Hogyan alakítja át a peritoneális dialízis a peritoneumot és az érrendszert krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekeknél – mit tanulhatunk a jövőbeni kezeléshez?

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt

Gyermekekkrónikus vesebetegség (CKD) gyulladásban és reaktív metabolitok által kiváltott stresszben szenvednek, ami nagymértékben felgyorsítja a szövetek és az érrendszeri öregedést. A peritoneális dialízis (PD) az előnyben részesített dialízismód gyermekeknél, de a jelenleg használt PD folyadékok messzemenően szuprafiziológiás glükózkoncentrációt tartalmaznak a folyadék és a toxinok eltávolítására, valamint a glükóz lebomlási termékekre (GDP). Míg a CKD G5-ben szenvedő gyermekek peritoneális membránja csak kisebb elváltozásokat mutat, a PD-folyadékok számos molekuláris kaszkádot váltanak ki, amelyek jelentős peritoneális membrángyulladást, hipervaszkularizációt és fibrózist eredményeznek, és a felhasznált PD-folyadék GDP-tartalmától függően eltérő molekuláris és morfológiai mintázatok alakulnak ki. A PD tovább súlyosbítja a szisztémásérrendszeri betegség. A szisztémás érrendszeri öregedési folyamat különösen szembetűnő, ha magas GDP-koncentrációjú PD folyadékokat használnak. A GDP az endothel junction szétesését, apoptózist, fibrózist és az intima megvastagodását idézi elő. Ez az áttekintés áttekinti a peritoneális és vaszkuláris átalakulás molekuláris mechanizmusait, valamint a PD-ben szenvedő betegek peritoneális és érrendszeri egészségének javítására irányuló stratégiákat.

Kulcsszavak: Krónikus vesebetegség, Peritoneális dialízis, Peritoneális membrán, Érrendszeri betegségek, Glükóz bomlástermékek, Endothel, Mezoteliális

A peritoneális dialízis (PD) egy életmentő vesepótló terápia, amely kihasználja a hashártya, mint féligáteresztő biomembrán tulajdonságait, elősegíti a túlzott víz, oldott anyagok és toxinok eltávolítását veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A PD az előnyben részesített és legszélesebb körben alkalmazott módszer a gyermekeknélkrónikus vesebetegség(CKD), különösen csecsemőknél és kisgyermekeknél, akiknél a hemodialízishez való állandó érrendszeri hozzáférés nagy kihívást jelenthet. Az éjszakai automatizált kerékpáros dialízis kiváló kompatibilitást biztosít a társadalmi élettel és az iskoláztatással. Sőt, mivel a krónikus vesepótló kezelést igénylő betegségek ritkák, a legtöbb országban csak néhány speciális gyermekgyógyászati ​​dialízisközpont áll rendelkezésre; a távolságok gyakran hosszúak, és a hemodialízishez szükséges heti háromszori utánkövetés sok gyermeknél aligha kivitelezhető. A PD-t akkor is előnyben részesítik, ha a szisztémás antikoagulánsok alkalmazása ellenjavallt hemodialízis esetén, valamint olyan betegeknél, akiknek szív- és érrendszeri instabilitásuk van, amit hemodialízis során súlyosbíthat az extracorporalis vértérfogat és a néhány órán belüli nagy mennyiségű folyadék eltávolítása (ultrafiltráció). Felnőtteknél a korai túlélés jobb PD-vel, mint a hemodialízissel.

A standardizált eredmények a nefrológiában (SONG) kezdeményezés egyesítette a betegeket, a gondozókat és az egészségügyi szakembereket, hogy azonosítsák az alapvető eredményeket. A SONG-PD kezdeményezés azonosította a PD-vel összefüggő fertőzéseket,szív-és érrendszeri betegségek, a mortalitás, a PD technika kudarca és az életben való részvétel mint alapvető kimeneti paraméterek, amelyeket minden PD-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatban jelenteni kell. A PD terápia hatékonysága és fenntarthatósága, azaz a peritoneális membrán integritásának és funkciójának megőrzése mindezen eredmények szempontjából lényeges. Sajnos a jelenlegi PD folyadékok biológiailag inkompatibilisek, nagy mennyiségű glükózt és glükóz bomlástermékeket (GDP) tartalmaznak, amelyek negatívan befolyásolják a helyi parietális peritoneális integritást és a szisztémás egészséget, például az arteriolákat, amelyek nincsenek közvetlenül kitéve PD folyadékoknak. A szív- és érrendszeri események már korai felnőttkorban is előfordulhatnak, és a későbbi életkorban az elsődleges halálokok [4]. A PD által kiváltott peritoneális és vaszkuláris patofiziológia alapos ismerete elengedhetetlen a betegek kimenetelének javításához. A gyermekek egyedülállóan alkalmasak a peritoneális és vaszkuláris átalakulás mögöttes molekuláris mechanizmusok érzékeny és specifikus vizsgálatára, mivel nagyrészt mentesek az életmódbeli és az öregedési változásoktól, és az alapbetegség az esetek többségében a vesére és a húgyutakra korlátozódik. A jelen áttekintés összefoglalja a PD-vel összefüggő parietális peritoneális károsodással kapcsolatos legújabb eredményeket, valamint a szisztémás érrendszeri betegségekre gyakorolt ​​kapcsolódó hatásokat, azok mögöttes molekuláris patomechanizmusait, valamint a terápiás stratégiákat e nemkívánatos hatások enyhítésére.

A parietális hashártya, egy féligáteresztő biomembrán, amely krónikusan ki van téve toxikus PD folyadékoknak

A parietális peritoneális membrán fedi a hasfalat és az intraperitoneális szerveket. A mezoteliális sejt egyrétegű rétegéből áll, amely a szubmezoteliális intersticiális teret béleli, amely eléri az alatta lévő izom-, zsír- és szervszövetet. A submesothelium kollagénrostokból áll, és vérkapillárisokat és nyirokereket, valamint idegeket és ritka szöveteket tartalmaz.gyulladásossejteket. A peritoneális submesothelialis vastagság normál egyénekbenveseműködéskorfüggő, átlagos értéke 230 μm csecsemőknél 400 μm pubertásban és 170 μm késő felnőttkorban. A vér kapillárissűrűsége U-alakú görbét követ, körülbelül 2--szer nagyobb sűrűséggel csecsemőkben és késő felnőttkorban, mint a serdülőkben. A peritoneális nyirokerek sűrűsége alacsony a korcsoportokban. A vér- és nyirokerek és idegek három rétegben szerveződnek a szubmezoteliális térben. Az első két rétegben a kapillárisok a nyirokerekkel és az idegkötegekkel együtt, míg a harmadik, mély szubmesotheliális rétegben többnyire 100 um átmérőjű arteriolák találhatók [5]. A PD folyadékok alacsony fiziológiás koncentrációban tartalmaznak nátriumot, kloridot és magnéziumot, 1.25-1.75 mmol/l kalciumot. A dializátumban lévő magas kalciumkoncentráció lehetővé teszi a kalcium kompenzációját

ultraszűréssel összefüggő kalciumveszteségeket és a növekvő csontváz igényeit szolgálják ki. A puffervegyület, a laktát vagy a bikarbonát, 34-35 mmol/l koncentrációban van jelen, és korrigálja a CKD metabolikus acidózisát. A glükóz a fiziológiát messze meghaladó koncentrációban, akár 4250 mg/dl-ig is jelen van, így kristályos ozmotikus gradienst hoz létre a víz eltávolításához. A felesleges elektrolitok és a kisméretű, vízben oldódó urémiás toxinok a koncentrációgradiensen keresztül a PD-folyadékba diffundálnak, az ultrafiltrátumban oldott oldott anyagokkal együtt (konvektív tisztítás). A nagyobb, középső molekulák clearance-e lényegesen alacsonyabb; és a fehérjéhez kötött toxinok alig ürülnek ki [6,7], és hatékony eltávolításuk nagymértékben függ a maradék vesefunkciótól. A kapilláris endotéliumot tekintik a PD kicserélődésének fő gátjának, míg a szubmesotheliális interstitium nem akadály, hacsak nem fordul elő jelentős fibrózis [8]. A mezoteliális sejt egyrétegű rétegének barrier funkciója bizonytalan.

A peritoneális membrán és az érrendszer a CKD G5-ben

Az 5-ös fokozatú CKD-ben szenvedő gyermekeknél a dialízis előtt a peritoneális membrán csak kisebb elváltozásai alakulnak ki [9]. Ezek közé tartozik az izolált CD45 pozitív gyulladásos sejtek infiltrációja a szubmezoteliális térbe és a peritoneális fibrin lerakódások. A szubmesotheliális térben csak néhány mesotheliális sejt mutatható ki. Ezek epithelialis-mezenchimális átalakuláson (EMT) mentek keresztül, és migrációs fenotípust szereztek. A mikroerek sűrűsége 30 százalékkal nő, főként a véredények sűrűségének növekedése miatt, míg a nyirokerek sűrűsége változatlan. A megfelelő életkorú egészséges gyerekekkel összehasonlítva a transzformáló növekedési faktor-B (TGF-B) effektor molekula, a pro-fibrotikus jelátvitelt tükröző pSMAD2/3, míg a pro-angiogén citokin vaszkuláris endoteliális növekedési faktor peritoneális abundanciája nő. (VEGF) összehasonlítható. A peritoneális erek már enyhe, de jelentős vascularis lumen obliterációt mutatnak, még fiatalabb gyermekeknél is; feltűnő eredmény, amely összhangban van a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek vaszkuláris képalkotó vizsgálataival [10]. A CKD-ben szenvedő betegek ereiben arterioscleroticus elváltozások, lumen obliteráció és vaszkuláris meszesedés figyelhető meg. Számos klasszikus kockázati tényező, mint például a magas vérnyomás, a dohányzás, a hiperkoleszterinémia, az elhízás, és a CKD-specifikus tényezők, mint például a felhalmozódó urémiás toxinok és a CKD ásványi csontbetegségek felgyorsulnak az érrendszeri betegségekben. A korai mechanizmusok közé tartozik az endothel károsodás és diszfunkció [11], amelyek molekuláris szinten tükröződnek az intercelluláris endothel csomópontok újjászervezésében, amelyek biztosítják az adherens csomópontok és az aktin citoszkeleton megfelelő polarizációját és működését, és végső soron az endothel sejtvesztéshez vezetnek [12]. . A CKD G5-ben szenvedő gyermekektől nyert közepes méretű artériákban olyan génkészletek, amelyek részt vesznek egy extracelluláris mátrix szerveződésében, beleértve az elasztint, az I-es típusú kollagént, a versikánt és a mátrix metalloproteináz 2 szöveti inhibitorát, a wase downer szabályozott és a meszesedéssel kapcsolatos géneket, osterix, runt- a kapcsolódó transzkripciós faktor 2 és a ciklin-dependens kináz inhibitor 2A szintje magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú gyermekeknél. A szövetek kalciumtartalma jelentősen megnőtt[13]. Összességében ezek a mélyreható patofiziológiai változások, amelyek a CKD-s gyermekekben jelen vannak, azt mutatják, hogy mélyreható és átfogó megértésre van szükség a CKD-s gyermekek vaszkuláris betegségeinek molekuláris patomechanizmusairól, és – a jelen áttekintés középpontjában – a PD specifikus hatásáról.

A parietális peritoneális membrán átalakulása PD során

A hagyományos, savas, egykamrás PD folyadékokat még mindig használják számos országban, köztük az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban. A magas glükózkoncentráció mellett számos rendkívül reaktív GDP-t tartalmaznak, amelyek a hősterilizálási folyamat és a hosszan tartó tárolás során keletkeznek, ilyenek például a metilglioxál és a 3,4-didezoxi-glükózon-3-én (3,4-DGE) . Egy mérföldkőnek számító tanulmányban Williams és munkatársai a peritoneális mesotheliális sejt monoréteg progresszív elvesztését, szubmesotheliális fibrózist és vaszkuláris lumen szűkülését mutatták be krónikus PD-vel[14]. A kevés egészséges kontrollhoz képest, de nem azokhoz a CKD G5-ben szenvedő betegekhez képest, akiknél némileg megnövekedett a vaszkularizáció [9], a metszethosszonkénti érszám csak a sebészeti beavatkozást igénylő betegek alcsoportjaiban és az ultrafiltrációs kudarcban szenvedő betegeknél nőtt [14]. .

A magas GDP PD folyadékok által kiváltott parietális peritoneális elváltozások mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusokat rágcsálókon vizsgáltuk. A GDP folyadékoknak való napi expozíció megnövelte az előrehaladott glikációs végtermékek (AGE) peritoneális és vaszkuláris peritoneális lerakódását, valamint az AGE-vel összefüggő RAGE aktivációt, és peritoneális sejt apoptózist, fibrózist és angiogenezist eredményezett [15]. A fibrózissal összefüggő útvonalak közé tartozik a TGF-ß és a kötőszöveti növekedési faktor jelátvitel indukciója, valamint a gyulladás és az EMT. Számos olyan farmakológiai modulátort javasoltak, amelyek a pro-fibrotikus és angiogén folyamatokat célozzák, köztük az AGE jelátvitelt az anti-RAGE antitestek [16], a ciklooxigenáz-2 inhibitorok, a renin-angiotenzin rendszer inhibitorai és a csontmorfogén fehérje semlegesítése révén. [17]. Az emberi környezetbe történő fordítás azonban kihívást jelent a feltételezett szisztémás nemkívánatos hatások miatt [18].

Húsz évvel ezelőtt vezették be a semleges pH-jú, kétkamrás PD flu-ideket, amelyek nagyon alacsony pH-n választják el a glükózt a puffertől. A GDP képződése nagymértékben meggátolt, miután a hasüregbe való behelyezés előtt a két rekesz keveréke a pH semleges a fiziológiás szempontból.

In vitro és kísérleti in vivo vizsgálatok azt sugallják, hogy kevesebb a peritoneális GDP és AGE felhalmozódás, javul a helyi gazdaszervezet védekezése, csökken a mesothelium károsodás, kevesebb a szubmesotheliális fibrózis és angiogenezis, azaz a peritoneális membrán jobb megőrzése. Egy közelmúltban egereken végzett vizsgálat azonban jelentős sejtinfiltrációt mutatott ki, nevezetesen gyulladást elősegítő M1-makrofágokat és interleukin{2}}-t expresszáló CD4-sejteket, alacsony GDP-tartalmú folyadékkal szemben a magas GDP-tartalmú folyadékhoz képest[19]. Így a jobb biokompatibilitási profil a toxikus GDP-nek való alacsonyabb expozíció mellett megnövelte a gyulladásos választ a magas koncentrációjú glükózt tartalmazó PD folyadékokra.

Emberekben kevés megfigyelési vizsgálat hasonlította össze a peritoneális membrán átalakulását alacsony és magas GDP-s PD folyadékokkal. Nyolcvannégy alacsony GDP PD folyadékkal rendelkező gyermeket szisztematikusan hasonlítottak össze a hisztomorfometrikus változások és a PD molekuláris mechanizmusainak időbeli alakulása tekintetében 90 CKD G5-ben szenvedő gyermekkel (katéter behelyezésének ideje). A PD-től mindössze 4 hónapon belül a peritoneális érsűrűség kétszerese volt a CKD G5-höz képest. A VEGF-A mennyisége megnőtt, és az alfa-simaizom aktin-pozitív aktivált fibroblasztok, CD45-pozitív leukociták, CD68-pozitív makrofágok és EMT-sejtek jelentős infiltrációja fejlődött ki [9]. A TGF- -indukált pSMAD2/3 aktiválása és a szub-mezoteliális megvastagodás kevésbé volt kifejezett; jelentős fibrózis alakult ki hosszú távú alacsony GDP PD mellett, és a legtöbb betegben jelen volt több mint 4 éves PD után. A többváltozós elemzésekben a peritoneális érsűrűség egymástól függetlenül előrejelezte a peritoneális transzport funkciót (D/Doglükóz és D/Pereatinin). A szubmesotheliális fibrózist a PD időtartama és az EMT jelenléte, a peritoneális vér mikroerek sűrűsége pedig a dialitikus glükóz expozíció alapján jelezték előre [9]. A magas GDP PD folyadékkal kezelt betegektől eltérően a peritonitis epizódok hatása a peritoneális hisztomorfológiára [20] és a transzport funkcióra kevésbé tűnik kifejezettnek [21], és a peritonitis epizódok klinikai súlyossága csökkent.

Jól összhangban van a funkcionális adatokkal az a megállapítás, hogy a peritoneális vérerek sűrűsége korai és jelentős növekedést mutat az oldott anyag és a glükóz szállítására rendelkezésre álló, glükózban gazdag, alacsony GDP-tartalmú folyadékok mellett, összehasonlítva a nagy GDP-vel kezelt PD folyadékokkal kezelt betegek nagymértékben változatlan érsűrűségével. a BalANZ-próbában [23]. A PD első évében az alacsony GDP-s, semleges pH-jú folyadékba randomizált betegek 3 havonta mérve magasabb oldott anyag transzport sebességet és alacsonyabb ultrafiltrációs rátát mutattak, mint a magas GDP-s, savas PD folyadékokat kapó betegeknél. Ezek a különbségek ezután megszűntek. Az általános PD membrán funkció stabil volt az alacsony GDP folyadék betegek csoportjában, miközben növelte a transzport állapotot, alacsonyabb ultraszűrési sebességgel, amely magas GDP-tartalmú folyadékok hosszú távú használatával alakult ki. Hasonló funkcionális különbségeket mutattak ki az idő múlásával további, összesen 430 beteg bevonásával végzett vizsgálatokban, amelyek PD folyadékspecifikus morfológiai elváltozásokat tükröznek (1. táblázat)[21,24]. Felnőttekkel végzett vizsgálatok, amelyek szisztematikusan hasonlították össze a magas és az alacsony GDP-értékű PD-folyadékok hatását a peritoneális membránra, azt mutatták ki, hogy az alacsony GDP PD-folyadékok mellett kevesebb a peritoneális AGE-lerakódás, jobban megmarad a mesotheliális sejtréteg, és kevesebb a peritoneális vasculopathia [25-27]. gyermekeknél a magas GDP PD folyadékhasználat több szubmesotheliális fibrózissal, alacsonyabb peritoneális érsűrűséggel és kisebb gyulladásos sejtinvázióval járt.

A GDP-tartalom mellett a PD puffer vegyület befolyásolhatja a peritoneális membrán hosszú távú működését. Egy kis méretű, randomizált, gyermekeken végzett vizsgálat kimutatta, hogy az ultraszűrési kapacitás jobb megőrzése grammonkénti dialitikus glükózexpozíció esetén tiszta bikarbonát mellett, mint laktáttal pufferelt alacsony GDP-értékű folyadékkal [28]. In vitro a bikarbonáttal pufferelt alacsony GDP-s PD folyadék kevésbé indukált endoteliális angiogenezist, mint a laktát alapú folyadék. A bikarbonát folyadék növelte az angiopoietin 1/2 arányát, azaz eltolódást indukált az ér érésének irányába, valamint a tirozin kináz receptor transzlokációját az endothel sejtmembránba, ahol a VE-cadherinnel együtt lokalizálódott, elősegítve az endothel érését. Az in vitro eredményekkel összhangban a bikarbonátos PD folyadékkal kezelt gyermekek peritoneális ereinek keresztmetszete nagyobb, ami tükrözi az ér érését, mint az életkorban és a glükózexpozícióban megegyező gyermekeknél, akiket a megfelelő laktát PD folyadékkal kezeltek [29] .

Az ikodextrin alapú oldatok alternatívát jelentenek a glükóz alapú PD oldatokkal szemben napi egyetlen hosszú tartózkodásra. Egy közelmúltbeli Cochrane metaanalízis megerősítette a megnövekedett ultraszűrési arányt, a folyadéktúlterhelés kevesebb epizódját, valamint a csökkent napi glükóz felszívódást, ami összességében valószínűleg csökkenti a felnőttek halálozási kockázatát [30]. Alacsony GDP-értékű folyadékot és icodextrin folyadékot használó betegek peritoneális biopsziáiban nem észleltek morfológiai különbségeket [9, 31], de a vizsgált betegek száma alacsony volt, és az icodextrin-specifikus peritoneális hatások érzékenysége napi egyszeri adagolás esetén valószínűleg alacsony. In vitro a mesothelsejtek jelentős károsodását mutatták ki az ikodextrin expozícióval. A betegektől származó mezoteliális sejtekben és a gyermekgyógyászati ​​betegek peritoneális biopsziáiban a mesotheliális aB-kristály (CRYAB) specifikusan felszabályozott az icodextrin PD folyadékra adott válaszként, és korrelál az angiogenezis és fibrózis markereivel [32]. Összességében a véletlen besorolásos klinikai vizsgálatok erős bizonyítékokkal rendelkeznek arra vonatkozóan, hogy az icodextrin napi egyszeri, hosszú ideig tartó beadása javítja az ultrafiltrációt, a hidratáltsági állapotot és a vérnyomást, és ez valószínűleg csökkenti a halálozási kockázatot. Az ex vivo és in vitro vizsgálatok azonban nem támasztják alá egyöntetűen az icodextrin folyadékok helyi peritoneális biokompatibilitását, ennek megfelelő hosszú távú vizsgálatokra van szükség.

Az aminosavak a glükóz egy másik, GDP-mentes alternatíváját jelentik, amelyek ráadásul javíthatják a PD-betegek tápláltsági állapotát, ha glükóz alapú oldatokkal együtt adják őket egy-három arányban. Az ikodextrinhez hasonlóan naponta egyszer alkalmazzák az acidózis és azotémia kockázatának megelőzése érdekében. Felnőtteknél több tanulmány a fehérjeszintézis javulását és a nitrogén-egyensúly fenntartását javasolta [33], de egy közelmúltban végzett metaanalízis, amely 14 tanulmányt tartalmazott, amelyek közül kilencet randomizáltak, nem mutattak ki következetes javulást az antropometriai mérésekben, és enyhe csökkenést eredményeztek. szérum albumin aminosav folyadék használatával [34]. Tekintettel az aminosav alapú PD folyadékok korlátozott hatására a tápláltsági állapotra és a megfelelő táplálkozás kritikus fontosságára, az enterális szondatáplálást általában előnyben részesítik kisgyermekeknél [35]. Az aminosavfolyadékok peritoneális membránra gyakorolt ​​hatását nem vizsgálták szisztematikusan. In vitro a mezoteliális sejt transzkriptoma analízise 464 gén fel- és leszabályozását mutatta ki az aminosav alapú PD folyadékokkal való inkubálást követő 24 órán belül, szemben a magas GDP PD folyadékkal végzett 208 génnel és a különböző alacsony GDP PD folyadékokkal 45-71 génnel. A szabályozott gének főként a sejtciklus folyamataihoz kapcsolódnak [36]. Patkányokban az aminosav-tartalmú PD-folyadék kevesebb gyulladást és angiogenezist indukált, mint a glükóztartalmú PD-folyadék [15,37]. Egy randomizált keresztezett vizsgálatban hat automatizált PD-ben szenvedő betegen, az elfolyó IL-6 megemelkedett. nappali szennyvízben egy éjszakán át aminosavoldattal való tartózkodás után [38]. Az aminosav-flu-idek peritoneális membránra gyakorolt ​​hosszú távú hatása bizonytalan.

A PD folyadékkal összefüggő szisztémás vaszkuláris betegség A GDP gyorsan felszívódik a peritoneális üregből, és növeli a szisztémás AGE koncentrációt. A magas GDP-s folyadékokról alacsonyra váltás 20 százalékkal csökkenti a keringő AGE-koncentrációt gyermekeknél [39] és felnőtteknél [40], és fordítva. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a magas GDP-s PD-folyadékokhoz kapcsolódó további reaktív metabolit terhelésnek jelentős nemkívánatos szisztémás hatásai vannak. Számos randomizált vizsgálat igazolta a reziduális vesefunkció jobb megőrzését alacsony GDP mellett, mint a magas GDP folyadékfogyasztás, ami a kimenetel kulcsfontosságú előrejelzője [40]. Csökkentett glomeruláris, tubuláris és/vagy vaszkuláris károsodásnak kellett volna kialakulnia. A közelmúltban vaszkuláris molekuláris patomechanizmusokat mutattak ki PD-ben szenvedő gyermekeknél alacsony és magas GDP PD folyadékkal az életkorhoz, a dialízis évjáratához és a dialitikus glükóz expozícióhoz igazodó mentális arteriolákban, amelyek védettek a környező zsírszövetek közvetlen PD folyadékhatásaitól, és így szisztémás érbetegséget képviselnek [27]. . Ezek az arteriolák aprólékos mikrodisszekción estek át a zsírszövetből, és transzkriptom- és proteomanalízisen estek át. A csoportokat az életkor, a PD évjárat, a dialitikus glükóz expozíció és az anamnézisben előforduló hashártyagyulladás alapján hasonlították össze, míg a dialitikus GDP expozíció 10-szer magasabb volt a GDP-ben gazdag PD folyadékok esetén. A GDP-ben gazdag PD-folyadékok háromszor magasabb arterioláris AGE-koncentrációt, a sejthalál/apoptózis utak szabályozását, valamint a sejtek életképességének/túlélésének, a citoszkeleton szerveződésének és az immunválasz biológiai funkcióinak elnyomását eredményezték. A vasculopathiához kapcsolódó kanonikus útvonalak, amelyek összhangban vannak a gén- és fehérjeszinteken, magas GDP-expozíció mellett, magukban foglalták a sejthalált/proliferációt, az apoptózist, a citoszkeleton szerveződését, az anyagcserét és a méregtelenítést, a sejtösszekötő jelátvitelt és az immunválaszt. A GDP-nek és a PD folyadékok magas glükózkoncentrációjának kitett parietális peritoneális arteriolákban végzett validálás független kohorszokban megerősítette a szoros junction zavart az egymolekulás klaszteranalízisben és az endothel sejt apoptózisban. Az endoteliális sejtek száma endothel felülethosszonként fordítottan korrelál a dialitikus GDP-expozícióval, az AGE, RAGE, IL-6 és p16 bőségével. A pSMAD2/3 TGF- -indukálta foszforilációja pozitívan korrelált az IL-6-val, a p16-tal és az AGE/RAGE-val. A ZO-1 bőség fordítottan korrelált a lumen szűkülésével, azaz az intima megvastagodásával [27]. A PD-től függetlenül az érelmeszesedésre hajlamos régiókban az endothel gát junctionális zavara és lebomlása bizonyítottan lehetővé teszi az aterogén lipidek szubendoteliális felhalmozódását[41,42]. Ugyanebben az irányban az aktin citoszkeleton kulcsszerepet játszik a stabilitás szabályozásában. Az endoteliális sejtkontaktusok és a vaszkuláris permeabilitás, a citoszkeleton átszervezése pedig az ér-remodelling és a vasculopathia alapja. A kontraktilis stresszrostok kialakulása, pl. gyulladásos körülmények között, hozzájárul a csomópont destabilizálásához, valamint az atheroscleroticus folyamat megindításához és progressziójához. In vitro kimutattuk, hogy az antiapoptotikus Lamin-A/C és a membrán ZO-1 összeépülése 3,4-DGE-vel, míg a pSMAD2/3 ionos, valamint 4 és 10 kDa dextrán permeabilitása artériás endoteliális sejtekben csökken. nőtt [27]. Összességében ezek az eredmények erősen azt sugallják, hogy kevésbé szisztémás érrendszeri megbetegedés, csökkent dialitikus GDP-expozíció mellett.

Az alacsony GDP-s PD-s gyermekek vaszkuláris molekuláris patomechanizmusa azonban még mindig különbözik a CKD G5-ben szenvedőkétől. A CKD G5-höz képest kifejezett omentális arteriola komplement aktivációt mutattunk ki, amely a parietalis peritoneumban korrelált a dialitikus glükóz expozícióval, az arterioláris TGF-ß indukcióval és a lumen szűkületével [44].

Előrelépések a klinikai eredmények javítása érdekében

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az alacsony GDP-tartalmú PD folyadékoknak kevésbé van hosszú távú káros hatása a peritoneális membrán morfológiájára [26, 45], és jobban fenntartják a peritoneális membrán funkcióját hosszú távon [23, 24, 46]. A magas GDP-ről alacsonyra való váltás több országban a kapszulázó peritoneális szklerózis, a hosszú távú PD életveszélyes szövődményének csökkenésével járt [47, 48]. A csökkent helyi peritoneális károsodás mellett egyre több bizonyíték utal a csökkent dialitikus GDP-expozíció szisztémás előnyeire. Ezek közé tartozik a maradék vesefunkció kiváló megőrzése alacsony GDP folyadékfelhasználás mellett [49] és az eltérő molekuláris patomechanizmusok összességében, ami kevésbé kifejezett érbetegséget eredményez. Azt azonban még bizonyítani kell, hogy ezek az előnyök javítják-e a PD betegek hosszú távú kimenetelét. Még mindig hiányoznak olyan prospektív tanulmányok, amelyek megerősítenék a klinikailag releváns végpont javulását alacsony GDP-vel. Ezzel szemben a glükóz icodextrinnel történő helyettesítése napi egy hosszú tartózkodásra nemcsak a folyadéktúlterhelést csökkenti, hanem randomizált vizsgálatokban kimutatták, hogy javítja a PD betegek túlélését. Összességében az új PD folyadéktípusok bevezetése jelentős előrelépést jelentett a PD biokompatibilitás javítása felé, bár nem oldotta meg az inert ozmotikus szer iránti sürgős igényt, amely mentes a helyi peritoneális és szisztémás toxicitástól, és teljes mértékben helyettesíti a glükózt. A megfelelő ultraszűrés elérése érdekében a betegek továbbra is rendkívül magas, 1300-2500 mg/dl) dializátum glükózkoncentrációnak vannak kitéve a cserék többségében, és az ultraszűrési kapacitás csökkenése esetén akár 4250 mg/dl-ig is. Ez súlyosan diabéteszes miliőt hoz létre a peritoneális üregben, és masszív lokális és szisztémás károsodást vált ki a fent, valamint az 1. táblázatban és az 1. ábrában leírtak szerint [9,44,45]. Bizonytalan, hogy a PD kezelés eddig elért előnyei jobb eredményeket eredményeznek-e a PD betegeknél a hemodialízissel összehasonlítva, mivel a hemodialízis kezelés is javult ugyanakkor, például a nagy konvektív áramlású hemodialízis bevezetésével gyermekeknél [50, 51]. Mindkét optimalizált dialízis mód véletlenszerű összehasonlítása hiányzik.

Számos alternatív ozmotikus megoldás van fejlesztés alatt. Az L-karnitin egy vízben oldódó, kémiailag stabil vegyület, amely hasonló ozmotikus kapacitással rendelkezik, mint a glükóz, és alapvetően részt vesz a mitokondriális zsírsav-oxidációban és az energiatermelésben. In vitro a karnitin csökkentett hatással van a mezoteliális és endoteliális sejtekre, nyulaknál pedig jobban megőrzi a peritoneumot, mint a bikarbonátos glükóz és icodextrin PD folyadékok. Egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat az inzulinérzékenység javulását mutatta ki, így ez a PD-megoldás ígéretes terápia, különösen a cukorbetegek esetében. A xilit egy öt szénatomos cukoralkohol, a pentitol, a glükóz cukorhelyettesítője, amelyet parenterális táplálásban használnak. Az in vitro vizsgálatok jobb mezoteliális és endoteliális sejtek életképességét, kisebb mezenchimális transzdifferenciálódást, csökkent oxidatív stresszt, csökkent gyulladásos citokin szekréciót, csökkent endoteliális tubusképződést és megőrzött mezoteliális gát funkciót sugallnak. Nagyobb klinikai vizsgálatok folynak, amelyekben különböző koncentrációjú xilitet L-karnitinnel és alacsony koncentrációjú glükózt kombinálnak egy tasakban (NCT04001036 és NCTO3994471). A preklinikai vizsgálatokban a taurin, egy szulfonsav béta-aminosav és a hiperelágazó poliglicerin kevésbé káros hatásokat váltott ki, utóbbi esetében a peritoneális membrán és a vesefunkció jobb megőrzését, valamint kevésbé káros szisztémás metabolikus hatásokat, de a klinikai vizsgálatokra való átültetés még várat magára. .

Egy másik stratégia a glükóz alapú PD-oldatok negatív hatásának csökkentésére egy védővegyület hozzáadása. Az alanil-glutamin kiegészítése az alacsony GDP PD folyadékhoz ígéretes eredményeket hozott, azaz a II. fázisú klinikai vizsgálatok. Növelte a CA125 mezoteliális sejttömeg-markert, javította az effluens sejtek immunkompetenciáját, és különösen érdekes módon csökkentette a dialitikus fehérjeveszteséget és megnövelte a kis oldott anyag clearance-ét, ami összességében a PD membrán jobb félig permeabilitására utal [56]. Ezzel összhangban az alanil-glutamin hozzáadása javította az endothel sejtek gát funkcióját, és fokozta a szoros junction bőséget és a klaszterezést in vitro, valamint a tömítő junction claudin-5 szabályozását az alanil-glutaminnal kiegészített magas GDP PD folyadékkal kezelt egerekben [57 , 58]. A II. fázisú vizsgálat folyamatban van. Egy másik ígéretes, jótékony hatású PD folyadékadalék a lítium-klorid, egy GSK-3ß útvonal modulátor, amely preklinikai vizsgálatokban csökkentette az EMT-t és az angiogenezist az angiogenezis mediátor, a kis hősokk-fehérje, a CRYAB downregulációján keresztül. Kísérleti vizsgálatok alapján a lítium hozzáadása ígéretes, de a krónikus PD-ben szenvedő betegek szisztémás felszívódására, felhalmozódására és lehetséges hosszú távú toxicitására kiterjedt vizsgálatokra van szükség.

A PD-folyadékok biokompatibilitásának javítása és a védő-kiegészítők nemkívánatos hatásainak mérséklése mellett a jelenlegi kutatások a nem hatékony PD-terápia és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatának kitett betegek azonosítására összpontosítanak. Egy genomszintű asszociációs vizsgálat 23 egyetlen nukleotid-variánst azonosított négy lókuszban, amelyek összefüggésbe hozhatók a peritoneális oldott anyag transzport sebességével és a peritoneális transzportfunkció 19 százalékos örökölhetőségével [59]. A tartózkodás korai szakaszában az ultraszűrés főként az akvaporin-1 vízszelektív csatornán keresztül történik; A globális AQP{5}} knock-out egerek ultraszűrése 50 százalékkal csökken. Egy közelmúltban végzett nagyszabású mérföldkőnek számító tanulmány kimutatta az AQP1 genetikai variánstól függő betegek kimenetelét. A PD-betegek 10-16 százalékában jelenlévő TT AQP1 promoter variáns, amely csökkent AQP1 promoter aktivitást eredményez, 20-35 százalékkal alacsonyabb ultraszűrési rátával és 70 százalékkal megnövekedett a technika meghibásodásának vagy halálának kockázatával, mint 35 A gyakori CC AQP-1 variánst hordozó betegek 47 százaléka [61]. Meglepő módon jelenleg az AQP-1 az egyetlen jól jellemzett peritoneális membrántranszporter; más transzcelluláris transzportereket, például a nátrium-glükóz kotranszportert az SGLT-2 [62] kimutatták; és a pontos szerep azonban bizonytalan. A paracelluláris szoros csomópontok relatív hozzájárulása nem ismert. Ezeknek meg kell határozniuk a peritoneális membrán féligáteresztő képességét, és jelentős mennyiségű oldott anyag és víz szállítását kell kifejteniük, és így ígéretes terápiás célpontokat jelentenek.