Az immunrendszer és a stressz kiemelése súlyos depressziós rendellenességben, Parkinson-kórban és Alzheimer-kórban, a szerotoninnal való kapcsolattal 1. rész

Absztrakt:

Felismerték, hogy mind a stressz, mind az immunválasz fontos tényező számos neurológiai rendellenességben. Ezenkívül fontos szerepe van számos neurotranszmitternek, amelyek ezeket a tényezőket számos neurológiai betegséghez kapcsolják, különös tekintettel ebben a cikkben a szerotoninra. Ennek megfelelően ismert, hogy a stresszorok egyensúlyhiánya számos neuropszichiátriai vagy neurodegeneratív patológiát elősegíthet.

Nagyon szoros kapcsolat van az immunválasz és a memória között. Immunrendszerünk a szervezet védekező mechanizmusa, amely megvéd minket a kórokozóktól, vírusoktól, baktériumoktól és egyéb kórokozóktól. A legújabb kutatások azonban azt mutatják, hogy az immunrendszer hatással lehet a memóriánkra és a kognitív képességeinkre is.

Egy tanulmány szoros kapcsolatot talált az immunrendszer csökkent aktivitása és az idősebb felnőttek kognitív hanyatlása között. Ez arra utal, hogy az életkor előrehaladtával immunrendszerünk működése hanyatlásnak indul, ami kognitív hanyatláshoz vezethet. Ezenkívül néhány autoimmun betegségben szenvedő embernél hasonló jelenség tapasztalható. Ezek a betegek olyan tüneteket tapasztalhatnak, mint a kognitív károsodás és a memóriavesztés, ami annak tudható be, hogy az immunrendszer megtámadja az agy neuronjait és immunsejtjeit.

A pozitív kutatások azonban azt is mutatják, hogy az immunrendszer javíthatja a memóriánkat és a kognitív képességeinket is. Egy tanulmány kimutatta, hogy az immunrendszer aktivitásának immunizálással történő fokozása jelentősen javíthatja az idősebb felnőttek memóriáját és kognitív képességeit. Ez annak köszönhető, hogy az immunrendszer olyan anyagokat bocsát ki, amelyek gyulladáscsökkentő hatással bírnak az agyra, ezáltal javítják a neuronok egészségét, valamint javítják a memóriát és a kognitív teljesítményt.

Ezért összetett és finom kapcsolat van az immunválasz és a memória között. Míg vannak olyan állapotok, amelyekben az immunrendszer negatívan befolyásolhatja a memóriát, vannak olyan állapotok, amelyekben az immunrendszer javíthatja a memóriánkat és a kognitív képességeinket. Ezért gondoskodnunk kell a megfelelő pihenésről és testmozgásról, megfelelő étkezésről, valamint immunizálással és egyéb módszerekkel erősítenünk kell az immunrendszer aktivitását. Ily módon megőrizhetjük kiváló kognitív képességeinket és emlékezetünket, és megfelelhetünk különféle kihívásoknak és lehetőségeknek. Látható, hogy javítanunk kell a memóriánkat. A Cistanche jelentősen segíthet a memória fejlesztésében, mivel a Cistanche egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A darált hús hatékonysága a benne található különféle hatóanyagoknak köszönhető, beleértve a karbonsavat, poliszacharidokat, flavonoidokat stb. Ezek az összetevők különféle csatornákon keresztül elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Itt tárgyalunk néhány tényt, amelyek a súlyos depressziós rendellenességet, az Alzheimer-kórt és a Parkinson-kórt a stresszel és az immunválaszokkal kapcsolják össze, valamint e válaszok és a szerotonerg jelátvitel közötti kapcsolatot. Ezek olyan fontos vizsgálati témák, amelyek új vagy jobb kezelésekhez vezethetnek, javítva az ilyen állapotokban szenvedő betegek életminőségét.

Kulcsszavak:

Feszültség; immunrendszer; súlyos depressziós rendellenesség; Alzheimer kór; Parkinson kór; szerotonin.

1. Bemutatkozás

Egyre több a felismerés, hogy mind a stressz, mind az immunválasz fontos tényező számos neurológiai rendellenességben, amelyek viszont számos változóval, például az emberi szervezetben mindenkor előforduló neurotranszmitterek számával állnak összefüggésben [1,2 ] (1.ábra). A stresszre adott válaszok különbözőek, attól függően, hogy akut vagy krónikus.

Az első fiziológiai válasz, míg a második általában káros, a tipikus és egészséges stresszválaszt szabályozza. Ezt követően a kontrollálhatatlan, krónikus stressz a központi idegrendszer különböző összetevőiben számos változást, neuropszichiátriai és neurodegeneratív rendellenességeket idézhet elő [3,4].

Valójában a neuropszichiátriai kutatások azt sugallják, hogy a stresszhez kapcsolódó rendellenességek jelentős szerepet játszanak az ilyen típusú betegségek patogenezisében. További tanulmányok azt is kijelentik, hogy a stresszválasz egyensúlyhiánya lényeges szerepet játszik a neurodegeneratív betegségekben [4].

Az agy szerotonerg jelátvitelét a stresszreakció számos aspektusa befolyásolja, és a szerotonerg utakat zavaró gyógyszerek befolyásolhatják a stressz hatásait [5].

Egy példa, amely ezt a kapcsolatot illusztrálja, egy cynomolgus majmokkal végzett kísérlet, amelyek stressztűrő képességük alapján magas, közepes és alacsony ellenállóképességűek voltak.

Ebben a vizsgálatban a stresszre érzékenyebb állatok több, a szerotonerg rendszer normális működéséhez fontos génben kevesebb expressziót mutattak.

Ezek a gének közé tartozik a Plasmacytoma által expresszált transzkriptum 1 (Pet-1), a triptofán-hidroxiláz (Tph2), a szerotonin transzporter (SERT) és a szerotonin 1A receptor (5-HT1A).

Mindezek a fehérjék fontosak az agy szerotonerg rendszereinek fejlődéséhez, a termeléshez, szállításhoz és a szerotonin funkcióihoz. Ugyanebben a vizsgálatban viszont a kortikotropin-releasing hormon (CRH) expressziója nőtt azoknál az állatoknál, amelyek érzékenyebbek a stresszre, mint az ellenállóbbakban [6]. Mindezek az adatok tehát azt sugallják, hogy a szerotonin és a stresszérzékenység szerepet játszik.

A stressznek a szerotonerg rendszerre gyakorolt ​​hatásai krónikusak lehetnek, és a gén- és epigenetikai expresszió változásait is magukban foglalhatják, ami változásokhoz vezet ebben a rendszerben [7]. Ezenkívül a stresszorok fokozhatják vagy elnyomhatják az immunfunkciókat. A perifériás citokinek számos biológiai folyamatot, például a stresszt, a memóriát, az alvást és a táplálkozást modulálják, ami rávilágít az immunrendszer és az agy közötti kommunikációra [2]. Az agy gyulladásos elváltozásai demenciával és depresszióval járnak, ahol a szerotoninnak is van néhány lényeges szerepe (2. ábra).

Jól ismert példa a rheumatoid arthritishez kapcsolódó depresszió. Ezenkívül számos klinikai vizsgálat igazolta, hogy a depressziós betegek vérében megemelkedett a proinflammatorikus citokinek szintje [8]. Továbbá a Parkinson-kórral kapcsolatban epidemiológiai, farmakológiai és genetikai tanulmányokkal alátámasztott bizonyítékok is vannak arra vonatkozóan, hogy a gyulladásos folyamatok döntő szerepet játszanak a betegség progressziójában [9].

Így a gyulladásos folyamatok, a stresszreakciók, valamint ezek egymással és a neuronális folyamatokkal való kapcsolatának tanulmányozása kulcsfontosságú a rendkívül releváns betegségek, a Major Depressive Disorder (MDD), a Parkinson-kór (PD) és az Alzheimer-kór (AD) mélyebb megértéséhez. .

2. ábra. A szerotonin, egy neurotranszmitter, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a neuronális transzmisszió folyamatában, szintén fontos közvetítő a stressz- és immunválaszokban számos patológiában, például MDD, AD és PD esetén. Ezen az ábrán a kémiai szerkezet a szerotonint képviseli, és a szöveg összefoglalja ennek a neurotranszmitternek néhány lényeges funkcióját a cikk összefüggésében. Létrehozva a BioRender.com segítségével.

2. Stressz Befolyás

2.1. Major depresszív zavarban

Különféle testrendszerek vesznek részt a stresszválaszban, különösen a vegetatív idegrendszer és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely. A fent említett tengely aktiválása a glükokortikoidszintek emelkedését eredményezi [4,10]. A CRH olyan módon vesz részt a HPA tengelyben, amely serkenti a hipofízist az adrenokortikotropin hormon (ACTH) felszabadítására, és ennek következtében szabályozza a glükokortikoid felszabadulását és termelését.

Az MDD egy súlyos mentális betegség, amelynek számos hipotézise magyarázza a patofiziológiáját. A központi idegrendszerben a szerotonin alacsony szintje azonban a tudományos közösség által leginkább alátámasztott hipotézisek egyike, annak ellenére, hogy tisztázni kell [11]. Ennek a betegségnek egy sor összetett és néha tisztázatlan biológiai folyamata van az etiológiájában, beleértve a pszichológiai stresszt is; A melankólia és az atipikus jellemzők a stresszrendszer hiperaktivitásához, illetve annak downregulációjához kapcsolódnak [2,12,13].

A stresszrendszer és az MDD közötti döntő kölcsönhatás bizonyítéka több szempontból is megjelenik. Ismeretes, hogy az antidepresszánsok leszabályozzák a HPA tengelyműködését, és a CRH antagonizálása révén csökken a stresszválasz [2]. Kiemelve a stresszrendszer szerepét az MDD-ben, a depresszióban szenvedő betegek körülbelül 50%-a HPA tengely diszfunkciót mutat, ami a kortikoszteroid szekréció szabályozásának károsodását eredményezi. Ezen túlmenően MDD-ben szenvedő betegeknél fokozott CRH mRNS expressziót figyeltek meg a hipotalamuszban, valamint megnövekedett szintet a cerebrospinális folyadékban [4].

Mint fentebb említettük, a HPA tengely kiváltásával a stressz glükokortikoidok felszabadulásához vezet. Egy egereken végzett vizsgálatban ez a hosszan tartó kortikoszteron (egerekben glükokortikoid) expozíció morfológiai változásokat eredményezett a neuronális dendritekben, ami elősegítette az atrófiát [14,15]. Ezenkívül szinapszisvesztést és neuronhalált glutamát excitotoxicitás miatt figyeltek meg [16–18].

Mindezek az eredmények korrelálnak a kognitív hanyatlással, ami olyan patológiákhoz vezet, mint az MDD. Arra is bizonyíték van, hogy az MDD a hippocampus és a prefrontális kéreg csökkent térfogatához kapcsolódik, amelyben a krónikus stressz fontos szerepet játszik. Valójában a stressz által kiváltott depresszió állatmodelljein végzett vizsgálatok során azt figyelték meg, hogy minden depressziós epizódon belül az agy kifejezettebb csökkenése volt megfigyelhető [19]. Néhány kísérleti tanulmány azt is kimutatta, hogy a stressz emelkedése patkányokban összefügg a 5-HT1A receptor működési módjának csökkenésével, a szerotonin 2 receptor (5-HT2) és a szerotonin 1b aktiválódásával. receptor (5-HT1B).

Így köztudott, hogy a stressz által kiváltott változások hatással vannak a depresszióban érintett szerotonerg rendszerre [20]. Ezenkívül stresszes állatoknál megfigyelték, hogy az agyi metabolitok in vivo koncentrációja csökkent, különösen az N-acetil-aszpartát (-13%), a kreatin és a foszfokreatin (-15%), valamint a kolintartalmú vegyületek (-13%).

A stressz ezen hatásait a tianeptin, egy antidepresszáns gyógyszer beadásával akadályozták meg [21]. Egy másik tanulmányban az MDD magasabb oxidatív stressz malondialdehid-szinttel és alacsonyabb cink- és húgysavszinttel járt az egészséges kontrollokhoz képest [22]. Más tanulmányok rámutatnak, hogy a stresszhez kapcsolódó epigenetikai változások a humán glükokortikoid receptor génben (NR3C1) [23,24], a humán szerotonin transzporter génben (SLC6A4) [25,26], az agyból származó neurotróf faktor génben (BDNF) [27]. ], az FK506-kötő fehérje 5 gén (FKBP5) [28], valamint az orsó és a kinetochore asszociált komplex 2 gének (SKA2) [29] kapcsolatban álltak az MDD diagnózisával. Kiemelkedő kérdés, hogy a stressz szabályozási zavara a depresszió oka vagy eredménye [4]. Ez a kutatás érdekes és ígéretes fókusza.

A szerotonerg rendszerben a hangulati és szorongásos zavarokhoz, valamint a stresszre való reagáláshoz kapcsolódó változásokat széles körben vitatták meg, és ezek releváns témák. Számos tanulmány foglalkozott a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI-k – a depresszió kezelésében rendszeresen alkalmazott, a szerotonin extracelluláris koncentrációját növelő gyógyszerek) és a HPA-tengely különböző összetevői közötti kapcsolattal [5,30].

Számos bizonyíték bizonyítja, hogy a fluoxetin (a klinikailag leggyakrabban MDD-re felírt SSRI) akut beadása az extracelluláris szerotonin koncentrációjának nagyon jelentős növekedéséhez vezet a hipotalamuszban, beleértve a CRH–CRH-tartalmú magban gazdag paraventricularis magot. neuronok. Így a bizonyítékok azt mutatják, hogy ennek a gyógyszernek az akut beadása növeli a HPA tengely aktivitását, beleértve a CRH mRNS megnövekedett szintjét, a transzkripciós faktorok fokozott expresszióját, valamint az ACTH és a kortikoszteron koncentrációjának növekedését a plazmában.

Ugyanezek a vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a szerotonin dózisfüggő módon, a hatás időtartamától és az érintett szerotonerg receptor altípusától függően képes aktiválni/gátolni a HPA tengelyt. Például a 5-HT1A agonisták beadása a paraventricularis magba alacsony dózisok mellett gátolja a HPA tengely aktivitását, magas dózisok esetén ezzel ellentétes hatást vált ki [31].

Emellett számos bizonyíték bizonyítja, hogy az SSRI-k krónikus alkalmazása csökkenti a HPA tengely aktivitását, ezáltal csökkenti az ACTH és a CRH mRNS plazmaszintjét a paraventricularis magban [32].

2.2. Alzheimer-kórban

A krónikus stressz az AD patogenezisének egyik kockázati tényezője [33,34]. Számos tanulmány beszámol arról, hogy számos stresszor növeli az AD-vel kapcsolatos számos kóros jellemző szintjét, nevezetesen az amiloid prekurzor fehérje, az A peptid és az intracelluláris neurofibrilláris gubancok szintjét. Ezenkívül megfigyelhető a szinaptikus plaszticitás elvesztése, valamint a hiperfoszforilált tau növekedése intracellulárisan [33, 35, 36].

Míg MDD-ben a HPA tengely nagymértékben, addig AD-ban csak mérsékelten aktiválódik, ami a betegség által okozott hippocampus korai károsodásával magyarázható. Bár a kortizol és a CRH szerepet játszhat az MDD-ben, nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy részt vesznek-e abban a jelentős visszafordíthatatlan károsodásban, amelyet a hippocampus szenved az AD során.

Ez nem jelenti azt, hogy a kortizol nem játszik szerepet az AD-ben, mivel erős kölcsönhatásban van az AD gyulladásos válaszával [37]. A plazma kortizolszintje megemelkedik az AD-vel [37], és a nyál kortizol szintje korrelál a folyamatban lévő AD-vel [38], ami tovább fokozza azt a tényt, hogy lineáris kapcsolat van a plazma és a cerebrospinális folyadék (CSF) kortizolszintje között. Ezen túlmenően a stresszes/kortikoszteroidokkal kezelt rágcsálók hippokampuszában neuronveszteséget találtak [39].

Várható volt, hogy hosszú stresszes időszakok alatt a glükokortikoidok adása károsítja a hippocampust, különösen az idősebb rágcsálóknál. Normál körülmények között a HPA tengelyt gátolja a hippocampus, így a hippocampus által elszenvedett károsodás ennek a tengelynek az aktiválódásához vezet, ami tovább vezet a glükokortikoidszintek aktívabb termeléséhez, felhalmozódó károsodáshoz a hippocampusban. A HPA tengely aktiválásának mértéke összefüggésben áll a kognitív károsodással és a hippocampalis atrófiával [40–42].

Valójában unipoláris depresszióban szenvedő betegek hippocampális térfogatának csökkenését jelentették [43], ami az ismétlődő depressziós időszakok közvetlen következménye lehet. A depressziós betegek hippocampusa nem mutat jelentős sejtvesztést vagy kóros elváltozásokat, mint az AD-ben szenvedő betegeknél [37]. Azonban a hippokampusz csökkent térfogata nem jelent sejtvesztést, mivel a víztartalom megváltozhat, ahogy azt javasolták [44,45].

Ezen túlmenően, a HPA tengely aktiválódása és az AD-ban jelentkező kognitív problémák magyarázhatók a betegség hippokampuszban zajló folyamatával, anélkül, hogy a kortizol lenne az elsődleges tényező. Más tanulmányok rámutatnak arra, hogy állatmodellek alapján az AD patológiáját fokozza a stressz és a magas kortizolszint.

Valójában a dexametazonos kezelés növelte az APP szintjét, és elősegítette az agyi amiloid plakkok képződését is [46]. Ezenkívül vad típusú egerekben a glükokortikoid kezelés, valamint a krónikus stressznek való kitettség a tau hiperfoszforilációját indukálta, ami a neurofibrilláris gubancok kialakulásának kezdeti lépése [47]. A krónikus stressz a vér-agy gát (BBB) ​​felbomlását is előidézheti, és fokozhatja az ideggyulladást, amely súlyosbítja az AD kimenetelét. Ez a BBB-diszfunkció csökkenti az A-bejutást az agyból a vérkeringésbe, ami annak felhalmozódásához vezet [48].

Egy másik, egereken végzett vizsgálat összefüggést mutatott ki a stresszhatás és az agy A-peptidszintje között. Valójában a krónikus stressz 84%-kal növelte az A-peptid szintjét [49]. Ezenkívül az AD APPV717I-CT100 (transzgénikus egerek) állatmodelljével végzett vizsgálatban beszámoltak arról, hogy a tartós stressz kifejezett viselkedési problémákkal, az extracelluláris amiloid lerakódásokkal és a neurodegenerációval korrelál [50]. 

Egy másik tanulmány feltárta, hogy hármas transzgenikus A PP/PS1/MAPT egerek dexametazonnal való kezelése után az AD biomarkerek, például az A prekurzor fehérje (A PP) és az A megnövekedett szintjét figyelték meg [46].

Korábban úgy gondolták, hogy csak a kolinerg rendszer diszfunkciója a felelős az AD-ben megfigyelt tünetekért [51]. A tudományos közösség azonban egyre inkább foglalkozik a monoaminerg rendszer AD-ban betöltött fontos szerepével, amelyet számos publikáció is alátámaszt. Különösen úgy tűnik, hogy a szerotonerg rendszer fontos szerepet játszik mind a tanulásban, mind a memóriamegtartásban, más neurotranszmitter rendszerekkel, például a kolinerg, GABAerg, dopaminerg és glutaminerg rendszerekkel való kölcsönhatások révén [52,53].

Különös hangsúlyt fektetve arra, hogy a közelmúltban kifejlesztett szerotonerg antidepresszánsok, mint például a vortioxetin, a szerotonin transzport gátlása mellett, a kognitív funkciók fokozása szempontjából fontos szerotonerg receptor antagonisták, mint például a szerotonin 7 receptor (5-HT7) esetében. Így a depressziós és enyhe AD-s betegeknél ez a gyógyszer szignifikáns javulást mutatott a kognitív funkciókban a hagyományos SSRI-khoz képest, így nagyon ígéretes kutatási témává vált [54]. Összességében elmondható, hogy a szerotonerg rendszer jelentős hatással van az AD-re.

Amint azt korábban említettük, a stressz befolyásolja az agy szerotonerg jelátvitelének számos aspektusát, és a szerotonerg gyógyszerek módosíthatják a stressz hatásait. Ez a kérdés vizsgálatának fontosságához vezet: annak tanulmányozása, hogy a szerotonin hogyan befolyásolja az AD stresszválaszát.

For more information:1950477648nn@gmail.com