HIV-1/HBV együttes fertőzés Pontos többcélú előrejelzés egy gráf-neurális hálózat alapú együttes előrejelző modell segítségével Ⅱ

2.4. Többcélú előrejelzés

Ebben a tanulmányban arra törekedtünk, hogy a HIV/HBV ellen kettős vírusellenes szerrel rendelkező gyógyszereket használjunk kikoinfekció. Ennek megfelelően a 12 egyéni bináris osztályozó korábbi, keresztellenőrzött előrejelzései alapján a leghatékonyabb előrejelző együttes modellt, a DMPNN plusz GBDT-t alkalmazták a HIV-1 és a HBV többcélú előrejelzésének befejezésére. Azonban minden osztályozót betanítottak és teszteltek olyan összetett adatkészleteken, amelyek nem teljesen esnek egybe. Mivel egyes vegyületek bizonyos célpontokra adott válaszinformációi nem léteznek a ChEMBL adatbázisban, ezeket válasz nélkül kellett megjelölni. Ezért az ilyen negatív címkék nem utalnak valóban negatív esetekre. Emiatt 5 vegyületminta adatsort használtunk, amelyekben mind a 2 célpont esetében nem kevesebb, mint 3 aktív kölcsönhatást tartalmazó elemek a vegyületek és a célpontok között.

KATTINTSON IDE, HOGY KÉRJEN CISTANCÉT A HIV-FERTŐZÉS MEGELŐZÉSÉHEZ

A minták mérete 110 és 150 között volt, és legfeljebb 20 ismétlődő vegyület volt köztük. Minden minta esetében az előző lépésben kiválasztott ensemble gráf neurális hálózat alapú előrejelzési modellt használták az öt összetett minta több célpontjának előrejelzésére. Ezenkívül ezt a modellt a teljes összetett adatkészletre áttanították, kivéve ezt az öt adatmintát. A DMPNN plusz GBDT teljesítményének megoszlását ezen öt vegyületminta között a 6. ábra mutatja. Egy gyakorlati orvosi kémiai alkalmazásban a hatóanyagok helyes azonosítása gyakran fontosabb, mint az inaktívak azonosítása. Ebben az esetben az aktív vegyület-cél asszociációk helyes azonosítását, a negatív prediktív értékeket és a hamis negatív arányt (FNR) figyelembe vevő mérőszámokat számítottuk ki: TPR, NPV és ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). Az ensemble modell viszonylag magas TPR és NPV értékeket tud elérni, ami azt jelenti, hogy a pozitív kölcsönhatások detektálása nagy pontossággal történik. Ezenkívül rendkívül alacsony FNR-értékeket mutatnak, ami azt jelenti, hogy szinte nincs kihagyva az igazaktív interakciók előrejelzésünkben.

6. ábra: Teljesítménymérők (TPR, NPV, FNR) a modellünk többcélú előrejelzésben való alkalmazhatóságának értékeléséhez. A különböző színek eltérő teljesítményértékelést jelentenek

1. eset: Ismert HIV-1/HBV-gyógyszerek retrospektív polifarmakológiai előrejelzése Az ismert HIV-1/HBV-gyógyszerek potenciális többszörös célpontjának feltárásához egy DMPNN plusz GBDT előrejelzési modellt a 12 kulcsfontosságú célponton alapul. A HIV-1 és a HBV potenciális többszörös bioaktivitás előrejelzésére szolgált a 22 jóváhagyott HIV-1 gyógyszer (abakavir, emtricitabin, lamivudin, viread (TDF), zidovudin, etravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin, atazanavir, darunavir, fozamprenavir, ritonavir, tipranavir, enfuvirtid, maravirok, catotegravir, dolutegravir, raltegravir, fostemasavir, kobicisztát) és 8 HBV-gyógyszer (barracuda, tenofovir, viread, lamieravudin (hefovirid, alamieravudin be alfa-2b). A 7. ábra mutatja ezeknek a gyógyszereknek a többcélú eloszlását, amelyet az együttes modellünk azonosít. Az előrejelzési eredmények ellenőrzésére a megjósolt célpontokat a PubChem BioAssay adatbázis [36] segítségével elemeztük, nyolc jóváhagyott gyógyszert és a megfelelő kísérleti rekordokat a 2. táblázat mutatja be.

2. eset: Új vegyületek többcélú előrejelzése Az új predikciós modell felállításának egyik legfontosabb alkalmazása agyógyszerfelfedezés. Kutatásunk során arra törekedtünk, hogy ikercélirányos gyógyszereket találjunk aHIV-1/HBV együttes fertőzés. Ezért az ismert, engedélyezett klinikai gyógyászat potenciális új gyógyszertárának fenti ellenőrzése után egy tíz ismert aktivitású vegyületből álló készlet a hét célpont (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) közül legalább egyet céloz meg, amely nem érintett. a képzésben a DMPNN plus GBDT modell a PubChem adatbázisból került elő. Ezen előrejelzési eredmények közül hat vegyület (a 2D-s szerkezetek és a ChEMBL-adatkészlet bioaktivitási adatai a 8. ábrán láthatók) előrejelzése szerint egyidejűleg több HIV{4}} és HBV célpont ellen is aktív, amint az a 9. ábrán is látható. , néhány új előrejelzést igazoltak a korábbi kutatások, mint például a CHEMBL38700 (név: Elvucitabine), amelyet a HBV DNS-szintézis gátlására vonatkozóan teszteltek a HepG2 2.2.15 humán hepatoblasztóma sejtvonal segítségével [52]; bizonyítékot találtunk a növekedés elleni gátló hatásra isHIV-fertőzött DLD{1}} sejtvonalés 1 µm-nél kisebb aktivitású Hela CD4 sejtek [53,54]. Ezen túlmenően, annak érdekében, hogy e hat vegyület célpontjának részletesebb kötődési módját ellenőrizzük a megjósolt célpontokon, a molekuláris dokkolási elemzés részletesebb vizsgálatot és bizonyítékot szolgáltatott a vegyületek és a HIV{5}}/HBV-célpontok többszörös kötődési kapcsolataira ( 10. ábra), ahol ezek a vegyületek egy stabilizált hidrofób zsebet vagy a célfehérjék által kialakított hidrogénkötéseket foglaltak el, a részletes eredményeket a 11. ábra mutatja.

A CHEMBL38700-ról azt jósolták, hogy HBV CD299 és HIV-1 CXCR4 PR inhibitor, amint azt a 11a–c. ábra mutatja. A CHEMBL38700 karboxilcsoportja hidrogénkötéseket hoz létre a GLN-276, GLY-277, TRP-339 és GLV-352 csoportok fő karbonil-oxigénjével a cél-CD299-ben (11a. ábra) valamint ASP-30 és ASP-29 a cél PR-ban (11c. ábra). A CHEM BLE38700 egy hidrofób zsebet foglalt el, amelyet ARG-1014, TYR-1018 és TYR-1024 csoportok alkottak a CXCR4 célpontban (11b. ábra).

A CHEMBL1223975 és CHEMBL1223977 előrejelzések szerint az IN és a PARB célpontja. A CHEMBL1223975 egy hidrofób zsebet foglalt el, amelyet a LYS-127, LEU-101 és ILE-135 csoportok alkottak a cél IN-ben (11d. ábra), és hidrogénkötések kapcsolták össze az ASN-142 maradékokkal. , THR-62 és ASP-141 a cél PARB-ban (11e. ábra). A CHEMBL1223977 egy hidrofób zsebet foglalt el, amelyet az F121, W131, K136 és L101 csoportok alkottak a target IN-ben (11f ábra), és hidrogénkötéseket hoz létre az ARG-64 és ASP-141 maradékokkal a célpontban. 11g ábra)

A CHEMBL1223979 előrejelzések szerint a CXCR4-et és a PARB-t célozza meg. Elfoglalta az ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 és GLN{{7} maradékok által alkotott hidrofób zsebet. }, és egy hidrogénkötés is kapcsolódott, amelyet az ASP-262 maradéka képez a cél CXCR4-ben (11h. ábra). A cél PARB-vel való kölcsönhatást a hidrogénkötések közvetlenül a GLU-146, ASN-143, ASP-143 és ALA-143 maradékokkal alakították ki (11i. ábra). Hasonlóképpen, a CHEMBL2092833 előrejelzések szerint aktív a CD299, CXCR4 és IN célpontokon. Míg a CHEMBL2092835 előrejelzések szerint aktív a CD299, CXCR4 és RT célpontokon. A részletes dokkolási információk a 11j–n ábrán láthatók.

Támogató szolgáltatás:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plusz 86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop