Immunitás ateroszklerózisban: Fókuszban a T- és B-sejtek 2. rész

2.2. Keringő T-sejt alpopulációk

A koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a mellkasi nyirokcsomók limfocita-szubpopulációs profilja eltér a vérprofiltól. Ez magában foglalja a B-sejtek nagyobb arányát, a CD8 plusz T-sejtek alacsonyabb arányát, a kétszer magasabb CD4/CD8 arányt és a CD4 plusz CD69 plusz sejttelítettséget, valamint a Tregeket [37,38]. A szív- és érrendszeri megbetegedésekben szenvedő betegek perifériás vérében nagyobb arányban találtak olyan effektor memória T-sejteket (TEM sejtek vagy TEM), amelyek CD3 plusz CD4 plusz CD45RA-CD45RO plus CCR7- jellemezhetők, ami a koszorúér atherosclerotikus elváltozásainak mértékére vonatkozik. és az agy carotis régióiban [39]. Ezekkel az eredményekkel összehasonlítva más tanulmányok CCR7-T-sejt-emelkedést mutattak ki koszorúér-betegségben [40], és T-sejt-memória növekedését szubklinikai carotis atherosclerosisban szenvedő betegeknél [41].

Összetett kölcsönhatás van a koszorúér-betegség és az immunitás között. Egyrészt az immunrendszer rendellenes reakciója koszorúér-betegség kialakulásához vezethet. Például autoimmun betegségekben (például rheumatoid arthritisben, szisztémás lupus erythematosusban stb.) szenvedő betegeknél az immunrendszer megtámadhatja az erek falát, vasculitist és az artériák megkeményedését okozva. Másrészt maga a koszorúér-betegség is hatással lehet az immunrendszerre. Tanulmányok kimutatták, hogy a koszorúér-betegségben szenvedő betegek immunrendszere rendellenes lehet, ami immunrendszeri szabályozási zavarban és gyulladásban nyilvánul meg. Emellett a vírusfertőzés és az immunrendszer kölcsönhatása is befolyásolhatja a koszorúér-betegség kialakulását.

Például az influenzavírus fertőzés fokozott gyulladáshoz vezethet a szervezetben, felgyorsíthatja az érelmeszesedést és a trombózist. Ezzel szemben az immunrendszer erősítése segíthet megelőzni a koszorúér-betegség kialakulását. Számos tanulmány kimutatta, hogy a következetes fizikai aktivitás és az egészséges táplálkozás erősítheti az immunrendszert és csökkentheti a koszorúér-betegség kockázatát. Összességében kétirányú hatás van az immunrendszer és a koszorúér-betegség között, és további kutatásokra van szükség e kapcsolat elmélyítéséhez. Ugyanakkor látjuk az immunitás fontosságát, ezért a mindennapi életben oda kell figyelni az immunitás javítására. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást. A Cistanche különféle antioxidáns anyagokban gazdag, mint például C-vitamin, karotinoidok stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket, csökkentik az oxidatív stresszt és javítják az immunrendszer ellenálló képességét.

Kattintson a tiszta ciszterna megismeréséhez

A TEM a T-sejtek azon alcsoportjaként jelent meg, amely a legerősebb kötéssel rendelkezik az ateroszklerózissal a nyaki és koszorúerekben a betegség különböző fázisaiban. Lényeges összefüggést észleltek a TEM és a teljes plazma koleszterin, valamint az LDL koleszterin között. A TEM és a carotis artéria atherosclerosis közötti kapcsolat ellenére a klasszikus kardiovaszkuláris rizikófaktoroktól nem volt függés, ami bizonyítja az adaptív immunválasz érvényességét kardiovaszkuláris betegségekben [42]. Az immunválaszt kiváltó antigén eltávolítása után a TEM-sejtek és a központi memória T-sejtek (TCM) a memóriakészletben tárolódnak. Tárolják a memóriát (1) az antigénspecifitásról, (2) az általuk termelt citokinek teljes skálájáról, és (3) arról a helyről, ahol az effektor funkciójukra szükség van. A gyulladt perifériás szövetekben (ebben a konkrét esetben ateroszklerotikus plakk) a TEM antigénnel való ismételt expozícióval gyorsan effektor hatásokat mutat. Ez elsősorban a CCR5 és CXCR3 expressziónak köszönhető [43].

A HLA-DR expresszió az effektor funkció jele, és egyes tanulmányok az aktivált HLA-DR plusz T-sejtek emelkedését mutatták ki szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél [44]. Azt találták, hogy a Th1 sejtek gyakrabban fordulnak elő akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegek vérében [45]. Azt azonban még tisztázni kell, hogy ez szívizomsérülésre adott akut reakciót vagy mögöttes CAD-t jelent-e. Azt is megállapították, hogy az INF- -szekretáló Th17 sejtek egy részét, különösen a Th1/Th17 sejteket az ACS progressziója okozza, ami bizonyítja az IFN jelentőségét az ateroszklerózisban [11].

Bár a Th17-et összefüggésbe hozták a szív- és érrendszeri betegségek magas kockázati szintjével, ez az összefüggés következetlennek bizonyult [24]. A legújabb tanulmányok negatív korrelációt mutattak ki a keringő Th2 sejtek, a közönséges carotis intima (IMT) vastagsága és a kardiovaszkuláris események veszélye között, valamint negatív kapcsolatot a Th1 sejtek száma és az atherosclerosishoz kapcsolódó szövődmények előrehaladása között. [46]. Az ACS periódusában a hagyományos immunológiai szinapszis, amelyet az antigén-TCR részvétele (1. jel) és a kostimuláló receptorok, például a CD28 (2. jel) közvetít, a nem egészséges T-sejtek keringése [47].

Lényegében a CD3 plusz CD4 plusz TCR ​​zeta-dim, a T-sejtek egy alcsoportja a TCR zéta alegységének csökkent szintjével, amelyet CD247-nek is neveznek, megköti az érintett TCR-CD3 komplexet a downstream intracelluláris jelátviteli útvonalakhoz. Kimutatták, hogy az ACS-ben szenvedő betegeknél magasabb a CD4 plusz CD28null T-sejtek száma [48]. Nevezetesen összefüggést találtak a CD4 plusz CD28null sejtek magasabb keringési szintje és az ACS relapszusának rossz prognózisa között. A TCR zéta és CD28 láncszabályozás csökkenése általában az antigén érintettsége után vagy gyulladásos ingerekre adott reakcióként következik be, mint visszacsatolási mechanizmus, melynek célja az immunválasz kialakítása [11].

Míg az érintetlen TCR jelátvitel rendkívül fontos az immunhomeosztázis fenntartásához a szabályozó T-sejt-alcsoportok létrehozása és működése révén, a jelutak változása a TCR zéta-dim T-sejtek növekedéséhez vezethet. Ezek gyengíthetik a modulátor visszacsatolási jeleit, ezáltal potenciálisan korlátozhatják a CD4 plusz CD28null T-sejtek érzékenységét az elnyomásra. A TCR zéta-dim T-sejtek és a CD4 plusz CD28null T-sejtek reagálhatnak az antigén-mediált TCR-útvonalból izolált ingerekre [49]. Ezenkívül az ACS-ben szenvedő betegek humán keringő vagy intraplakkos CD4 plusz CD28null T-sejtjei még akkor is IL-12 receptorokat mutatnak, ha az antigénstimuláció hiányos. Ez növeli a CCR5 kemokin receptor CD161 és a C-típusú lektin receptor CD161 expresszióját, amelyek részt vesznek az effektor T-sejtek szöveti elhelyezkedésének szabályozásában az IL-12 stimuláció után.

Ezért a CD4 plusz CD28null T-sejtek gyulladásgátló hatású NK-sejtekként működhetnek, még a gyulladásos elváltozások felhalmozódásával összefüggő IL-12-indukáló gazdafertőzés kibékíthetetlen állapotában is. Ezért általánosan feltételezik, hogy mind az antigén-függő, mind az autonóm mechanizmusok kulcsfontosságúak a CD28- és/vagy TCR-zéta-lánc defektusokkal rendelkező memória T-sejtek alcsoportjaiban a válaszok eléréséhez, így hozzájárulva a pro-gyulladásos és pro-atherosclerotikus válaszhoz [50] ].

Az atherogenezis során az adaptív immunitás stimuláló és elnyomó hatást is gyakorol a plakkokra [51]. Ami a T-sejtek működésének gyulladásgátló vagy anti-atherosclerotikus oldalát illeti, a keringő Treg-ek elemzése ellentétes eredményeket adott. Az ACS-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb a T-sejtekben keringő CD4 plusz CD25 plusz forkhead box protein 3 (FoxP3 plus) szintje, és ugyanezen betegek véréből leválasztott Treg-ek csökkent képességet mutattak az oxLDL által kiváltott CD4 plusz CD25 proliferáció elnyomására [31].

Stabil CAD-ben szenvedő betegeknél azonban nem észleltek szignifikáns összefüggést az atheroscleroticus betegség terjedésével. Nem mutattak ki kapcsolatot a CAD stabil mértéke és progressziója, valamint a keringő Treg-ek szintje között, amelyeket CD4 plusz CD25hiCD127lo-nak neveztek. Ez összefüggést igazolt az ST-elevációs szívinfarktus (STEMI) T és a magas szintű Treg között [33].

Pontosabban, a gyulladásos aktiváció ST-elevációs szívinfarktusban (STEMI), amelyet az emelkedett IL-6 igazol, megmagyarázhatja a Treg arányos kompenzációs egyensúlyát, hasonlóan az IL-10 megfigyelt emelkedéséhez [52].

Éppen ellenkezőleg, az akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél az ST-szintek emelkedése nélkül keringő Treg-ek szintje csökken [33]. Végső soron, mivel a CCR5 nemcsak szabályozza az effektor T sejteket, hanem irányítja a Tregeket is, és a gyulladt nem limfoid szövetekbe mozgatja őket, feltételezve, hogy a CCR5 plusz a Tregs az „effektor” Tregs sejtek egy alcsoportját alkotja, a keringő CCR5 és Treg szinteket mindkét szubklinikai carotisban értékelték. artériás betegek és CAD-ben szenvedő betegek. Jelenleg vizsgálják a Treg-ek trükkös szerepét az ateroszklerózisban. Ezt bizonyítják a T-sejtek ezen részhalmazának atheroprotektív szerepére vonatkozó új adatok, amelyeket egérmodellekben szereztünk [53].

3. B-sejtek

A T-sejtek érelmeszesedésben betöltött szerepét évtizedek óta tanulmányozzák, de a B-sejtek csak mostanában váltak a kíváncsiság tárgyává. Állatkísérletek során a B-sejtek részvételére utaló jeleket figyeltek meg az ateroszklerotikus elváltozások patogenezisében [54]. Az utóbbi időben azonban az emberekben is megjelentek az ilyen utalások. A Framingham Heart Study résztvevőinek teljes vér génexpressziós profilja mellett a genom-szerte kapcsolódási vizsgálatok hálózati integratív adatelemzése kimutatta a B-sejtes immunválaszok mint a koszorúér-betegség provokatív tényezőinek jelenlétét [55].

A T-sejtekkel ellentétben az atheromában lokálisan csak kis mennyiségű B-sejt található. Ugyanakkor az atheroscleroticus erek járulékos rétegében B-sejtek sokasága volt kimutatható, ahol a harmadlagos limfoid szervhez közeli szerkezeti szerveződést mutatnak, ami krónikus immunválasz jelenlétével függ össze [56].

Azt találták, hogy az atheroscleroticus léziókban a B-sejtek oligoklonálisak és antigén proliferáción mennek keresztül [11]. Mivel Th-sejt-függő, az antigén által vezérelt B-sejtes válasz lelassul, és nagy affinitású antitestek képződéséhez vezet, amelyek osztályváltásnak vannak kitéve.

Az egész folyamat a limfoid szervekben – a csíraközpontokban – belüli speciális célú struktúrákban játszódik le. Kimutatták, hogy a Th sejtek vagy a T follikuláris segítő sejtek (Tfh) egy meghatározott részhalmaza felelős a csíraközpont elhelyezkedéséért, valamint a B-sejtek proliferációjához és affinitás éréséhez szükséges segítségnyújtásért [57]. . Megállapítást nyert, hogy a Tfh sejtek nem expresszálnak kevesebb citokint; emellett sokféle felszíni receptort biztosítanak, mint például a CD40L (CD154) vagy az OX-40, összehasonlítva a Th-sejtek más alcsoportjaival [14]. A Tfh-sejtek és az érelmeszesedésben betöltött szerepük témájával kapcsolatos kutatások még folynak. Az ilyen típusú válaszokért felelős B-sejtek a csontvelőből származnak, és B2-sejteknek nevezik őket [58].

A B-sejtek által szekretált antitestek közé tartozik a humán immunglobulinok (Ig) összes osztálya, azaz az IgM, IgG, IgE és IgA. Az atherosclerosisos betegek vérszérumában könnyen megtalálhatók az oxidáció-specifikus epitópok (különösen az apolipoprotein B-100 aldehiddel módosított peptidszekvenciái) elleni IgG antitestek [59]. Azt is feltárták, hogy a transzhelin (TAGLN), egy citoszkeletális fehérje ellen önreaktív IgG-t a nyaki verőér plakkjaiban található B2-sejtek választanak ki [60]. Figyelemre méltó, hogy ezek az antitestek keresztreakcióba lépnek az Enterobacteriaceae családhoz tartozó Gram-negatív baktériumok baktériumfalának antigén-determinánsaival, ami ismét jelzi a fertőzés lehetséges szerepét az atherosclerosis elősegítésében [61].

További vizsgálatok folynak annak érdekében, hogy jobban megértsék az IgG és IgM kardiovaszkuláris kockázatával való összefüggést az oxidáció-specifikus epitópokkal (OSE) és más, az ateroszklerotikus plakkokban kimutatható antigénekkel szemben. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy amellett, hogy a B2 sejtekben atherogén antitesteket termelnek, súlyosbíthatják az atherogenezist. Ez az antitest-független mechanizmusoknak köszönhető, amelyek fokozzák a gyulladást elősegítő citokinek hatását [62].

Az immunglobulin IgA kimutatható a nyálkahártyák felületén, ahol a keringésben csökkent koncentráció mellett hozzájárul a fő védekező vonalhoz a kórokozók ellen. Az IgA atherosclerosisban betöltött szerepére vonatkozó adatok hiánya ellenére összefüggés lehet a magas szérum IgA-titer és a progresszív érbetegségek, valamint a szívinfarktus között. Eddig nem javasoltak olyan mechanizmust, amely tisztázza ezt az összefüggést. A bélmikrobiómnak a szív- és érrendszeri betegségekben betöltött szerepéről szóló legújabb információk azonban új betekintést nyújtanak az IgA ateroszklerózisban betöltött szerepébe [63].

A B2-sejteken kívül a B1-sejtek egy kis részhalmaza is létezik. Hosszú életű, nem keringő sejtekből áll, amelyeket többnyire a lépben, a hashártyában vagy a pleurális üregben mutatnak ki [64]. Ezek a sejtek gyengén specifikus természetes IgM antitesteket választanak ki, ami gyors és T-sejt-független humorális választ hoz létre. A szekretált B1 antitestek polireaktívak, és a fő védelmet jelentik a kórokozókkal szemben. A természetes IgM antitestek az IgM alapvető arányát képviselik a nem fertőzött emberekben, és ezek akár 30 százaléka különösen az OSE-k ellen irányul [65]. Egyes klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ilyen természetesen előforduló oxidáció-specifikus antitest IgM-ek titere éppen ellenkezőleg korrelál az atheroscleroticus terheléssel, amelyet a carotis BMI-vel [66] becsülnek meg, valamint a stroke és az akut miokardiális infarktus kockázatával. A természetes IgM-ek ateroprotektív mechanizmusát még nem határozták meg. Néhány kísérleti tanulmány azonban kimutatta, hogy ezek az antitestek gátolják az ox-LDL makrofágok általi internalizálását, és az efferocitózis fokozásával korlátozzák az apoptotikus sejtek tárolását.

4. T-sejt alapú terápia

Különféle vegyületekről kimutatták, hogy szabályozzák a Tregeket, és így hatásosak az ateroszklerózis kezelésében állatmodellekben. A legtöbbet vizsgált gyógyszer adatait az 1. táblázat foglalja össze. Ezért a Treg-ek számának és immunszuppresszív aktivitásának farmakológiai szabályozása értékes kezelési lehetőségeket kínálhat az atheroscleroticus betegségek kezelésére.

Az atherosclerosis kezelésének lehetőségei, amelyek antitesteket és citokineket foglalnak magukban, különösen érdekesek. Az IL-2 serkenti a T-sejtek és a Treg-effektorok proliferációját és differenciálódását. Az IL-2 alacsony dózisai azonban erős eredményt adnak az atherosclerosis kezelésében, az IL-re alapvetően érzékeny Treg-ek szelektív terjeszkedése miatt-2. Ezt a módszert például a szisztémás lupus erythematosus klinikai kezelésében használták [75]. A CD3 elleni antitestek (orális és intravénás) beadása gátolja az atherogenezist és az ateroszklerotikus plakkok lehetséges kialakulását, ami a Tregs expanzióját és a CD4 plusz T-sejtek számának csökkenését okozza egerekben [76]. Az atherosclerosis sikeres visszaszorítása is lehetséges anti-CD3 antitestekkel és IL-2 komplexszel [76]. Az Integrin v 8 közvetíti a TGF-aktivációt. Ezáltal az avß8 integrin manipulálása módosíthatja a Trg funkciót, hogy megszakítsa az effektor T-sejtek által közvetített ateroszklerózisos betegséget [77]. A G-CSF (granulocita kolónia-stimuláló faktor) módosítja az immunitást és fokozza az immunbetegségeket állatokban, növeli a Treg és IL-10 mennyiségét, valamint csökkenti az IFN-szintet ApoE-/- egerekben [78].

Az érelmeszesedésben a fizikoterápia védő szerepet játszhat. Példaként említhető, hogy az ultraibolya B sugárzás gyengíti az érelmeszesedés kialakulását atherosclerosisra hajlamos egerekben a Treg-ek fokozott funkciója és a T-sejtek effektorválaszának szabályozása miatt [79].

5. B-sejt alapú terápia

5.1. Rituximab

Széles körben úgy gondolják, hogy a rituximab eliminálja a B-limfocitákat; potenciálisan komplement- és antitest-függő sejt citotoxicitáson és B-sejt apoptózis indukálásán keresztül. A rituximab szív- és érrendszerre gyakorolt ​​hatását vizsgáló legújabb tanulmányok nem terjedtek ki. Hipotetikusan a B2-sejtek hatásának szelektív elnyomása a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek érfalára az endothel diszfunkció és az atherosclerosis megelőzésének végpontja lehet. Néhány kísérleti jelentést publikáltak a rituximabnak az atherosclerosisban szenvedő betegek lipidprofiljára és az atherosclerosis korai markereire (az endothel funkciójának fokozására) gyakorolt ​​pozitív hatásáról [80].

Ezért számos megállapítás arra utal, hogy a rheumatoid arthritis aktivitásának produktív csökkenése esetén alacsonyabb atherogenitási indexet és jobb endothel funkciót találtak. Azonban a rituximabnak az érelmeszesedést elősegítő hatása és a megfelelő kardiovaszkuláris események rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél további tanulmányozást igényelnek [81,82].

Feltételezhető, hogy a statinterápia hosszú távú stratégia a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésére [83]. Egy ötéves követés kimutatta, hogy a sztatinok, például az atorvasztatin és a szimvasztatin nagy dózisú alkalmazása összemérhető kardioprotektív és hipolipidémiás hatásokat okozhat mind rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, mind az általános populációban. Annak ellenére, hogy a kezdeti szakaszban a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek összkoleszterinszintje alacsonyabb volt, megállapítást nyert, hogy a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a sztatinok több mint három hónapig tartó felfüggesztését a szívinfarktus 67 százalékkal megnövekedett kockázata okozza. 84].

A DREAM – a holland Rheumatoid Arthritis Monitoring tanulmány bizonyítékot szolgáltatott az antiretrovirális terápia hatásának csökkenésére, ha sztatinokkal együtt alkalmazzák. Hat hónap elteltével azoknál a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik kombinált sztatinokat és rituximabot kaptak (n=23), magasabb volt a DAS28-pontszám, szemben azokkal a betegekkel, akik nem szedtek sztatinokat (kontrollcsoport, n=64). a nem, a kiindulási DAS28 szint és a rheumatoid faktor pozitivitás [85]. A kontrollcsoporthoz képest a rituximab hasznossági ideje rövidebb volt a sztatinokat kapó betegeknél – hét hónap, szemben a kilenc hónappal. Ez a tanulmány rámutat a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek sztatinokkal és rituximabbal történő egyidejű kezelésének korlátozására. A limfómában szenvedő betegek kezelése ellentétes eredménnyel járt. Csaknem négy évig az antiretrovirális terápia és a sztatinok alkalmazása nem rontotta a klinikai eredményeket. A sztatinok hatása a rituximab hatékonyságára klinikai probléma, és prognosztikai jelentőségének megerősítése további tanulmányokat igényel [86].

5.2. Moduláló B-sejt-receptor jelzés

A BCR jelátvitel jelentős szerepet játszik a B-sejtek aktiválásának, proliferációjának és differenciálódásának szabályozásában. Ezért a kostimuláló receptorok szigorú szabályozására van szükség. Az ibrutinibet rákterápiára használják, és a BCR alatt elnyomja a Bruton tirozin-kinázt (Btk). Egy másik lehetőségként a BCR jelátvitel negatívan szabályozható mAb epratuzumab használatával, amely aktiválja a CD22 gátló receptort. Eredetileg az epratuzumabot a szisztémás vörös lupus kezelésére hozták létre [87]. Jelenleg nem állnak rendelkezésre preklinikai adatok e tényezők jelentőségéről az érelmeszesedés kialakulásában. Mivel a BCR specifitása és a BCR jel ereje döntő fontosságú a B-sejtek fejlődésének sorsával kapcsolatos döntések meghozatalában, a BCR-jelet moduláló gyógyszerek befolyásolhatják a B-sejtek alcsoportjainak eloszlását, ami viszont befolyásolhatja az atherogenezist. Nemrég kimutattuk, hogy az alacsony dózisú ibrutinib-kezelés a peremzóna csökkenéséhez vezet, és összefügg a FOB-sejtek számának növekedésével [88]. Ezért úgy tűnik, hogy az erőteljes BCR jelátvitel elősegíti a marginális zóna (MZ) B-sejtek fejlődését. A BCR jelátvitel terápiás modulációja irányíthatja a B2 sejtek differenciálódását az ateroprotektív B-sejtek sorsa felé.

A közelmúltban arról is beszámoltak, hogy az MZB-sejtek hővédő aktivitással rendelkeznek. Az MZB sejthiány genetikai modelljét felhasználva kimutatták, hogy az MZB szerepe a proatherogén TFH sejtek negatív szabályozásában a PDL1 (programozott sejthalál ligand 1) tengelyen keresztül programozza a sejthalált 1 [89]. Ezt megelőzően azt feltételezték, hogy az OSE-specifikus antitestek szekrécióján keresztül potenciális atheroprotektív szerep jelentkezhet. A B-sejtek hozzájárulását azonban nem lehetett kizárni. Érdekes tanulmányozni a BSR-jelátvitel további hatását a B-sejtek alcsoportjaira és az atherosclerosisra olyan betegeknél, akik BSR-moduláló terápiában részesülnek. Klinikailag az ibrutinib a pitvarfibrilláció és a magas vérnyomás magas kockázatával függ össze [90].

5.3. A B-sejt kostimuláció és az immunellenőrzési pont gátlóinak megcélzása

A B- és T-sejtek közötti szinergia létfontosságú az adaptív immunitáshoz. A B-sejtek antigéneket szolgáltatnak, és kostimulációs jeleket küldenek a T-sejteknek. A két legfigyelemreméltóbb módszert alaposan tanulmányozták kísérleti atherosclerosisban: CD40-CD40L diád és CD80/CD86-CD28/CTLA4 rendszer (citotoxikus T-limfocitákkal asszociált fehérje). A CD40 vagy CD40L-hiány preklinikai tanulmányai ennek a diádnak túlnyomórészt proatherogén funkcióit mutatják [91]. Feltételezték azonban, hogy a T-sejt- és CD{12}}dependens B-sejtes válaszok proatherogén keringő CD40 plusz B-sejtek korrelálnak a stroke kockázatának csökkenésével, ami összefüggésbe hozható a CD40 Breg-differenciálódásban betöltött fontosságával. Bár a CD40/CD40L inhibitorok erős gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek a preklinikai vizsgálatokban, klinikai alkalmazásukat súlyos mellékhatások nehezítették. A B-sejteken lévő CD80 és CD{20}} kölcsönhatásba lép mind a CD28 kostimuláló receptorral, mind a T-sejtek CTLA4-gátló receptorával [92]

Mivel a CD86 a Th1 immunitás indukcióját idézi elő, a kísérleti vizsgálatok a CD80/CD86,75,76 túlnyomórészt proatherogén funkciójára utalnak. Ugyanakkor a CD86 plusz B-sejtek szintje korrelál a szűkület mértékével és a stroke gyakoriságával emberekben. Azonban a CD80/CD86 jelátvitel potenciálisan szükséges az atheroprotektív szabályozó T-sejtek indukciójához. A rheumatoid arthritis kezelésére jóváhagyták a CTLA4Ig (abatacept) tervet, amely megakadályozza, hogy a CD80/CD{11}} kölcsönhatásba lépjen a CD28-cal és aktiválja a T-sejteket. Annak ellenére, hogy a CVD pozitív hatást gyakorolt ​​a szív- és érrendszeri paraméterekre a preklinikai vizsgálatok során, a kardiovaszkuláris paramétereket nem értékelték a klinikai vizsgálatok során [93].

Ezzel szemben számos sejttípus, köztük antigénprezentáló sejtek és daganatsejtek, expresszálnak T-sejt-gátló ligandumokat. Céljuk az immunkontroll-gátlók (ICI), amelyeket gyakran használnak a rákterápiában. Az ISC-k klinikailag jóváhagyottak; a programozott sejthalált 1 (nivolumab, pembrolizumab), a PD L1-et (atezolizumab, durvalumab és nivolumab) és a CTLA4-et (ipilimumab) célozzák. Azonban potenciálisan káros hatással vannak a szív- és érrendszeri betegségekre, és kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekről számoltak be [94].

Érdekes módon az ellenőrzőpont elnyomása utáni magas T-sejt-aktivitás szintén hozzájárulhat a B-sejtekre gyakorolt ​​T-sejtek által közvetített hatásokhoz. Emelkedett B-sejt-aktivációról és plazmablasztszintről számoltak be az immunkontrollpont gátlással (ICI) kezelt betegeknél, ami az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások fokozott kockázatával jár. Annak ellenére, hogy az ICI-nek lehetséges proatherogén hatásai, nagy valószínűséggel a T-sejtekre gyakorolt ​​hatása révén, a B-sejtekre gyakorolt ​​következményes hatásokat nem szabad figyelmen kívül hagyni [95].

6. Következtetések

Az érelmeszesedés világszerte vezető szerepet játszik a halálozási arányokban. Az érelmeszesedés patogenezisének legfontosabb összetevői kétségtelenül a lipidanyagcsere-változások és a gyulladások. A gyulladás vizsgálatánál az immunsejtek játsszák a döntő szerepet, amelyek közül a T- és B-sejteket kell kiemelni. A T-sejtek hatása jól tanulmányozott, különösen a B-sejtekkel ellentétben, amelyek viszonylag nemrégiben váltak érdekessé. Ez a B-sejtek alacsony szintjével magyarázható magában az atheromában – a T-sejtek teljes sokféleségükben jelen vannak.

Különleges kutatási érdeklődés a terápiás célzás hatóköre. Különféle megközelítések bizonyították hatékonyságukat a T-sejteken keresztüli aterovédelemben, különösen a Tregs szabályozásban. Ilyen megközelítések közé tartozik a jól ismert gyógyszerek, antitestek és citokinkezelés, valamint az ultraibolya B sugárzás. Ha a B-sejteket célpontnak tekintjük, a rituximab érdekesnek és ígéretesnek tűnik.

A szerző hozzájárulásai:

Írás – eredeti tervezet előkészítése, AVP; írás – áttekintés és szerkesztés, ANO, EEB, AVS, TVP Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás:

Ezt a kutatást az Russian Science Foundation finanszírozta, pályázati száma: 18-15-00254.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata:

Nem alkalmazható.

Tájékozott beleegyező nyilatkozat:

Nem alkalmazható.

Összeférhetetlenség:

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benjamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Szívbetegségek és stroke statisztikák-2021 Frissítés: az American Heart Association jelentése. Próba 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Costabile, G.; Calabrese, I.; Riccardi, G. Diéta, életmód, dohányzás. In Handbook of Experimental Pharmacology; Springer: Berlin/Heidelberg, Németország, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Élelmiszerfogyasztás és hatása a szív- és érrendszeri betegségekre: A globalizált élelmezési rendszerre összpontosító megoldások jelentősége: A Szív Világszövetsége által összehívott műhelymunka jelentése. J. Am. Coll. Cardiol. 2015, 66, 1590–1614. [CrossRef]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Érelmeszesedés: Hízósejtek által közvetített krónikus gyulladásos betegség. Cent. Eur. J. Immunol. 2015, 40, 380–386. [CrossRef]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Az alacsony sűrűségű lipoproteinek atherosclerosisos szív- és érrendszeri betegségeket okoznak: Kórélettani, genetikai és terápiás meglátások: Az Európai Atherosclerosis Társaság Konszenzus Paneljének konszenzusos nyilatkozata. Eur. Heart J. 2020, 41, 2313–2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Képzett immunitás: A gyulladásos atherosclerosis mögöttes mozgatórugója. Elülső. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM. Az atherosclerosis immunbiológiája: A kölcsönhatások komplex hálózata. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Crux, NB; Elahi, S. Humán leukocita-antigén (HLA) és immunszabályozás: Hogyan lehet a klasszikus és nem klasszikus HLA-allélok modulálni az immunválaszt a humán immunhiány vírus és a hepatitis C vírus fertőzésekre? Elülső. Immunol. 2017, 8, 832. [CrossRef]

9. Pennock, ND; fehér, JT; Cross, EW; Cheney, EE; Tamburini, BA; Kedl, RM T-sejtes válaszok: naiv a memóriához és mindenhez, ami a kettő között van. Adv. Physiol. Educ. 2013, 37, 273–283. [CrossRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. A CD8 plusz T-sejtek sok oldala atherosclerosisban. Curr. Opin. Lipidol. 2018, 29, 411–416. [CrossRef] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG A T- és B-sejtek szerepe humán atherosclerosisban és atherothrombosisban. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 173–187. [CrossRef]

12. Rhoads, JP; Major, AS Hogyan oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein aktiválja a gyulladásos reakciókat. Crit. Rev. Immunol. 2018, 38, 333–342. [CrossRef]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marrón-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calviño-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Bakteriális DNS jelenléte szívinfarktusban szenvedő betegek trombotikus anyagában. Sci. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Cano, RLE; Lopera, HDE Bevezetés a T és B limfocitákba. In Autoimmunity: Padtól ágyig [Internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., szerk.; El Rosario University Press: Bogota, Kolumbia, 2013; 5. fejezet. Elérhető online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (Hozzáférés: 2021. május 25.).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, I.; Dézsi, CA A CXCR3 és a kapcsolódó kemokinek szerepe az atherosclerosis kialakulásában és a szívinfarktus során. Elülső. Immunol. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 plusz T-sejtek atherosclerosisban. Cells 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Igen, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Zhang, HF; Jian, ZH A T-sejtek immunválasza és a terápiás célpontok a T helper sejtek szintjének szabályozásához kapcsolódnak ischaemiás stroke után. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Tabas, I.; Lichtman, AH monocita-makrofágok és T-sejtek atherosclerosisban. Immunity 2017, 47, 621–634. [CrossRef]

19. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Stoner, SW; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Esély, TB; et al. A TNF- és IFN-expresszió diszregulációja a gazdaszervezet gyakori immunválasza a melioidózis krónikusan fertőzött egérmodelljében, amikor a Burkholderia pseudomallei több humán törzsét hasonlítjuk össze. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Wu, MY; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Új betekintés a gyulladás szerepébe az ateroszklerózis patogenezisében. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

21. Raphael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, TG T-sejt alcsoportok és jellegzetes citokinek autoimmun és gyulladásos betegségekben. Cytokin 2015, 74, 5–17. [CrossRef]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Bäcklund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Az 5. kromoszómán található genetikai lókuszok az interleukin-5 keringési szintjével és az eozinofilek számával kapcsolatosak egy olyan európai populációban, ahol nagy a szív- és érrendszeri betegségek kockázata. Cytokin 2016, 81, 1–9. [CrossRef]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, WP SMART Study Group. Az érelmeszesedés hatása a vese méretének és működésének korral összefüggő változásaira. Eur. J. Clin. Investig. 2003, 33, 34–40. [CrossRef]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 és Th17 sejtek ateroszklerózisban: Finom és kontextuális szerepek. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 258–264. [CrossRef]

25. Fatkhullina, AR; Peshkova, IO; Koltsova, EK A citokinek szerepe az atherosclerosis kialakulásában. Biochemistry 2016, 81, 1358–1370. [CrossRef]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 null A CD4 T-sejtek expanziói autoimmun betegségekben a citomegalovírus fertőzéssel való összefüggésre utalnak. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE A CD4 plusz CD28 (null) T-sejtek élete (és halála) gyulladásos betegségekben. Immunology 2015, 146, 185–193. [CrossRef]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, PHA T-sejtek kostimulációja és együttes gátlása szív- és érrendszeri betegségekben: kétélű fegyver. Nat. Rev. Cardiol. 2019, 16, 325–343. [CrossRef]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -Az indukált szabályozó T-sejtek egy nem citotoxikus mechanizmuson keresztül közvetlenül elnyomják a B-sejtek válaszait. J. Immunol. 2016, 196, 3631–3641. [CrossRef]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Mall, G.; Figulla, HR; et al. Csökkent szabályozó T-sejtek száma sebezhető atheroscleroticus elváltozásokban: egyensúlyhiány a pro- és gyulladásgátló sejtek között atherosclerosisban. Mediat. Inflamm. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, ZC A szabályozó T-sejtek, mint az érelmeszesedés új terápiás célpontja. Acta Pharm. Bűn. 2018, 39, 1249–1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, SY A mezenchimális őssejtek funkciója és terápiás potenciálja ateroszklerózisban. Elülső. Cardiovasc. Med. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Az atherosclerosis kezelése szabályozó T-sejtekkel. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 280–287. [CrossRef]

34. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. A szabályozó T-sejtek terápiás potenciálja: kihívások és lehetőségek. Elülső. Immunol. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sidney, J.; Sette, A.; Ley, K. T-sejtek atherosclerosisban. Int. Immunol. 2013, 25, 615–622. [CrossRef] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. Természetes gyilkos T-sejtek az egészségben és a betegségekben. Elülső. Biosci. 2011, 3, 236–251. [CrossRef]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, BA; McGuire, HM; Figtree, GA Single-Cell Immune Profiling in Coronary Artery Disease: A legmodernebb immunfenotipizálás szerepe tömegcitometriával az atherosclerosis diagnosztizálásában. J. Am. Szív Assoc. 2020, 9, e017759. [CrossRef]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipur, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtek összehasonlító elemzése daganatszövetekben, nyirokcsomókban és emlőrákos betegek perifériás vérében. Irán. Biomed. J. 2015, 19, 35–44. [CrossRef]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Emelkedett keringő effektor memória T-sejtek, de hasonló szabályozó T-sejtek szintje 2-es típusú diabetes mellitusban és kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél. Cukorbetegség Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 270–280. [CrossRef]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Inflammatory Chemokines in Atherosclerosis. Cells 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com