy nem oligurikus AKI egy másik tünet lehet az aquaporin 2 (AQP2) csökkent expressziójával és a vizeletkoncentráció hibájával, amely a belső velőcsatorna vazopresszinnel szembeni rezisztenciája miatt jelentkezik. Az AKI gyógyulási szakaszában az AQP2 expressziója kompenzációs mechanizmusként növekszik [24].

A hypomagnesemia gyakori a magnéziumvesztés miatti AKI-ban szenvedő leptospirosisos betegeknél is [28]. Egy kísérleti tanulmány a vese magnézium-vesztéséről is beszámolt az mTAL apikális membránján lecsökkent NKCC2 miatt [27] (2. ábra). Ennek megfelelően a hypermagnesuria és hyperphosphaturia által okozott hypomagnesemia és hypophosphataemia fokozott ellenőrzése szükséges a leptospirosis fertőzés során. A leptospirózisban a tubuláris diszfunkcióból eredő hypomagnesemia drámai változásokat okozhat a magnézium homeosztázisában, ami jelentős mennyiségű magnéziumpótlást igényel, különösen izomfájdalmakban, letargiában és aritmiában szenvedő betegeknél. Másrészt a hypomagnesemia gyors korrekciója akaratlanul is növelheti a keringő magnéziumszintet, mivel a leptospirosis hozzájárulhat az AKI-hez, ami csökkentheti a magnézium clearance-ét. Hasonlóképpen, súlyos hipofoszfatémia (szérumfoszfátként definiálva<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Érdekes módon a leptospirózissal összefüggő AKI időnként szupportív vesepótló terápiát igényel a fertőzés akut fázisában. A vesék teljesen felépülhetnek a korai antimikrobiális terápia teljes lefolyása után. A leptospirosis hatékony kezelése a tubuláris diszfunkciót visszafordította egy in vitro vizsgálatban [27]. A leptospirózisban szenvedő betegeknek kedvezőbb a kimenetele nem oligurikus, mint oligurikus AKI esetén [17].

2. ábra. A hypokalemia, hypomagnesemia és hypocalcaemia patogenezisének szemléltetése leptospirosisos vesebetegségben. (A) A nátrium-kálium-2-klorid kotranszporter (vese-specifikus kation Cl-kapcsolt kotranszporter, NKCC2) fontos kotranszporter, amely fenntartja az intraluminális kationok és anionok homeosztázisát. (B) Az NKCC2 a káliumcsatornákkal (ROMK) és a magnézium (fő) és kalcium (kisebb) paracelliáris szelektív fehérjecsatornáival működik, amelyeket claudin 16-nak és 19-nek neveznek, hogy fenntartsák az intraluminális pozitív elektromos töltést. (C) Az NKCC2 furoszemid általi farmakológiai gátlásához hasonlóan a Leptospira által okozott tubuláris sérülés miatt az NKCC2 kontroll elvesztése az intraluminális pozitív elektromos töltés elvesztéséhez vezet, ami csökkenti a magnézium és a kalcium reabszorpcióját. Így a keringésben lévő magnézium (hipomagnézia) és kalcium (hipokalcémia) alacsony szintje pozitív visszacsatolást (zöld nyíl) biztosít, és fokozza a kálium kiválasztását a lumenbe a homeosztázis fenntartása érdekében. A Ca/Mg receptor az eddig kalciumérzékelő receptornak (CaSR) nevezett bazolaterális membránon található, amely a vastag felszálló végtag nátrium-, kálium- és kloridtranszportjának kulcsszereplője. Hypocalcaemia és/vagy hypomagnesemia során a bazolaterális CaSR inaktiválása fokozza a ROMK-ot. Végül nagy mennyiségű kálium fog elvész a vizeletben

3.2. Leptospirosis szisztémás gyulladásos válasz szindrómával (SIRS)

A súlyos leptospirózist szepszis és szeptikus sokk bonyolítja [29,30]. A korai fázisban a leptospirózis a gyulladásos sejtek és a proinflammatorikus citokinek túlnyomó aktiválásával kapcsolatos, ami vesegyulladást és ezt követő károsodást okoz. A leptospira megtalálható a proximális tubuláris sejtekben a fertőzés 10. napján, majd ezt követően a tubuláris lumenben a fertőzés 14. napján [31]. Antigénjei a proximális tubuláris sejtekben, a makrofágokban és az interstitiumban is megtalálhatók [32].

A Leptospira külső membrán fehérjéi (OMP) antigén és virulens vegyületeket tartalmaznak, beleértve a lipoproteineket, lipopoliszacharidokat (LPS) és peptidoglikánokat, amelyek meghatározzák a gazdaválaszt. A szepszis állatmodelljeiben az LPS vagy az endotoxin káros hatással van a gazdaszervezetre [33,34]. Úgy tűnik, hogy az OMP-n található Leptospira LPS a fő antigén, amely befolyásolja a Leptospira elleni immunitást, és úgy gondolja, hogy funkciói relevánsak a gazda-patogén kölcsönhatások szempontjából, amelyek meghatározzák a virulenciát és a patogenezist. A Leptospira által okozott tubulus-intersticiális károsodás mechanizmusának tisztázása érdekében a Leptospiralis OMP-ket tenyésztett egér veseepiteliális sejtekből vonták ki, amelyek számos, tubuláris sejtsérüléssel és gyulladással kapcsolatos gén expresszióját mutatták [35]. A leptospirális OMP-k aktiválják a kappa B nukleáris transzkripciós faktort (NF-KB), az aktivátor fehérjét-1 és számos downstream gént, amelyek a velővel vastagon felszálló végtagsejtekben expresszálódnak [35]. A LipL32, az OMP egyik fő patogén lipoproteinje, tubulointerstitialis nephritis által közvetített génexpressziót indukál egér proximális tubuláris sejtjeiben, és kiemelkedő immunogén a leptospirosis fertőzés során emberekben [36]. Ezenkívül a LipL32 egy hemolizin, amely Leptospira fertőzés során vörösvértestek hemolízisét okozza [37], és közvetlenül befolyásolja a proximális tubuláris sejteket azáltal, hogy jelentősen megnöveli számos gyulladást elősegítő citokin gén- és fehérjeexpresszióját, beleértve az indukálható nitrogén-oxidot (iNOS), a monocitát. kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1) és tumornekrózis faktor (TNF-). Ezért a Leptospira új OMP-inek azonosításának továbbra is elsődleges szempontnak kell maradnia a leptospirózis patogenezisével és kezelésével kapcsolatos ismeretek bővítésében.

A Toll-like receptorok (TLR-ek) olyan fehérjék, amelyek felismerik a kórokozók specifikus molekuláris mintázatait, és a veleszületett immunválaszban az immunvédelmi mechanizmusok első vonalát képviselik. A TLR-ek hatását értékelték annak meghatározására, hogy a TLR-ek közvetíthetik-e a Leptospiralis OMP által kiváltott gyulladásos választ a vese proximális tubuláris sejtjeiben. Érdekes módon csak a TLR2, de nem a TLR4 növelte az iNOS és az MCP kifejeződését-1. Ennek megfelelően az eredmények azt mutatják, hogy a proximális tubuláris sejtekben a patogén Leptospiralis OMP-k, különösen a LipL32 által okozott iNOS és MCP{4}} stimulációjához TLR2 szükséges (általában a TLR1-gyel együtt expresszálva) a korai gyulladásos válaszhoz [5].

Ezután a gyulladás kaszkádja aktiválódik a vese tubuláris sejtjeiben, mivel a leptospirózis interleukin (IL)-1 és IL-18 szekréciót indukál a humán makrofág sejtekből a reaktív oxigénfajták és a katepszin B által közvetített NLRP3 gyulladásos aktiváció révén. [38]. A leptospirosis során más keringési citokinek és kemokinek, köztük az IL-6, IL-10, a monocita kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1) ​​és a TNF- [39] is termelődnek. fertőzés. A leptospirózisban szenvedő betegeknél fellépő akut citokin- és kemokin-túllépések káros szepszis szindrómát és súlyos szepszist okozhatnak a pro- és gyulladásgátló válaszok közötti egyensúlyhiány miatt. Az MCP-1, az IL-11 és a kis mennyiségű indukálható citokin A2 szintje emelkedett a thrombocytopeniával járó leptospirosis során [40]. Ezek az eredmények a citokin és kemokin termelés szerepére engednek következtetni a leptospirózis fertőzés akut és szubakut fázisában. Ezzel szemben a krónikus gyulladásos aktiváció lehet az az út, amely veseparenchyma fibrózishoz vagy CKD-hez vezet [41].

A leptospirózist követő AKI tehát az ischaemiából eredő akut tubuláris nekrózis (ATN) és a szepszis és szeptikus sokk következtében fellépő rossz veseszöveti perfúzió következtében alakulhat ki. Ezen kívül szepszishez kapcsolódó AKI (szepszis-AKI) is lehetséges leptospirosisban, különösen alacsony vérnyomású betegeknél. Mind a kísérleti, mind a klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a szeptikus sokk szepszishez kapcsolódó immunszuppressziós állapottá fejlődik, ami a gazdaszervezet halálához vezet a veleszületett és adaptív immunitási zavarok miatt [42]. Ezért a keringő citokinek és kemokinek megzavarhatják az immunválaszt súlyos leptospirózisban; például a keringő neutrofilek alacsony szintje károsodott antimikrobiális aktivitással járhat [43–45].

3.3. Krónikus vesebetegség leptospirózisban

A leptospirosis fertőzés által okozott ATIN következményei a tubuláris atrófia és az interstitialis nephritis sikertelen kezelés vagy nem teljes gyógyulás esetén. A Leptospira és a vesefibrózis közötti ok-okozati összefüggés tisztázására tett kísérlet során feltárták a patogén Leptospirából származó OMP hatását az extracelluláris mátrix termelésére és felhalmozódására [46]. A Leptospiral OMP proximális tubuláris sejtekhez, a HK-2 sejtekhez való kötődése az I. és IV. típusú kollagének mennyiségének dózisfüggő növekedéséhez vezetett. Hasonlóképpen, az aktív transzformáló növekedési faktor (TGF)- 1 szekréciója kétszeresére nőtt a Leptospira OMP hozzáadása után, míg az anti-TGF- 1-neutralizáló antitestek gyengítették az I. és IV. típusú kollagén fokozott termelését, ami azt jelzi, a TGF- 1 részvétele a kaszkádban. Ezt a jelenséget megerősítette az SMAD3 fokozott nukleáris transzlokációja Leptospiralis OMP beadása után, és a domináns-negatív SMAD3 túlzott expressziója megakadályozta a Leptospiralis OMP által kiváltott I-es és IV-es típusú kollagéntermelés növekedését anélkül, hogy ez a metalloproteináz aktivitásra hatással lett volna [46]. Ez bemutatta a Leptospiral OMP hatásait a TGF- 1/SMAD útvonal által közvetített extracelluláris mátrix szintézis fokozása tekintetében.

Bár mind az in vitro, mind az in vivo vizsgálatokból származó adatok a leptospirózis fertőzés miatti CKD és a vesefibrózis lehetőségét jelzik [46–48], mind a metaanalízis [49], mind a hosszú távú, hároméves követés eredményei. up vizsgálat következetlen, mivel nem számoltak be dialízisfüggő lepleptospirosisos betegekről [50]. A krónikus tubulointerstitialis nephritis (CTIN) a régóta fennálló leptospirózissal összefüggő gyakori elváltozás, amely ismeretlen etiológiájú krónikus veseelégtelenséghez és ezt követő veseelégtelenséghez vezethet. A tartós tubulointersticiális limfocita-infiltráció kulcsfontosságú tényező lehet a CKD-vé való progresszióban [50]. Valószínűleg a TLR-ek részt vehetnek a leptospirózis AKI–CKD kontinuumában, mivel a TLR-ekről ismert, hogy kulcsfontosságúak a veleszületett és adaptív immunitásra adott elsődleges válaszban [47], valamint az ischaemia-reperfúziós sérülés, glomerulonephritis és szepszis-AKI esetén. . Ezért a további vizsgálatoknak törekedniük kell azon molekuláris tényezők azonosítására, amelyek veszélyjelzésként működhetnek azáltal, hogy gyulladásos választ váltanak ki különböző exogén és endogén káros ingerekre.