A hiperurikémia és a cukorbetegség együttes előfordulása esetén a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek általános halálozási és végstádiumú vesebetegségének kockázata magasabb, mint önmagában Ⅲ

Eredmények

Alapjellemzők

A 4380-bólCKD betegek, a medián követési időtartamuk 7 év volt. Közülük 40,5%-uk szenvedett DM-ben és 66,4%-uk hiperurikémiában szenvedett. Átlagéletkoruk 71 év volt, és 63%-uk férfi volt. A betegek kiindulási klinikai jellemzőit és jellemzőit az 1. táblázat mutatja be a populációra, valamint a DM vagy hyperuricemia szerinti alpopulációkra. Közülük az átlagéletkor 71±14,8 év volt. A CKD-s betegek többnyire a 3. stádiumban voltak (47,4%). Az átlagos SBP és DPP 134±18,7 és 75±11,1 Hgmm volt. A kiindulási és az egy évvel későbbi UA 8 mg/dl körül volt (8,1±2,5 és 8,0±2,1 mg/dl). A DM-vel összefüggő CKD-ben szenvedő betegek fiatalabbak voltak (71±12,2 vs. 73±18,8, p=0,001), a CKD későbbi szakaszaiban (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Összefüggés a hiperurikémia és az összes okú mortalitás és az ESKD között

A követési időszakokban 356 (8,1%) haláleset történt, és 932 (21,3%) résztvevő részesült legalább 3 hónapos rendszeres dialízisben (ESKD). A kockázati arányokat (HR-ek) 95%-os konfidencia intervallumokkal (CI-k) a prediktorok egyes kombinációira a 2. táblázat foglalja össze. A minden ok miatti mortalitásra vonatkozóan az egyváltozós elemzés a következő kapcsolódó tényezőket mutatta ki: DM (HR=1.49, 95%CI=1,21–1,83)(p=0,0002), hiperurikémia (HR=1,39, 95%CI=1,1–1,75)(p =0.0058), idősebb kor (HR=1.06, 95%CI=1.05–1.07) (p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95%CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hiperurikémia(HR=1.44,95%CI=1.09-1.91)(p=0.0114), idősebb kor (HR=1.05, 95%CI=1.04-1.06)(o<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95%CI=3.29-5.7)(p<0.0001),CKD szakasz5a 3. szakaszhoz képest (HR=24.16,95%CI=18.59-31.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

A DM és a hiperurikémia minden okú mortalitásra gyakorolt ​​hatásának elemzése, illESKD TovábbA DM, a hiperurikémia és mind a DM, mind a hiperurikémia elemzése az összes okból kifolyó mortalitással, ESKD-vel és halállal az 1. kiegészítő táblázatban látható. A Cox-féle arányos kockázati modellek eredményeit a 3. táblázat mutatja be (egyváltozós és többváltozós elemzések). Al-t összehasonlítottuk a referenciaanyaggal (sem DM, sem hiperurikémia). Az egyváltozós elemzések során a hiperurikémia önmagában, a DM önmagában, valamint a DM és a hiperurikémia együttesen nagyobb kockázatot mutatott az összes okból bekövetkező mortalitás tekintetében (HR=1.46,95%C1=1.05-2.02). (p=0,0228); }}.13,95%CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

A Cox-arányos többváltozós kockázati arány a betegek összes okból bekövetkezett halálozására és ESKD-re osztva a DM-vel és a hiperurikémiával a CKD különböző stádiumaiban (3., 4. és 5. stádium) a 2. kiegészítő táblázatban (minden okból bekövetkező mortalitás) és a 3. táblázatban (ESKD) látható. ). Ami az összes okból kifolyó halálozást illeti (2. kiegészítő táblázat), a következő kapcsolódó tényezőket találtuk: hyperurikaemia önmagában a CKD 4. stádiumában, HR=2,32, 95%CI=1,03–5,21 (p{ {17}}.0418); Egyedül a DM a CKD 4. stádiumában, HR=3,282, 95%CI=1,35–7,97 (p=0,0087); DM és hiperurikémia együtt a CKD 4. stádiumában, HR=3,99, 95%CI=1,77–8,99 (p=0,0009); DM és hyperuricemia a CKD 5. stádiumában, HR=3.105, 95%CI=1.04–9.30 (p=0.0429). Ami pedig azt illetiESKD(3. kiegészítő táblázat), a következő kapcsolódó tényezőket találtuk: DM önmagában a CKD 3. stádiumában, HR=3.061, 95%CI=1.235–7.586 (p=0.0157) ); DM és hiperurikémia együtt a CKD 3. stádiumában, HR=3.556, 95%CI=1.616–7.824 (p=0.0016); DM önmagában a CKD 4. stádiumában, HR=2.396, 95%CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM és hiperurikémia együtt a CKD 4. stádiumában, HR=2.862, 95%CI=1,668–4,910 (p=0,0001);DM és hiperurikémiaegyütt benneCKD 5. szakasz, HR=1,815, 95%CI=1,296–2,541 (p=0,0005).

Vita

A tanulmány fő megállapítása az, hogy ahiperurikémia állapotokésDMamikor együtt fordultak elő, tovább növelték az ESKD és a minden okból bekövetkező halálozás kockázatát az egyedül fennálló állapotokhoz képest. Az eredmények függetlenek voltak a hagyományos kockázati tényezőktől, mint például az életkor, a nem, a vérnyomás és a dohányzás a CKD-ben szenvedő betegeknél. Az eredmények összhangban vannak a korábbi tanulmányokkal [15, 31, 32], amelyek azt mutatják, hogy a hyperuricemia az ESKD független kockázati tényezője az általános populációban és a CKD-ben szenvedő betegekben [33–36]. A nagyobb kockázatot okozó halálozás ésESKDszignifikáns maradt a több zavaró tényezővel való kiigazítás után is. Más epidemiológiai tanulmányok azonban bizonytalan következtetéseket tártak fel a módszertani különbségek és a szérum UA-koncentrációra gyakorolt ​​hatása miatt, még az apró változások is.veseműködésaz általános populációban [37]. A szérum UA ok-okozati szerepe vesebetegségben, magas vérnyomásban vagy DM-ben továbbra is vitatható az általános populáció tekintetében [37]. A 3-5. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegek esetében egy retrospektív tanulmányban korábban beszámoltunk arról, hogy a hyperuricemia a vesepótló terápia és a minden ok miatti halálozás magasabb kockázatával jár [33]. A hiperurikémia a CKD progressziójához hozzájáruló lehetséges mechanizmusok közé tartozik a gyengébb veseperfúzió az afferens arterioláris vaszkuláris simaizomsejtek proliferációjának stimulálása révén [16, 38–40]. A hyperuricemia akut UA nephropathiához [41], krónikus urát nephropathiához [42], köszvényhez kapcsolódó vesekárosodáshoz és érzéstelenítéssel összefüggő nephropathiához vezethet. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a hyperurikaemiával összefüggő számos állapot szintén hozzájárulhat aa CKD progressziója.

Tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amely kimutatta, hogy a hiperurikémia a DM-nek megfelelő kockázatot jelent a minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitás (HR=1.48 vs. HR=1.52) és ESKD (HR{{) tekintetében. 5}}.34 vs. HR=1.59) 3-5. stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél. A köszvény a szív- és érrendszeri betegségek [43], a szív- és érrendszeri halálozás [44] és a minden ok miatti halálozás kockázati tényezője [44, 45]. A lehetséges mechanizmus a hiperurikémiához kapcsolódik [46]. Köszvény hiányában a hiperurikémiában 1,47-szer nagyobb a stroke kockázata [47], és 1,34-szer nagyobb a szívkoszorúér-betegség kockázata [48]. Az állítások adatbázisának vizsgálatára vonatkozó retrospektív tanulmány szerint a köszvénynek a DM-nek megfelelő kockázata van a stroke előfordulása tekintetében [46]. A hiperurikémia a nitrogén-monoxid termelésének károsodásával [49, 50] és a renin-angiotenzin rendszer aktiválódásával függ össze [51]. Mindkét fenti tényező endothel diszfunkciót okoz [52, 53], és tovább járul hozzá a magas vérnyomáshoz [54, 55] és a hiperurikémiához [56, 57]. Tanulmányok kimutatták, hogy az UA serkenti a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját [58–60]. A hiperurikémiával összefüggő mononátrium-urát kristályok [61, 62] fokozott koagulációval járó érelmeszesedést okozhatnak [63]. Mind a hiperurikémia, mind a DM összefüggésben áll a szív- és érrendszeri betegséggel és az összes okból bekövetkező mortalitással. Ezenkívül a hiperurikémiával összefüggő köszvény általában nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID) történő kezelést igényel. Az NSAID magasabb szív- és érrendszeri mortalitással és minden ok miatti mortalitással is összefüggésbe hozható [64–66]. Végül, a hiperurikémia összefüggésbe hozható a diuretikumok használatával, amely gyógyszer általában tüdőödémával és instabil szívműködéssel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél használatos. Mind az alacsony perctérfogat, mind a diuretikus terápia csökkenti az UA kiválasztását. Ezért a hiperurikémia valószínűleg jó előidézője a rossz szívműködésnek és nagyobb halálozási kockázatnak [67]. Összefoglalva, az összes okból bekövetkező mortalitás tekintetében a hiperurikémia kockázata egyenértékű a DM-vel.

A hyperuricemia szintén a DM-nek megfelelő kockázatot jelentett az ESKD tekintetében ebben a tajvani CKD kohorszban, ahol a legmagasabb az ESKD előfordulása világszerte [68]. Amellett, hogy a hiperurikémia hozzájárul a CKD progressziójához azáltal, hogy csökkenti a vese perfúzióját az afferens arterioláris vaszkuláris simaizomsejtek stimulált proliferációján keresztül [16, 38–40], az NSAID-ok köszvényes rohamokban való túlzott alkalmazása is veszélyeztette a CKD progresszióját. A köszvényes támadást követően a betegek hozzászoknak ahhoz, hogy NSAID-okat szedjenek fájdalomcsillapítás céljából, még akkor is, ha az NSAID-ok vesetoxicitásának egyértelmű bizonyítéka van. Egy tajvani országos vizsgálatból (109 400 incidens krónikus ESKD-s beteg 1998 és 2009 között) [69] a korrigált esélyhányados (OR) 2,73 (95% CI: 2,62–2,84) volt a nem szelektív NSAID-k esetében és 2,17: (91,83CI) –2,57) a celekoxib esetében. A nem használókkal összehasonlítva az orális NSAID-t használóknál 3,74-szer nagyobb volt az esélye a dialízishez szükséges ESKD kialakulásának. Ez a súlyos vesekockázat még nagyobb lehet azoknál, akik a közelmúltban NSAID-ok parenterális formáját használták (korrigált OR: 8,66) [69]. A dialitikus betegek körülbelül 30%-a még 1 évvel a dialízis megkezdése előtt szedett NSAID-okat (2018.Jelentés a vesebetegségről, Tajvan) [70]. Ezenkívül az NSAID-ot szedő betegek számát valószínűleg alulbecsülték, mivel Tajvanon vény nélkül kapható.

Mind DM-ben, mind hiperurikémiában szenvedő betegeinknél nagyobb volt az ESKD (HR{0}}.46) kockázata, mint a DM-ben vagy a hyperuricemia önmagában. Az együttes hatás nagyobb volt, mint a DM és a hyperuricemia additív HR-je (1,59*1.{5}}.13). Az eltérés oka lehet szinergetikus vagy potencírozó hatás. Először is, a DM és a hiperurikémia hasonló mechanizmusokat mutat a vesekárosodásban CKD-ben szenvedő betegeknél, de a vesekárosodás egyéb UA-val összefüggő mechanizmusai függetlenek lehetnek a DM-től (például akut UA nephropathia [41], krónikus urát-nefropátia [42], köszvény kapcsolódó vesekárosodás és NSAID-okkal összefüggő nephroma thy [69]). A hiperurikémia és a köszvényhez kapcsolódó vesekárosodás ilyen további mechanizmusai az ESKD magasabb kockázatához vezethetnek DM-hez kapcsolódó CKD-ben. Ezért annak ellenére, hogy az uricémia és a DM hasonló mechanizmusokat mutatott a CKD progressziójában, a DM és a hyperuricemia mia együttes kockázata az ESKD esetében magasabbnak tűnt, mint a DM vagy a hyperuricemia mia önmagában. Másodszor, a DM és a hiperurikémia között többféle szinergikus hatás van a CKD progressziójában. A kezdeti hyperuricemia független kockázati tényező a betegség progressziójábandiabéteszes vesebetegség(DKD) [71]. A magas szérum UA-szint potencírozza a CKD progresszióját 2-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél [72]. Kezdetben a renin-angiotenzin rendszer aktiválása glomeruláris hiperfiltrációt okoz [51, 73], ami a diabéteszes vesebetegségre (DKD) és a CKD-re jellemző. A tus, a hiperfiltráció erősen megdönt a hyperuricemia alatt mind a CKD-ben, mind a 2-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél. Ezenkívül az UA serkenti a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját és azok oxidatív stresszét [59], ami a CKD progressziójához vezet. Az oxidatív stressz és a gyulladás a DKD tipikus lelete [74, 75]. Ezenkívül az SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 és ABCG2 rs2231142 UA-val kapcsolatos alléljai befolyásolják a DKD-re való érzékenységet 2-es típusú DM-ben szenvedő kínai betegeknél [76]. Egy 15-éves követéssel végzett klinikai vizsgálat alátámasztotta a hyperuricemia hozzájárulását a CKD progressziójához [71]. Egy másik klinikai vizsgálatban a febuxosztát megőrzi az eGFR-t DKD-s betegekben a glikémiás kontrollon kívüli szinten [77]. Alacsony dózisú allopurinol csökkenti a proteinuria súlyosságát 2-es típusú DM-ben, valószínűleg a szérum UA csökkenése révén [78]. Ezért az UA a DKD közvetítőjének tekinthető [79], és a hyperuricemia és a DM együttes hatása az ESKD-re szinergikus lehet.

Jelen tanulmányunknak van néhány korlátja. Először is, nem állapítható meg a hyperuricemia ESKD-re és az összes ok miatti mortalitásra gyakorolt ​​okozati hatása. Másodszor, nem rögzítettük a köszvényes állapotot és az NSAID-ok használatát. Harmadszor, eredményeink nem általánosíthatók a CKD minden stádiumát lefedő betegekre. Végül a kritikus állapotú CKD-s betegek esetében az eredmény sem általánosítható erre a populációra. E korlátok ellenére a DM és a hiperurikémia, amelyek együttesen hatnak az ESKD-re és a minden ok miatti mortalitásra, továbbra is határozott megállapítás.

Következtetések

Hivatkozások

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Krónikus vesebetegség: a globális kihívás. Lancet (London, Anglia) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU és mások.Krónikus vesebetegségmint globális népegészségügyi probléma: megközelítések és kezdeményezések – a vesebetegség álláspontja, javítva a globális eredményeket. Kidney Int. 2007;72(3):247–59.