Hogyan működik a többtényezős beavatkozás a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegek számára?

A multifaktoriális beavatkozás jelentős hatással van a 2-es típusú cukorbetegek diabéteszes vesebetegségére

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9és a J-DOIT3 Study Group

¹ Molekuláris Diabetikus Medicina Osztálya, Diabetes Research Center, National Center for Global Health and Medicine, Tokió, Japán;²Diabetes és Anyagcsere Betegségek Osztálya, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokió, Japán;³Metabolizmus és Endokrinológia Tanszék, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokió, Japán;⁴Nefrológiai és Endokrinológiai Osztály, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokió, Japán;⁵ Integrált Tudományos és Mérnöki Tanszék a Fenntartható Társadalomért, Chuo Egyetem, Tokió, Japán;⁶Diabetes, Metabolizmus és Endokrinológiai Osztály, Ichikawa Hospital, International University of Health and Welfare, Chiba, Japán;⁷Endokrinológiai és Diabetes Tanszék, Saitama Medical University, Saitama, Japán;⁸Cukorbetegség és életmóddal összefüggő betegségek megelőzési osztálya, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokió, Japán; és 9 Toranomon Hospital, Tokió, Japán.

KULCSSZAVAK: cukorbetegség; hemodialízis; mikroalbuminuria

A hatás értékeléséhez amultifaktoriális beavatkozása cukorbetegség kialakulásáról és progressziójárólvesebetegség2-es típusú betegeknélcukorbetegség, elemeztük a hatásait fokoztamultifaktoriális beavatkozása gyógyszeres kezelés és az életmód-módosítások fokozatos fokozásával (intenzív terápiás kezelési célok; HbA1c 6,2% alatt, vérnyomás 120/75 Hgmm alatt, alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin 80 mg/dl alatt) az irányelv alapú standard ellátáshoz képest ( A hagyományos terápiás kezelési célok: HbA1c 6,9% alatt, vérnyomás 130/80 Hgmm alatt, alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin 120 mg/dl alatt) cukorbetegeknélvesebetegség. Összesen 2540 jogosult beteg a Japan Diabetes Optimal-ban

A szív- és érrendszeri betegségek három fő kockázati tényezőjének integrált kezelését (J-DOIT3) véletlenszerűen beosztották az intenzív terápiára (1269) és a hagyományos terápiára (1271), és átlagosan 8,5 évig kezelték. Az előre meghatározott vese kimenetelű mérőszám a normoalbuminuriából mikroalbuminuriába való progresszióból vagy a normoalbuminuriából a makroalbuminuriába történő progresszióból vagy a mikroalbuminuriából a makroalbuminuriába történő progresszióból állt, a szérum kreatininszintje a kiindulási értékhez képest kétszeresére vagy többre emelkedett, vagy veseelégtelenség. Az elsődleges elemzést a kezelni szándékozó populáción végezték el. A becsült glomeruláris filtrációs ráta és az albuminuria változásait is elemezték. Összesen 438

veseesemények fordultak elő (181 az intenzív terápiás csoportban és 257 a hagyományos terápiás csoportban). Az intenzív terápia a veseesemények szignifikáns, 32%-os csökkenésével járt a hagyományos kezeléshez képest, és a HbA1c változásával járt a vizsgálat megkezdése után egy évvel. Így az előre meghatározott elemzés azt mutatja, hogy fokozódottmultifaktoriális beavatkozásjelentősen csökkentette a cukorbetegség kialakulását és progressziójátvesebetegséga jelenleg javasolt ellátáshoz képest.

Hogyan működik a Multifaktoriális beavatkozás a 2-es típusú cukorbetegséggel járó diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegeknél?

2-es típusú diabéteszérrendszeri szövődményekhez kapcsolódik, amelyek csökkentik a várható élettartamot és rontják az életminőséget.1 A glükózszint csökkentése csökkenti a mikrovaszkuláris szövődmények, például a cukorbetegség kockázatátvesebetegség(DKD) és a diabéteszes szembetegség.2–5 Miközben a végstádiumú DKD előfordulása és a kapcsolódó mortalitás csökkenőben van, feltehetően a hiperglikémia kezelésének előrehaladása miatt,6,7 a cukorbetegek nagy része még mindig hemodialízisben részesül. vagy évente veseátültetést végeznek Japánban és más országokban.6,8 Másrészt a vérnyomás (BP) szabályozása szintén fontosnak bizonyult a DKD megelőzésében,9,10 és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin állomáson történő kezelésében. (LDL-C) szintén csökkenti az albuminuria kockázatát.11 Valójában a Steno-2 tanulmánybanmultifaktoriális beavatkozása glikémia esetében a vérnyomás és az LDL-C a cukorbetegek számának csökkenéséhez és a mikroalbuminuriában szenvedő betegek számának csökkenéséhez vezetett, és nephropathiába fejlődött.12 A vizsgálat azonban kicsi volt, és az egyéni paraméterek nem voltak megfelelően kontrollálva a jelenlegi irányelvekben javasoltakhoz képest.13, 14 Továbbá továbbra is tisztázatlan maradt, hogy a multifaktoriális beavatkozás mennyire hatékony a DKD progressziójának megakadályozásában azoknál, akiknél korábban nem volt DKD. Ezért végeztek egy randomizált, kontrollált vizsgálatot, a Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study-t a szív- és érrendszeri betegségek 3 fő kockázati tényezőjére (J-DOIT3)15,16 az agresszív kezelés hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítására.multifaktoriális beavatkozása glükózra, a vérnyomásra és az LDL-C-re, amelyek célja a japán iránymutatások13 által javasolt jelenlegi célok elérése a 2-es típusú betegek érrendszeri szövődményeinek és halálozásának megelőzésérecukorbetegség. Nemrég beszámoltunk arról, hogy az intenzív terápia 32 százalékkal csökkentette az összes másodlagos kimenetel mutatójának vese kimenetelét.17 Ez a jelentés részletes elemzést mutat be az intenzív terápia hatásáról a vese kimenetelének visszaszorítására a vizsgálatban.

1. ábra|A résztvevők beiratkozása, randomizálása és nyomon követése. Az intenzív terápiás csoportból két beteget kizártunk, mert az egyik a kis sűrűségű lipoprotein koleszterinszint tekintetében megfelelt a kizárási kritériumoknak, a másik pedig nem felelt meg a gyógyszeres kezelésbe való felvételi kritériumoknak közvetlenül a randomizálás után. Mindkettőt kizárták az egész vizsgálatból.

1. EREDMÉNYEK

1.1 Betegek

2009. június 2006. június 16-tól március 31-ig összesen 2542 beteget (11 százalékuk szív- és érrendszeri betegségben szenvedő kórelőzményben) osztottak be véletlenszerűen intenzív vagy hagyományos terápiára (1. ábra). ). Az összes beteg vak áttekintése után 2 alkalmatlan beteget eltávolítottak az összes elemzésből (1. ábra).17 Az intenzív terápiában részesülő 1269 beteg és a hagyományos terápiában részesülő 1271 beteg hasonló jellemzőkkel rendelkezett a kiinduláskor, kivéve a dohányzási állapotot, amelyről kimutatták, hogy súlyosabb az intenzív terápiás csoportban, mint a hagyományos terápiás csoportban (1. táblázat).17 Megállapítottuk, hogy az intenzív terápiás csoportban a betegek 20,4, illetve 3,0 százaléka volt mikroalbuminuria és makroalbuminuria, valamint ezek 19,0 és 3,7 százaléka. a hagyományos terápiás csoportban, ill. Az átlagos becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) 82,3 ml/perc/1,73m²és 82,2 ml/perc per 1,73m²az intenzív terápiás és a hagyományos terápiás csoportokban (1. táblázat). Azok a betegek, akiknél kimutatták az eGFR-t<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Hogyan működik a Multifaktoriális beavatkozás 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

1. táblázat|Alapjellemzők.

BMI, testtömeg-index; CVD, szív- és érrendszeri betegségek; eGFR, becsült glomeruláris filtrációs ráta; HbA1c, glikált hemoglobin; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein. a Dinamikus allokációt véletlen besorolással végeztük, az életkorhoz, a férfi-nő arányhoz, a kórelőzményben szereplő CVD-hez és a HbA1c-hez igazítva. Az adatok medián (interkvartilis tartomány), n (százalék) vagy átlag±SD. A glükózértékek millimol/literre konvertálásához szorozza meg 0.05551-gyel. A koleszterin értékek millimol/literre konvertálásához szorozza meg 0,02586-tal. A triglicerid értékek millimol/literre konvertálásához szorozza meg 0,01129-cel.

2. táblázat|Multifaktoriális lépcsőzetes kezelés az intenzív terápiás csoportban.

3. táblázat|A kockázati tényezők ellenőrzése a beavatkozás során.

szorozzuk meg 0.01129-el.

1.2 Vese kimenet

Összesen 438 veseesemény fordult elő a DKD kezdetéig vagy progressziójáig eltelt idő között a beavatkozási időszakban (181 az intenzív terápiás csoportban és 257 a hagyományos terápiás csoportban; 19,9/10{{17 }}0 személyév vs. 29,2/1000 személyév) és az intenzív terápia a hagyományos terápiához képest jelentős, 32 százalékos arányt mutatott relatív kockázatcsökkenés a veseeseményekben (kockázati arány [HR]: 0,68; 95 százalékos konfidencia intervallum [CI]: 0,56–0,82; P < {{74)="" }}.0001)="" (2a.="" ábra).="" a="" kezeléshez="" szükséges="" szám="" 16,8="" (95="" százalékos="" ci:="" 7,90="" és="" 25,72="" között)="" 8="" éves="" korban.="" a="" mikroalbuminuria="" progressziója="" az="" intenzív="" terápiás="" csoportban="" 139,="" a="" hagyományos="" terápiás="" csoportban="" 197="" betegnél="" fordult="" elő="" (15,2/1000="" személyév="" vs.="" 22,3/1000="" személyév),="" ami="" jelentős,="" 30,9="" százalékos="" relatív="" kockázatcsökkenést="" jelent="" az="" intenzív="" terápiás="" csoportban.="" (hr:="" 0,69;="" 95="" százalékos="" ci:="" 0,56–0.{50}};="" p="">< 0,0001)="" (8="" éves="" korban="" a="" kezeléshez="" szükséges="" szám:="" 20,2;="" 95="" százalékos="" ci:="" 8,43–31,87),="" míg="" a="" progresszióban="" nem="" volt="" különbség="" makroalbuminuriához="" (31="" vs.="" 38;="" 3,4/1000="" személyév="" vs.="" 4,3/1000="" személyév)="" a="" csoportok="" között="" (hr:="" 0,78;="" 95="" százalékos="" ci:="" 0,49-1,25;="" p="" ¼="" 0,30).="" a="" szérum="" kreatininszint="" megduplázódása="" az="" intenzív="" terápiás="" csoportban="" 11,="" a="" hagyományos="" terápiás="" csoportban="" 22="" betegnél="" fordult="" elő="" (1,2/1000="" személyév="" vs.="" 2,5/1000="" személyév),="" ami="" 50,6="" százalékos="" relatív="" kockázatcsökkenést="" jelent="" az="" intenzív="" terápiás="" csoportban="" (hr:="" 0,49;="" 95="" százalékos="" ci:="" 0,24–1,02;="" p="" ¼="" 0,05)="" (8="" éves="" korban="" a="" kezeléshez="" szükséges="" szám:="" 80,3;="" 95="" százalékos="" ci:="" 9,68–151,03)="" (2b.="" ábra).="" vesepótló="" terápia="" egyik="" csoportban="" sem="" fordult="" elő="" időről-első="" eseményként,="" de="" 5="" hemodialízis="" esemény="" történt="" egyedül="" a="" hagyományos="" terápiás="" csoportban="" a="" beavatkozási="" időszakban.="" egyik="" csoportban="" sem="" volt="" vesebetegség="" okozta="">

Diabéteszes vesebetegség 2-es típusú cukorbetegséggel

A remisszió, amelyet úgy határoztak meg, mint a makroalbuminuriáról mikroalbuminuriára vagy normoalbuminuriára, illetve a mikroalbuminuriáról normoalbuminuriára való változást, többtényezős megközelítéssel érhető el.20–22 Ebben a vizsgálatban a 297 nephropathiában szenvedő beteg közül 89-nél fordult elő remisszió (3). 0,0 százalék ) az intenzív terápiás csoportban és a 289 nephropathiában szenvedő beteg közül 47 (16,3 százalék ) a hagyományos terápiás csoportban a beavatkozás végén, ami szignifikáns különbséget jelent (P < 0,001).

Az alapadatokat használó Cox-regressziós analízis kimutatta, hogy az idősebb életkor, a magasabb HbA1c, a dohányzási állapot, a magasabb szérum trigliceridszint és az alacsonyabb eGFR a vese kimenetelének relatív kockázatának szignifikáns növekedésével jár (4. táblázat). A kezelés egyes összetevőinek a vese kimenetelére gyakorolt ​​hatásának meghatározásához további Cox-regressziós analízist végeztünk a beavatkozás megkezdése után 1 évvel az adatok felhasználásával, amely azt mutatta, hogy a HbA1c önmagában szignifikánsan összefügg a vese kimenetelének kockázatával (táblázat). 5) a kockázati tényezők kiindulási kiigazítása után (a HbA1c 1%-os emelkedése a vese kimenetelének 21%-os növekedéséhez vezet).

1.3 Vesefunkció

Az intenzív terápia vesefunkcióra gyakorolt ​​hatásának értékelésére a beavatkozás első 3 évében az eGFR meredekségét vizsgáltuk, amelyre az utóbbi időben egyre nagyobb figyelem irányul a vesefunkció-csökkenés becslésében,23-25 ​​az első időszakban bekövetkezett változásokra fókuszálva. 3 évvel a randomizálás után. A vegyes modellelemzés feltárta, hogy az intenzív terápia nem járt együtt az eGFR meredekségével, ha a követési időszakkal és a kiindulási jellemzőkkel korrigáltuk (6. táblázat, 3a. ábra). Kiindulási eGFR-ben szenvedő betegeknél<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m², azonban az intenzív terápiás csoport szignifikánsan kisebb változásokat mutatott az eGFR meredekségében, és szinte egyáltalán nem csökkent az eGFR az első 3 évben, és az albuminuria fennállása az eGFR meredekségének csökkenésével járt az időszak alatt (7. táblázat, 3b. ábra).

Az eGFR csökkenését befolyásoló tényezők további elemzéséhez ebben a vizsgálatban a vesefunkciót is értékeltük az eGFR átlagos éves változásának becslésével a beavatkozási időszakban, és nem találtunk különbséget a két csoport között az idő függvényében (S1A kiegészítő ábra), de az átlagos eGFR értékeket. az eGFR-rel rendelkezők között<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²lassabban csökkent az intenzív terápiás csoportban, mint a hagyományos terápiás csoportban (S1B és C kiegészítő ábra); az eGFR intenzív terápia melletti csökkenésének regressziós együtthatója az eGFR kiindulási értékével korrigálva 0,58 volt (95 százalékos CI: - 0.00 1,12-re; P=0). 05). Az alapadatok felhasználásával az egyes betegek által kiszámított eGFR éves változásának többszörös regressziós analízise azt mutatta, hogy a magasabb eGFR, az idősebb életkor, a magasabb HbA1c, a magasabb SBP és a mikro- vagy makroalbuminuria szignifikánsan gyorsabb eGFR-csökkenéssel jár (8. táblázat). ). Az eGFR-ben szenvedő betegek post hoc többszörös regressziós analízise a beavatkozás megkezdése után 1 évvel kapott adatok felhasználásával<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²a kiinduláskor kimutatták, hogy a magasabb SBP és az alacsonyabb DBP szignifikánsan összefügg az eGFR csökkenésével (9.

1.4 Biztonság

Az előre meghatározott nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát korábban közölték17, és az eseményeket a 10. táblázat foglalja össze. Röviden, nem találtunk különbséget a két csoport között a nemkívánatos események vagy súlyos mellékhatások előfordulási gyakoriságában, beleértve a vesefunkcióval, vizeletürítéssel kapcsolatosakat is. és elektrolitokat, kivéve a hipoglikémiát és néhány laboratóriumi leletet.

2. MEGBESZÉLÉS

Betegek2-es típusú diabéteszmagas vérnyomással és/vagy diszlipidémiával egyidejűleg, akik fokozottan kaptakmultifaktoriális beavatkozása glükóz, a vérnyomás és a lipidek a J-DOIT3-ban az előre meghatározott vese kimenetel alacsony arányával társultak, és a HbA1c csökkenése a DKD csökkenésének fő tényezője volt. Másrészt a szigorú vérnyomásszabályozás csak a csökkent eGFR-rel rendelkezőknél járt együtt a vesefunkció lassabb csökkenésével.<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) alaphelyzetben.

Az intenzív terápia a vese kimenetelének minden egyes összetevőjének csökkenésével járt, annak ellenére, hogy vannak potenciálisan versengő kockázatok. Míg ebben a vizsgálatban a vese kimenetelének fő összetevője a mikroalbuminuria progressziója volt, figyelemre méltó, hogy az intenzív terápia a szérum kreatininszint megduplázódását is 50 százalékkal csökkentette, amiről kimutatták, hogy szorosabb összefüggésben áll a végstádium kialakulásával. vesebetegség (ESRD). A Cox regressziós elemzés

feltárta, hogy a DKD ismert kockázati tényezői közül a HbA1c 1 százalékos eltérése 1 évvel a beavatkozás megkezdése után szignifikánsan összefüggött a vese kimenetelének 21 százalékos növekedésével. Ebben a vizsgálatban olyan betegekkel, akiknek a vérnyomása kimutatható volt

A viszonylag jól kontrollált glükózkontrollról azt feltételezték, hogy a fő tényező, amely hozzájárul a vese kimenetelének csökkenéséhez. Az ESRD másik prediktív markere, a csökkenő eGFR az SBP növekedésével és a DBP csökkenésével is összefüggésbe hozható.

azoknál, akiknél a kiinduláskor alacsony eGFR volt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szigorú vérnyomás-szabályozás fontos az atheroscleroticus változások megelőzésében, és a DBP csökkenése kockázati tényező az ESRD-be való progresszió szempontjából a DKD-s betegek körében. Így valószínű, hogy szűk

a glikémiás kontroll fontos a mikroalbuminuria vagy a klasszikus diabéteszes nephropathia kialakulásának megelőzésében, míg a szigorú vérnyomásszabályozás hatékonyan alkalmazható a DKD progressziójának csökkentésére cukorbetegek és már meglévő krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében.

4. táblázat|Cox-regresszió a vese kimenetelére (tényezők a kiinduláskor)

BMI, testtömeg-index; CI, konfidencia intervallum; CVD, szív- és érrendszeri betegségek; eGFR, becsült glomeruláris filtrációs ráta; HbA1c, glikált hemoglobin; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein. Cox-regresszió a vese kimenetelére, amely magában foglalta az allokációs tényezőket és az előre meghatározott tényezőket a kiinduláskor. A hivatkozott kategória a bal oldalon látható.

diabéteszes vesebetegség 2-es típusú cukorbetegséggel

Megbecsültük az eGFR meredekségét is az első 3 évre, amelyet a közelmúltban az ESRD helyettesítő markereként ismertek fel.23–25 Érdekes módon a meredekség az intenzív terápiás csoportban alacsony eGFR-ben szenvedő betegeknél (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²).

Bár a renin-angiotenzin rendszer blokád alkalmazása valamivel magasabb volt az intenzív terápiás csoportban, mint a hagyományos terápiás csoportban, a különbség nagyon kicsi volt. Az SGLT2-inhibitorokról a közelmúltban kimutatták, hogy védő hatást fejtenek ki a DKD progressziójával szemben, beleértve az eGFR csökkenését.26–29 Ebben a kísérletben, ahol ritkán használtak SGLT2-inhibitorokat, hatásuk elhanyagolható lehet. Miközben a GLP- 1R agonistákról, a liraglutidról és a szemaglutidról is kimutatták, hogy elnyomják a makroalbuminuria kialakulását,30,31 tekintettel arra, hogy mindkét csoportban a betegek körülbelül 4 százaléka kapott GLP{9}}R agonistákat Ebben a kísérletben hatásuk is meglehetősen korlátozott lehet. Továbbá, míg a szérum LDL-C szintje a beavatkozás megkezdése után 1 évvel nem volt összefüggésben a vesefunkció vese kimenetelével, a sztatinok alkalmazása, amelyekről ismert, hogy csökkentik az albuminuriát is, szignifikánsan nagyobb volt az intenzív terápiás csoportban, és hozzájárultak a mikroalbuminuria alacsonyabb előfordulásához az intenzív terápiás csoportban.11

A többtényezős beavatkozáshatékonynak bizonyult a DKD visszaszorításában a Steno-2 vizsgálatban, ahol az intenzív terápia 3,8 év alatt 73 százalékkal32 és 7,8 év alatt 61 százalékkal csökkentette a DKD-be jutó betegek számát.12 Másrészt, az angol-dán-holland tanulmányban az Intensive Treatment In People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION) című európai vizsgálatban, amelyben 3057 újonnan diagnosztizált 2-es típusú beteg vett részt.cukorbetegségbeiratkoztak, hogy értékeljék a hatásátmultifaktoriális beavatkozásA kardiovaszkuláris szövődmények tekintetében33 mind az intenzív, mind a hagyományos terápia kedvezően szabályozza a vércukorszintet, a vérnyomást és a lipideket, ahol az intenzív terápia a hagyományos terápiához képest 13%-kal, nem szignifikánsan csökkentette a mikroalbuminuria progresszióját 5 év alatt.34 Így, úgy tűnik, hogy a következő kérdéseket kell még megválaszolni: (i) A Steno{4}} vizsgálat túl kicsi volt (csak 160 beteget vont be), és a vizsgálat eredményeit számos nagyobb léptékű tanulmánynak meg kell erősítenie, de az ADDITION-Europe tanulmány nem erősítette meg ezeket a megállapításokat. (ii) mivel az ázsiai populációkról ismert, hogy fogékonyabbak a DKD-re, mint az európai és észak-amerikai országokban élők35,36, és a megfigyelési vizsgálatok azt mutatják, hogy egy

multifaktoriális beavatkozásAz ázsiai populációk DKD-jére vonatkozóan21, 22,37 továbbra sem világos, hogy a többtényezős beavatkozás ugyanolyan hatékony lenne-e az ázsiaiakban, mint a kaukázusiakban, amint azt a Steno-2 vizsgálat kimutatta. (iii) Tekintettel arra, hogy a glikémiás kontroll (átlagos HbA1c: 7,9 százalék intenzív terápiával szemben 9{8}} százalék a hagyományos terápiával) és a BP-kontroll (átlagos szisztolés vérnyomás: 132 Hgmm intenzív terápiával szemben 146 Hgmm intenzív terápiával szemben) a hagyományos terápia) a Steno{11}} vizsgálatban12 nem éri el a jelenlegi irányelvekben javasolt célokat, még tisztázni kell, hogy szigorúbbak-emultifaktoriális beavatkozásaz irányelvekben javasoltnál hatékonyabb lehet a DKD megelőzésében. És (iv) tekintettel arra, hogy a Steno{0}} vizsgálat kiindulási állapotában minden betegnél cukorbetegség és DKD (mikroalbuminuria) volt, a többtényezős beavatkozást ki kellett volna értékelni a DKD kialakulására gyakorolt ​​hatása tekintetében. Ezzel szemben a J-DOIT3 vizsgálat sikeresen megerősítette az amultifaktoriális beavatkozása DKD szuppressziójáról 16-tal nagyobb japán betegek populációjában, mint a Steno{1}} vizsgálatban, akikről úgy gondolták, hogy érzékenyebbek is a DKD-re. Ennél is fontosabb, hogy ebben a tanulmányban a hagyományos terápia a glikémia, a vérnyomás és a lipidek kedvező szabályozását eredményezte, és elérte a jelenlegi irányelvekben javasolt célokat13, míg az intenzív terápia tovább ment, és 32 százalékkal csökkentette a vese kimenetelét anélkül, hogy súlyos mellékhatásokat okozott volna, ami arra utal, hogy a DKD megelőzésére vonatkozó jelenlegi iránymutatások felülvizsgálatra szorulhatnak. Ismételten, míg a többtényezős beavatkozás előnyeit a DKD kialakulásában az ADDITION-Europe tanulmány nem tisztázta, a J-DOIT3, amelyben a mikroalbuminuria progressziója vagy a DKD kialakulása volt a vese kimenetelének fő összetevője, egyértelműen bebizonyította, hogy A cukorbetegség korai stádiumában a glikémia, a vérnyomás és a lipidek szigorú ellenőrzésének fontossága, ami azt mutatja, hogy az intenzív terápia jelentősen, 31 százalékkal csökkentette a mikroalbuminuriához vezető betegek arányát.

5. táblázat|Cox-regresszió a vese kimenetelére (tényezők 1 év után)

3. ábra|A glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) becsült meredeksége a beavatkozás első 3 évében. Az adatok az összes beteg (b) és az eGFR-ben szenvedők átlagos eGFR meredeksége ± SD (a).<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, bizalmi intervallum.

Eközben ennek a tárgyalásnak volt legalább néhány korlátozása. Először is, a mikro- vagy makroalbuminuriában szenvedő betegek mindössze 23 százaléka és a betegek körülbelül 8 százaléka felelt meg a krónikus vesebetegségnek a vizsgálatban szereplő eGFR kritériumoknak. Ez lehet a fő oka annak, hogy ennek a vizsgálatnak a vese kimenetelének egyik fő összetevője a mikroalbuminuria kialakulása volt. Másodszor, míg az intenzív terápia 51 százalékkal csökkentette a szérum kreatininszintjének megduplázódását, a két csoport közötti különbség marginális volt az alacsony előfordulási gyakoriság miatt. Így az intenzív terápia eGFR-csökkenésre gyakorolt ​​hatását egy nagyobb klinikai vizsgálatban kell megerősíteni, amelyben előrehaladott DKD-s betegek vettek részt. Harmadszor, bár a GLP-1R agonisták30 és az SGLT2 inhibitorok26, 27, 28, 38 renoprotektív hatást mutatnak, és különösen az SGLT2 gátlók képesek késleltetni az eGFR csökkenését, ezért ezt a gyógyszercsoportot javasolták. A jelenlegi irányelvek szerint DKD-vel együtt járó betegek39 esetében a betegeknek csak egy kis része volt kitéve ezekkel a gyógyszerekkel. Negyedszer, a szigorú HbA1c, BP és LDL-C célértékek elérése és fenntartása érdekében az intenzív terápiás csoportba tartozó betegek gyakrabban keresték fel a klinikát, mint a hagyományos terápiás csoportban, és így ezen tényezők kontrollálásában mutatkozó különbségek mellett. , az egészségügyi szakemberekkel való gyakori érintkezés jótékony hatással lehetett a DKD előrehaladásának védelmére ebben a vizsgálatban.

Befejezésül amultifaktoriális beavatkozása jelenlegi irányelvek által javasolt céloknál jobb kontroll elérését célozta, az irányelvekben előírt ellátási színvonalhoz képest jelentősen csökkentette a DKD kialakulását vagy progresszióját a 2-es típusú betegeknél.cukorbetegség.

6. táblázat|Vegyes modellezés az eGFR lejtőhöz az első 3 évben.

BMI, testtömeg-index; CI, konfidencia intervallum; CVD, szív- és érrendszeri betegségek; eGFR, becsült glomeruláris filtrációs ráta; HbA1c, glikált hemoglobin; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein. Az eGFR meredekségének vegyes modellezése a beavatkozás első 3 évében eGFR-ben szenvedő betegeknél<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²kiinduláskor előre meghatározott tényezők alkalmazásával. A hivatkozott kategória a bal oldalon látható.

3. MÓDSZEREK

3.1 Tanulmánytervezés

Ez a multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat az intenzív multifaktoriális terápia hatékonyságát vizsgálta a cukorbetegség szövődményeinek kialakulásának és progressziójának megelőzésében 2-es típusú betegeknél.cukorbetegség(ClinicalTrials.gov azonosító: NCT00300976). A tanulmány indoklása és kialakítása, valamint amultifaktoriális beavatkozás15,17 Röviden, 81 intézményben, amelyek Japánban cukorbeteg-szakorvosokkal és oktatókkal működő cukorbetegek voltak, 2-es típusú betegeket toboroztunk.cukorbetegség(45-69 éves) magas vérnyomásban vagy diszlipidémiában vagy mindkettőben, és 6,9 százalékos vagy magasabb HbA1c-szinttel, akiket a következők valamelyikével kezeltek: diéta és testmozgás önmagában; diéta és edzésterápia plusz 1 orális antidiabetikus gyógyszer; vagy diéta és edzésterápia plusz a-glükozidáz inhibitor és egy másik orális antidiabetikus gyógyszer. A felvételi és kizárási kritériumok részleteit a kiegészítő függelék ismerteti. A vizsgálati protokollt minden résztvevő intézmény etikai bizottsága jóváhagyta. Minden beteg írásos beleegyezését adta. A betegeket 1:1 arányban osztották be a dinamikus kiegyensúlyozó minimalizálási módszerrel40, a nemet, az életkort, a HbA1c-szintet és az anamnézisben szereplő szív- és érrendszeri betegségeket rétegződési faktorként alkalmazva, hogy a hagyományos HbA1c-, vérnyomás- és lipid-terápiában részesüljenek a japán irányelvekben meghatározottak szerint. HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Kezelési eljárás

A hagyományos terápiás csoportba tartozó betegeket a japán irányelvek szerint13 kezelték, a HbA1c, a BP és az LDL-C célpontjai ugyanazok voltak, mint ebben a vizsgálatban. A glikémiás kontrollhoz nem volt gyógyszeres algoritmus, de azt diétával és testmozgással kombinálva kell kiválasztani, figyelembe véve a beteg patogenezisét, életkorát, társadalmi környezetét stb. A vérnyomás szabályozására az első vonalbeli kezelést angiotenzin II-receptor-blokkolóval, angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlóval vagy Ca-csatorna-blokkolóval kezdték, ha a vérnyomás életmódmódosítás után nem érte el a célt. Az LDL-C kontrollhoz sztatin alkalmazása javasolt, ha az LDL-C szint diétával nem érte el a célt. Az intenzív terápiás csoportban minden

A betegek fenntartották előzetesen regisztrált antidiabetikus terápiájukat, valamint előre meghatározott diétát és testmozgást. Ha nem sikerült elérniük a HbA1c szintet<6.2% or="">1.0 százalékos HbA1c csökkenés 3 hónapon belül, a kezelést lépésenként erősítették antidiabetikus gyógyszerekkel 4 osztályban, a korábban leírtak szerint15 és a 2. táblázatban látható. Az intenzív terápiás csoportban minden beteg vércukormérőt kapott önellenőrzés.

7. táblázat|Az eGFR meredekségének vegyes modellezése az első 3 évben, eGFR-ben szenvedő betegeknél<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²alapvonalon

8. táblázat|Az eGFR éves változásának többszörös regressziója (tényezők az alapvonalon)

9. táblázat|Az eGFR éves változásának többszörös regressziója (tényezők 1 év után) eGFR-ben szenvedő betegeknél<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²alapvonalon

10. táblázat|Mellékhatások

ALT, alanin-aminotranszferáz; AST, aszpartát-aminotranszferáz; CPK, kreatin-foszfokináz. Az értékek n (százalék) és n. A nemkívánatos események függetlenek a vizsgálati kezeléssel való ok-okozati összefüggéstől. A statisztikai elemzéseket Fisher-féle egzakt teszttel végeztük. b Súlyos hipoglikémiáról beszélünk, ha valaki más segítségét és/vagy kórházi felvételét igényli. A CAS az aktív felügyelet része, a felelős orvos minden vizit alkalmával adatokat gyűjtött a 4 tünet bármelyikéről.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >3 hónap elteltével 120/75 Hgmm vérnyomáscsökkentő gyógyszereket írtak fel a betegnek lépcsőzetesen (első vonalbeli kezelés: angiotenzin II-receptor blokkoló vagy angiotenzin-konvertáló enzim gátló), hogy a kezelési célt 3-6 hónap alatt elérjék. amint azt korábban leírtuk15 és a 2. táblázat mutatja. Az intenzív terápiás csoport minden betege kapott vérnyomásmérőt a vizsgálatba való belépéskor.

Minden beteg fenntartotta az előzetesen regisztrált lipidkezelést, valamint a diétát és a testmozgást. Ha a lipidszabályozási célt 3 hónapon belül nem érték el, a betegek lipidcsökkentő gyógyszereket (első vonalbeli kezelés: nagy intenzitású sztatin) írtak fel, amint azt korábban leírtuk15 és a 2. táblázat mutatja. Mindkét csoportban minden olyan betegnél, akinek a kórtörténetében A makrovaszkuláris szövődmények a japán irányelveknek megfelelően trombocita- és/vagy véralvadásgátló kezelésben részesültek, például alacsony dózisú aszpirint és warfarint. Minden beteget megkérték, hogy a korábban leírtak szerint tartsák be az életmódbeli változtatásokat.15

A betegeket felkérték, hogy havonta látogassanak el egy klinikára, és minden vizit alkalmával vérmintát vettek a laboratóriumi adatok, köztük a vércukorszint és a HbA1c mérésére, de a hagyományos terápiás csoportba tartozók ritkábban, legfeljebb 3 havonta látogathattak. A betegek minden vizit alkalmával tájékoztatást kaptak a HbA1c, BP és lipidadatok eredményeiről, és az illetékes orvosok és a cukorbetegség oktatói felvilágosították őket, és kezelték őket a célok elérése érdekében. Hat havonta végeztek vizeletalbumin mérést, elektrokardiogramot és mellkasröntgenet. Az összes biokémiai adatot az egyes intézmények laboratóriumában mérték.

3.3 Elsődleges eredmény

Az elsődleges kimeneti mérőszámok az összetett makrovaszkuláris események (miokardiális infarktus, koszorúér bypass műtét, perkután transzluminális koszorúér angioplasztika, stroke, carotis endarterectomia, perkután transzluminális agyi angioplasztika és nyaki artéria stentelés) első előfordulásáig eltelt idő voltak. a mortalitást a Végpontértékelő Bizottság által meghatározott, a csoportos besorolástól elvakult, a korábban leírtak szerint.15,17

3.4 Vese kimenetel

A vese kimenetelét a nephropathia kezdete vagy progressziójaként határozták meg, mint a normoalbuminuria (vizelet albumin) progresszióját.<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Post hoc elemzéseket végeztek az intenzív terápia eGFR-re gyakorolt ​​hatásának felmérésére minden csoportban, valamint a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek egy alcsoportjában (definíció szerint eGFR).<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Hogyan működik a Multifaktoriális beavatkozás a 2-es típusú cukorbetegséggel járó diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegeknél?

3.5 Statisztikai megfontolások

Az elsődleges és a másodlagos eredmények minden megerősítő elemzését az előre meghatározott statisztikai elemzési tervnek és a kezelési szándék elvének megfelelően végezték a SAS segítségével (9.4-es verzió, SAS Institute, Cary, NC). Az eredmények első eseményéig eltelt időt kumulatív arányban összegeztük a Kaplan-Meier módszerrel, és összehasonlítottuk a log-rank teszttel. A kezelési hatásokat reprezentáló HR-eket Cox regressziós analízissel becsültük meg, a kezelési hatás volt az egyetlen kovariáns.

A rétegződési faktorok és más fontos prognosztikai tényezők (testtömegindex, dohányzási állapot, cukorbetegség időtartama, éhomi plazma glükóz, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C és trigliceridek) kovariánsként a Cox-regressziós analízist végezték el annak értékelésére. Az érzékenység és a post hoc Cox-regresszió mérföldkő-elemzésként készült a beavatkozás megkezdése után 1 évvel érvényes faktorok felhasználásával (az 1 év előtti események figyelmen kívül hagyásával). Post hoc feltáró vegyes modell elemzés

ismételt méréseknél véletlenszerű metszésponttal és meredekséggel szintén elvégeztük az eGFR meredekségének felmérését.

4. KÖZZÉTÉTEL

A KU az Astellas Pharma, az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Daiichi Sankyo, az Eli Lilly, a Kissei Pharmaceutical, a Kowa Pharmaceutical, a Kyowa Hakko Kirin, a Mitsubishi Tanabe, a Merck Sharp & Dohme (MSD), a Novartis, az On, a Novo Pharmafiut, a Novartis, az On, a Novo Pharmafiut, a Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical és Takeda Pharmaceutical; az Astellas Pharma, a Boehringer Ingelheim, a Daiichi Sankyo, az Eli Lilly, a Kyowa Hakko Kirin, a Mitsubishi Tanabe, az MSD, a Novartis, a Novo Nordisk, az Ono Pharmaceutical, a Sanofi, a Sumitomo Dainippon Pharma, a Taisho Toyama Pharmaceutical és a Taisho Toyama Pharmaceutical Takedadautical támogatásai. A TS beszámol az Astellas Pharma, az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Daiichi Sankyo, a Mitsubishi Tanabe, az MSD, a Novartis, az Ono Pharmaceutical, a Sanofi, a Sumitomo Dainippon Pharma, a Taisho Toyama Pharmaceutical és a Takeda Pharmaceutical személyi díjairól; a Boehringer Ingelheim, az MSD és a Novo Nordisk támogatásai.

A YOk az Astellas Pharma, a Boehringer Ingelheim, a Daiichi Sankyo, a Johnson & Johnson, az MSD, a Novartis, az Ono Pharmaceutical és a Takeda Pharmaceutical személyi díjait jelenti. A KM beszámol az NTT Docomo támogatásairól. Az MNA az AbbVie, az Astellas Pharma, az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Daiichi Sankyo, az Eli Lilly, a Kissei Pharmaceutical, a Kowa Pharmaceutical, a Kyowa Hakko Kirin, a Meiji Seika, a Mitsubishi Tanabe, az MSD, a Novo Nordisk, a Pharmaceutical, az MSD, a Novo Nordisk, a Taishocefiical, az Ono Pharmaceutical, az Astellas Pharma, az Eli Lilly, a Kissei Pharmaceutical, a Kowa Pharmaceutical, a Meiji Seika és a Meiji Seika személyi díjairól az MNA számol be. és Takeda Pharmaceutical; az Astellas Pharma, a Boehringer Ingelheim, a Daiichi Sankyo, a Kissei Pharmaceutical, a Kowa Pharmaceutical, a Kyowa Hakko Kirin, a Mitsubishi Tanabe, a Mochida, az MSD, a Sanwa Kagaku és a Takeda Pharmaceutical támogatása. Yoh beszámol a Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom és Taisho Toyama Pharmaceutical személyi díjairól; az Eisai, a Medical Member System és a Yakult Honsha támogatásai. nincs jelentés az MSD és a Novo Nordisk személyi díjairól; az Astellas Pharma, az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, a Daiichi Sankyo, az Eli Lilly, a Kowa Pharmaceutical, a Kyowa Hakko Kirin, a Mitsubishi Tanabe, az MSD, a Novartis, a Novo Nordisk, az Ono Pharmaceutical, a Sumitomo Dainippon Pharma, a Takeda Pharmaceinical és a Teijda Pharmaceutical támogatásai. A TK az Abbott, az Astellas Pharma, az AstraZeneca, a Bayer, a Boehringer Ingelheim, a Kowa Pharmaceutical, a Kyowa Hakko Kirin, a Medscape Education, a Medtronic, a Mitsubishi Tanabe, az MSD, a Nipro, a Novo Nordisk, az Ono Pharmaceutical, az Ono Pharmaceutical, az AstraZeneca, a Bayer, a Boehringer Ingelheim, az AstraZeneca, a Shumi Pharmaceutical, a Sanwa Kagakuni Taihoppson, a Medscape Education, a Medtronic, a Mitsubishi Tanabe és a Nipro személyi díjait jelenti a TK. Toyama Pharmaceutical és Takeda Pharmaceutical; a Daiichi Sankyo, a Kissei Pharmaceutical, a Novo Nordisk, az Ono Pharmaceutical és a Takeda Pharmaceutical támogatásai; mások az AstraZeneca, a Boehringer Ingelheim, az Eli Lilly, a Kowa Pharmaceutical, a Mitsubishi Tanabe, az MSD, a Novo Nordisk és az Ono Pharmaceutical cégeitől. Nincs más lehetőség

a munka szempontjából releváns versengő érdekekről számolnak be. A szerzők és a J-DOIT3 Study Group résztvevő kutatói a kettősséget egészségügyi intézményeik számára is érdeklőnek nyilvánították.

5. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A kísérletet az Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztérium, a Japán Orvosi Kutatási és Fejlesztési Ügynökség, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline támogatta. Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Pharmadaceutical, Take Taisho Toy.

A J-DOIT3 vizsgálatot a vizsgáló kezdeményezte, és a vizsgálat tervezése, lebonyolítása és az adatok elemzése/értelmezése független volt a finanszírozási forrásoktól. Az összes vizsgálati adatot a vizsgálók gyűjtötték össze és őrizték meg, és nem tették hozzáférhetővé a finanszírozási források számára.

Szívből jövő köszönetünket fejezzük ki a betegeknek; diabetológusok, nővérek és egészségügyi szakemberek a 81 résztvevő intézményben; és a bizottságok tagjai. Szintén őszinte elismerésünket fejezzük ki Dr. Yasuhiko Iwamotonak, a Japan Diabetes Foundation, a finanszírozó ügynökség elnökének.

6. SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

A KU megtervezte a protokollt, irányította a tanulmányt, kutatta az adatokat és megírta a kéziratot. A TS irányította a tanulmányt, kutatta az adatokat, és megírta a kéziratot. A YOk és a KM irányította a tanulmányt és kutatott adatokat. A Yoh, az MNO és a TK megtervezték a protokollt, irányították a tanulmányt, kutatták az adatokat, és átnézték/szerkesztették a kéziratot. Az MNa átnézte/szerkesztette a kéziratot. A TK a garanciája ennek a munkának, és felelősséget vállal az adatok sértetlenségéért és az adatelemzés pontosságáért.

7. KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

Kiegészítő fájl (PDF)

S1 ábra. Az eGFR éves változása az intenzív terápiás csoportban és a hagyományos terápiás csoportban.

S1 táblázat. Gyógyszerek.

Kiegészítő függelék

IRODALOM

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A és mtsai. Cukorbetegség, éhgyomri glükóz és az ok-specifikus halálozás kockázata. N Engl J Med. 2011; 364:829–841.

2. A Diabetes Control és Szövődmények Vizsgálati Kutatócsoport. A cukorbetegség intenzív kezelésének hatása az inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő hosszú távú szövődmények kialakulására és progressziójára. N Engl J Med. 1993;329:977–986.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) csoport. Intenzív vércukorszint szabályozás szulfonilureákkal vagy inzulinnal a hagyományos kezeléshez képest és a szövődmények kockázata 2-es típusú betegeknélcukorbetegség(UKPDS 33). Gerely. 1998;352:837–853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E és mtsai. Az intenzív inzulinterápia megakadályozza a diabéteszes mikrovaszkuláris szövődmények előrehaladását nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő japán betegeknél: egy randomizált prospektív, 6-éves vizsgálat. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28: 103–117.

5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J és munkatársai. Intenzív vércukorszint-szabályozás és érrendszeri eredmények 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J és mtsai. A cukorbetegséggel összefüggő szövődmények változásai az Egyesült Államokban, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370:1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M és mtsai. A japán cukorbetegek halálozási okai egy 45 708 esetet felölelő felmérés eredményei alapján: 2001-2010: a Diabetes Mellitus halálokaival foglalkozó bizottság jelentése. Diabetol Int. 2017;8:117–136.

8. Oshima M, Toyama T, Haneda M és társai. A glomeruláris filtrációs ráta becsült csökkenése és a végstádiumú vesebetegség kockázata a 2-es típusbancukorbetegség. PLoS One. 2018;13:e0201535.

9. UK Prospective Diabetes Study Group. Az atenolol és a captopril hatékonysága a makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris szövődmények kockázatának csökkentésében 2-es típusú cukorbetegségben: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713–720.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J és munkatársai. A perindopril és az indapamid rögzített kombinációjának hatása a makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris kimenetelekre 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (ADVANCE vizsgálat): randomizált, kontrollált vizsgálat. Gerely. 2007;370:829–840.

11. Shen X, Zhang Z, Zhang X és társai. A sztatinok hatékonysága diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél: randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízise. Lipids Health Dis. 2016;15:179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen N és mtsai.Multifaktoriális beavatkozásés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek szív- és érrendszeri betegségei. N Engl J Med. 2003;348:383–393.

13. Tajima N, Noda M, Origasa H, et al. Bizonyítékokon alapuló gyakorlati útmutató a cukorbetegség kezelésére Japánban 2013. Diabetol Int. 2015;6:151–187.

14. American Diabetes Association. 10. Szív- és érrendszeri betegségek és kockázatkezelés: A cukorbetegség orvosi ellátásának standardjai-2019. Cukorbetegség gondozása. 2019;42 (1. melléklet): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M és mtsai. A Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment tanulmány a kardiovaszkuláris betegségek 3 fő kockázati tényezőjére (J-DOIT3) tervezése és indoklása: egy többközpontú, nyílt, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4:e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Küzdelem a cukorbetegség és az elhízás ellen Japánban. Nat Med. 2006;12:73–74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y és munkatársai. Hatása egy felerősítettmultifaktoriális beavatkozása kardiovaszkuláris kimenetelekről és a 2-es típusú diabétesz mortalitásáról (J-DOIT3): nyílt, randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet Diabetes Endokrinol. 2017;5:951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP és munkatársai. Az intenzív glükózcsökkentés hatásai 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T és mtsai. Glükózkontroll és érrendszeri szövődmények 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő veteránoknál. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.

20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P és munkatársai. A normoalbuminuria remissziója a multifaktoriális kezelés során megőrzi a veseműködést 2-es típusú cukorbetegségben és mikroalbuminuriában szenvedő betegeknél. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2784–2788.

21. Araki S, Haneda M, Sugimoto T és társai. A mikroalbuminuria gyakori remissziójával kapcsolatos tényezők 2-es típusú betegeknélcukorbetegség. Cukorbetegség. 2005;54:2983–2987.

22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J et al. A makroalbuminuria remissziója és a vesefunkció megőrzése közötti összefüggés 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknek nyilvánvaló proteinuriája van. Cukorbetegség gondozása. 2013; 36:3227–3233.

23. Grams ME, Sang Y, Ballew SH et al. A glomeruláris filtrációs ráta meredekségének értékelése az ESKD helyettesítő végpontjaként a klinikai vizsgálatok során: a megfigyelési adatok egyéni résztvevői metaanalízise. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1746–1755.

24. Greene T, Ying J, Vonesh EF és mtsai. A GFR meredekség teljesítménye a vesebetegség progressziójának helyettesítő végpontjaként klinikai vizsgálatokban: statisztikai szimuláció. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1756–1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H, et al. A GFR meredeksége, mint a vesebetegség progressziójának helyettesítő végpontja a klinikai vizsgálatokban: a randomizált, kontrollos vizsgálatok kezelési hatásainak metaanalízise. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1735–1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflflozin és a vesebetegség progressziója a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW és társai. Canagliflflozin és kardiovaszkuláris és vese események 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. A dapagliflflozin és a kardiovaszkuláris eredmények a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2019;380:347–357.

29. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B és mtsai. A canagliflflozin és a vese kimenetele 2-es típusú cukorbetegségben és nefropátiában. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. A liraglutid és a vese kimenetele a 2-es típusbancukorbetegség.N Engl J Med. 2017;377:839–848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. A szemaglutid és a kardiovaszkuláris kimenetelek 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2016; 375:1834–1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH és mtsai. Fokozottmultifaktoriális beavatkozás2-es típusú diabetes mellitusban és mikroalbuminuriában szenvedő betegeknél: a Steno 2. típusú randomizált vizsgálat. Gerely. 1999;353:617–622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ és társai. A korai intenzív multifaktoriális terápia hatása az 5-évi kardiovaszkuláris kimenetelre olyan betegeknél,2-es típusú diabéteszszűréssel kimutatható (ADDITION-Europe): cluster-randomizált vizsgálat. Gerely. 2011;378:156–167.

34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ és munkatársai. A korai multifaktoriális terápia hatása a rutinkezeléssel összehasonlítva a mikrovaszkuláris kimenetelekre 5 év után a képernyőn kimutatott cukorbetegségben szenvedőknél: randomizált, kontrollált vizsgálat: az ADDITION-Europe Study. Cukorbetegség gondozása. 2014;37: 2015–2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM és társai. Faji/etnikai különbségek a proteinuria és a nem proteinuriás cukorbetegek gyakoriságábanvesebetegség. Cukorbetegség gondozása. 2013;36:1215–1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N és mtsai. Cukorbetegvesebetegség: világméretű különbség a prevalencia és a kockázati tényezők között. J Ethnopharmacol. 2016;5:49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF és mtsai. A diabéteszes nephropathia megelőzése szigorú célkontroll által 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő ázsiai populációban: 4-éves prospektív elemzés. Arch Intern Med. 2010; 170:155–161.

38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 gátlók a 2-es típusú kardiovaszkuláris és vese kimenetelek elsődleges és másodlagos megelőzésérecukorbetegség: a kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Gerely. 2019;393:31–39. 39. American Diabetes Association. 9. A glikémiás kezelés farmakológiai megközelítései: A cukorbetegség orvosi ellátásának standardjai-2019. Cukorbetegség gondozása. 2019;42 (1. melléklet): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Szekvenciális kezelés hozzárendelése prognosztikai tényezők kiegyensúlyozásával a kontrollált klinikai vizsgálatban. Biometrikus adatok. 1975;31:103–115.

Feladó: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012

Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Kiadó: Elsevier Inc. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk a CC BY-NC-ND licenc alatt (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Levelezés: Takashi Kadowaki, Cukorbetegség és Anyagcsere-betegségek Tanszéke, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokió 113-8655 Japán. E-mail: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; vagy Takashi Kadowaki, Toranomon Hospital, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokió 105-8470 Japán. E-mail: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Beérkezett: 2019. november 9.; felülvizsgálva 2020. augusztus 5-én; elfogadva 2020. augusztus 13-án; online közzététel: 2020. szeptember 4