Immunhiányos gazdatüdőgyulladás: meghatározások és diagnosztikai kritériumok

Absztrakt

A tüdőgyulladás jelentős klinikai terhet ró az immunhiányos állapotú emberekre. Emberek milliói élnek veszélyeztetett immunitással a citotoxikus rákkezelések, a biológiai terápiák, a szervátültetések, az öröklött és szerzett immunhiányok és más immunrendszeri rendellenességek miatt. Annak ellenére, hogy a klinikusok széles körben tisztában vannak azzal, hogy ezeknél a betegeknél fokozott a fertőző tüdőgyulladás kialakulásának kockázata, az immunhiányos embereket gyakran kizárják a tüdőgyulladás klinikai irányelveiből és a kezelési vizsgálatokból. Az immunhiányos gazda tüdőgyulladásának széles körben elfogadott definíciójának hiánya jelentős tudásbeli hiányosság, amely akadályozza a következetes klinikai ellátást és a fertőző tüdőgyulladás kutatását ezekben a veszélyeztetett populációkban. Ennek a hiányosságnak a megoldására az American Thoracic Society munkaértekezletet hívott össze, amelynek résztvevői a tüdőbetegségek, a fertőző betegségek, az immunológia, a genetika és a laboratóriumi gyógyászat területén jártassággal foglalkoztak, hogy meghatározzák az immunhiányos gazda tüdőgyulladásának entitását és diagnosztikai kritériumait.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kulcsszavak: tüdőgyulladás; immunhiányos gazdaszervezet; immunszuppresszió; diagnózis

Áttekintés

A tüdőgyulladás a citotoxikus kezelések, biológiai terápiák, szervátültetések, öröklött és szerzett immunhiányos betegségek és egyéb immunrendszeri rendellenességek miatt jelentős klinikai terhet jelent az immunkompromittáló állapotú emberekre. Az immunhiányos gazda tüdőgyulladás (ICHP) széles körben elfogadott definíciójának hiánya jelentős tudáshiányt jelent, amely akadályozza a következetes klinikai ellátást és a fertőző tüdőgyulladás kutatását ezekben a veszélyeztetett populációkban. Ennek a hiányosságnak a megoldására az ATS (American Thoracic Society) munkaértekezletet hívott össze, amelynek résztvevői szakértelemmel rendelkeztek a tüdőbetegségek, a fertőző betegségek, az immunológia, a genetika és a laboratóriumi gyógyászat területén, hogy meghatározzák az ICHP entitását és diagnosztikai kritériumait. Következtetéseink a következőket tartalmazzák:

Az ICHP meghatározása szerint fertőző tüdőgyulladás, amely kvantitatív vagy funkcionális gazdaszervezet immunvédelmi rendellenességben szenvedő egyénben fordul elő.

Az ICHP diagnosztikai kritériumai közé tartozik a tüdőfertőzés klinikai gyanúja kompatibilis klinikai jelekkel és tünetekkel vagy anélkül, valamint egy új vagy súlyosbodó tüdőinfiltrátum röntgenfelvétele.

Bevezetés

A tüdőgyulladás minden populációban a megbetegedések és mortalitások egyik fontos oka, de aránytalanul nagy hatással van a különböző etiológiájú immunitású egyénekre. A rosszindulatú daganatok kezelésére csontvelő-szuppresszív terápiában részesülő betegeken kívül emberek milliói szednek immunszuppresszánsokat és célzott biológiai szereket az autoimmun és gyulladásos betegségek leküzdésére (1). Szinte minden szilárd szervátültetett (SOT) recipiensnek élethosszig tartó immunszuppresszióra van szüksége az allograft kilökődésének megelőzése érdekében (2). 2020-ban világszerte több mint 37 millió ember élt humán immunhiány vírussal (HIV), és évente 1,5 millió új HIV-fertőzést diagnosztizálnak (3). Az öröklött immunhiányok, bár ritkábban fordulnak elő, mint a kezeléssel összefüggő immunkárosodás, a fertőzések kockázatának is kitéve a betegeket. Az immunhiányos gazdaszervezeteknél tüdőgyulladás alakulhat ki szokatlan, nehezen kezelhető kórokozók, valamint olyan gyakori kórokozók miatt, mint például a Streptococcus pneumoniae vagy a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV{11}}), amelyek súlyosabb betegségekhez vezethetnek. eredmények (4–7). Annak ellenére, hogy általánosan elismerik a tüdőgyulladás okozta terhet az ICH-kban, az ICHP entitás továbbra is rosszul definiált. A közösség által szerzett tüdőgyulladás (CAP) kezelési irányelvei kifejezetten kizárják az immunhiányos betegeket a mögöttes immunkompromittáló állapotok heterogenitása, az atipikus megjelenések miatti diagnosztikai kihívások, valamint az empirikus kezelési megközelítéseket megzavaró opportunista kórokozók széles skálája miatt (8). Csak a közelmúltban vették fontolóra a CAP kezelési megközelítését az ICH-ban, elismerve, hogy nincs konszenzus a tekintetben, hogy kit kell immunhiányosnak tekinteni (9). Az ICH-kat gyakran tág értelemben tekintik a heterogenitás és az immunkárosodás mértékének elismerése nélkül. A mai napig nem létezik az ICHP formálisan jóváhagyott meghatározása, amely a klinikai ellátást irányítaná vagy az intervenciós vizsgálatok tervezését szolgálná. Az egységes definíció hiánya jelentősen korlátozza a következetes klinikai ellátást és a betegek standardizált azonosítását a célzott intervenciós vizsgálatokhoz. E kihívások kezelésére ATS workshopot hívtak össze azzal a céllal, hogy meghatározzák az ICHP-t és diagnosztikai kritériumokat dolgozzanak ki ehhez az entitáshoz.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

A workshop formátuma és módszerei

A workshop résztvevőit a tüdőfertőzésekkel és az immunhiányos populációkkal kapcsolatos szaktudás alapján hívtuk meg, a tüdőgyógyászat, a laboratóriumi gyógyászat, a fertőző betegségek, az immunológia, a genetika és a kutatási módszertan területeiről. Az ATS-irányelvek szerint minden résztvevőt megvizsgáltak az összeférhetetlenség szempontjából. A műhelybeszélgetések fókuszba helyezése érdekében a társelnökök (SEE, G.-SC és KC) által készített Delphi-felmérés két fordulóját elektronikusan adták le minden résztvevőnek néhány héttel az élő workshop előtt (lásd adatmelléklet). Ezek lehetővé tették a társelnökök számára, hogy jellemezzék, mely témák váltanak ki konszenzust, illetve nézeteltérést. Az első forduló 34 kérdésből állt, amelyek az ICHP meghatározására vonatkoztak, beleértve a betegpopulációkat és kockázati kategóriákat, a mikrobiológiát és radiológiát magában foglaló diagnosztikai kritériumokat, valamint a klinikai vizsgálati szempontokat. A résztvevők minden Delphi-állításra egy Likert-skálán válaszoltak (teljesen egyetértek/egyetértek/semleges/nem értek egyet/egyáltalán nem értek egyet), a konszenzust úgy határozták meg, hogy a résztvevők válaszainak legalább 70%-a egyetért. A Delphi-állítások második csoportja az első halmazra adott válaszok alapján készült, lehetővé téve a konszenzusos területek finomítását. Az erős konszenzussal rendelkező területeket megtartották a definíciós kijelentések kezdeti elemeiként, és a kevésbé egyértelmű egyetértésben részesített területeket felvették az élő workshop napirendjébe, amelyet a teljes testület megvitat.

Az élő workshop 2021. május 6–7. között zajlott egy kétrészes videokonferencia útján. Az első nap rövid prezentációkat tartalmazott, amelyek az ICH-populációkat vizsgálták az ICHP definíció fogalmi keretezésére. A második nap a kórokozók kimutatásának módszereire összpontosított, az ICHP diagnosztikai algoritmusának levezetéséhez. Az élő műhelymunka után két további videokonferenciát tartottak, hogy konszenzusra jussanak a javasolt definíciós állításokról. Ezek az állítások nem bizonyítékokon alapuló iránymutatást, hanem szakértői konszenzust jelentenek. A műhelybemutatók és a konszenzusos nyilatkozatok összefoglalóját itt közöljük.

Az ICHP meghatározása

Az ICHP meghatározásához az immunhiányos gazdapopulációk spektrumát vettük figyelembe. A vita azon betegpopulációk közös jellemzői köré összpontosult, amelyeket hagyományosan immunhiányosnak tekintenek, mely betegeket kell figyelembe venni ebben a rovatban, és milyen klinikai forgatókönyvek alapján kell gyanítani az ICHP-t. Három kulcskérdés keretezte a beszélgetést: Mi a hiba a gazdaszervezet immunvédelmében? Milyen kórokozók miatt van fokozottan veszélyeztetett az immunhiányos populáció? Van-e olyan számszerűsíthető biomarker, amely korrelál a kockázat mértékével?

ICH populációk

Rák és hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) recipiensei

A vakcina hatékonyságával és az akut légzési elégtelenséggel (9–11) végzett tanulmányokban a rákos betegeket széles körben csoportosítják, függetlenül a rosszindulatú daganat típusától vagy a betegség stádiumától. Míg azonban a CAP morbiditása és mortalitása általában magasabb a rákos betegeknél, az incidencia a rosszindulatú daganatok típusai és a kezelési fázisok szerint változik: a tüdőrákos betegeknél 21-szeresére nőtt a tüdőgyulladás, szemben az 1-szeresével.{{ 4-szeres növekedés az emlőrákos betegek körében az általános populációhoz képest (12). A myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata a tüdőgyulladás kialakulásának az indukciós kemoterápia után, mint az akut leukémiás betegeknél, főként a mélyreható és tartós citopéniák miatt (13). A daganatos és HCT-t kapó betegek klinikai gyakorlatában a legkönnyebben számszerűsíthető immunhiba a neutropenia, amely a különböző rákos megbetegedések citotoxikus kemoterápiájának különböző fázisaiban jelentkezik. A neutropenia a csontvelőbe beszűrődő kórfolyamatoknak, például a rosszindulatú hematológiai daganatoknak is velejárója. A neutropenia mélysége és időtartama heterogén fokú sebezhetőséget ad a fertőzésekkel szemben ezekben a populációkban (14). A kemoterápiában részesülő szolid daganatos betegek többségénél a neutropenia időszaka rövid, gyakran kevesebb, mint 7 nap. Az akut leukémiás betegek és a beültetés előtti HCT-recipiensek gyakran több mint 10 napig tartanak neutropeniában, ami jelentős kockázatot jelent az ICHP számára. Mély neutropenia léphet fel limfopeniával, monocitopéniával és hypogammaglobulinémiával együtt vagy azoktól függetlenül, amelyek tovább növelik a kockázatot. Ezek az immunhibák az alkalmazott rákkezelés hatásmechanizmusától függenek. A limfopénia a citotoxikus rákkezelésen átesett betegeknél is elterjedt. Bár az abszolút limfocitaszám használata a fertőzés kockázatának rétegzésére nem jól meghatározott, felhasználható a Pneumocystis pneumonia (15) profilaxisának szükségességére, vagy jelezheti a vírusos tüdőgyulladás valószínűségét (16–19).

Az új rákterápiák, különösen azok, amelyek a rákos sejtekkel szembeni belső immunaktivitást használják ki, új iatrogén immunkárosodásokat vezettek be. Azoknál a betegeknél, akik kiméra antigénreceptor T-sejtes terápiában részesülnek, a kondicionálás kezdeti neutropeniája rövid, míg a tumoron kívüli hypogammaglobulinémia krónikus lehet, növelve a visszatérő szinopulmonális fertőzések kockázatát (20). A limfoid rosszindulatú daganatokban (valamint autoimmun betegségekben és egyéb állapotokban) szenvedő betegek, akik anti-CD20 terápiát, például rituximabot kapnak, még több mint 12 hónappal a kezelést követően is kifejezetten gyenge B-sejtes választ mutatnak a vakcinázásra (21). A rákos betegek immunkompromisszumának egyéb mechanizmusai közé tartozik a kortikoszteroidoknak való kitettség és más immunszuppresszív terápia a graft-versus-host betegség vagy a checkpoint inhibitor pneumonitis kezelésére. Azok a rákos betegek, akiknél a citotoxikus kezelés után helyreáll a neutrofilszámuk, nem tekinthetők nagy fertőzési kockázatnak (14); a kumulatív mieloszuppresszív terápia következtében továbbra is fennállhatnak a leukocita által közvetített rendellenességek, és a tüdőgyulladás kockázata gyakran magas marad más állapotok miatt, mint például az epiteliális gát zavara (azaz nyálkahártyagyulladás), rossz táplálkozás és strukturális tüdőbetegség (22).

HIV az antiretrovirális terápia (ART) korszakában

1997-ben az ART megjelenése a HIV-t krónikus betegséggé változtatta, és drámaian csökkentette az opportunista tüdőfertőzések, például a Pneumocystis pneumonia okozta mortalitást (23, 24). A HIV-fertőzöttek (különösen a nem hatékony ART-ban nem részesülők) továbbra is érzékenyek számos opportunista tüdőfertőzésre, CD41 T-sejtszámuktól függően (25). A CD4 sejtszám a legkönnyebben számszerűsíthető immunhiba a PWH-ban, és számos opportunista fertőzés kockázata meredeken növekszik, ha a CD4 sejtszám 200 sejt/mikroliter alá csökken. A bakteriális tüdőgyulladás kockázata is nő a CD4 sejtszám csökkenésével. Azonban még a jól kontrollált HIV-betegségben szenvedő és normális CD4-számmal rendelkező ART-ban szenvedő betegek is jelentős mértékben károsítják az immunrendszert (26), és fokozott a nem opportunista bakteriális tüdőgyulladás kockázata olyan szervezetek által, mint például a Streptococcus pneumoniae, a Hemophilus influenza, a Staphylococcus aureus és a Klebsiella. pneumoniae (27). Az 500 sejt/mikroliter feletti CD4-számmal rendelkező PWH-k esetében ötszöröse a S. pneumoniae tüdőgyulladás és az invazív pneumococcus-betegség kockázata az általános populációhoz képest (28, 29). Ezenkívül a HIV-járvány hozzájárult a Mycobacterium tuberculosis fertőzés globális arányának jelentős újjáéledéséhez, és a PWH továbbra is magas kockázatnak van kitéve a tuberkulózisra még megfelelő ART és megőrzött CD4 sejtszám mellett is (30). Így, bár a CD4 sejtszám az immunhiány felismert markere, számos egyéb immunhiba, beleértve a mennyiségi és minőségi B-sejt-rendellenességeket, amelyek károsodott kórokozó-specifikus antitest-termelést eredményeznek, rendellenességek a neutrofilek működésében vagy számában, rendellenességek az alveoláris makrofágokban funkció, valamint a mukociliáris funkciók és a légúti váladékban lévő oldható védőmolekulák megváltozása szintén kockázatot jelent a tüdőfertőzések kialakulására PWH-ban (31).

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Krónikus immunszuppresszió és új biológia

A kortikoszteroidok krónikus alkalmazása talán a leggyakoribb oka az iatrogén immunszuppressziónak. A kortikoszteroidok továbbra is az első vonalbeli terápia számos autoimmun betegség, gyulladásos állapot, rák, SOT kilökődés és graft versus-host betegség esetén. Az immunszuppresszió mechanizmusai közé tartozik a proinflammatorikus citokinek és kemokinek leszabályozása, valamint több immunsejttípus, nevezetesen a makrofágok és T-sejtek működésének csillapítása (32). Emiatt a betegek fokozott kockázatot jelentenek számos fertőzés, köztük a Pneumocystis pneumonia, az invazív aspergillosis, valamint a CAP tipikus okai számára (33–35), bár ez a kockázat dózisfüggő. Fokozott kockázat általában akkor fordul elő, ha legalább 20 mg-nak megfelelő prednizonnak van kitéve 2–4 hétnél hosszabb ideig (36); a hosszabb ideig tartó kisebb dózisok (azaz 10 mg/nap) szintén növelhetik a kockázatot (5). Azok a személyek, akik új biológiai szereket szednek autoimmun és gyulladásos betegségekre, előre látható módon fogékonyak a tüdőgyulladásra, mivel az immunválasz mind a mieloid, mind a T- és B-sejtes karjaiban károsodott (37). A TNFa (tumor necrosis factor-a) blokkolása, amely szabályozza a makrofágok és T-sejtek válaszát a mikobaktériumokra és a granulomaképződésre, növeli a tuberkulózisra (TB) (38, 39) és ritkábban más granulomatosus fertőzésekre, köztük az endémiás gombás fertőzésekre való hajlamot (38, 39). 40). A TNFa-blokkolók, köztük az etanercept és az infliximab alkalmazása egyre növekszik (41); következésképpen a használatuk során jelentett tbc esetek száma nőhet az endémiás területeken, még a látens tbc fertőzés szűrésével is (42, 43). Az IL-6 (interleukin 6) gátlók és a célzott kis molekulájú inhibitorok, például a JAK kináz inhibitorok magasabb tbc-kockázattal járnak együtt (44–48). A B-sejt depléciós szerek és a T-sejt kostimulátor terápia (abatacept) kisebb kockázatot jelentenek. Más citokin-blokkolók (anti–IL–12/IL-23, anti–IL–23 és anti–IL–17) szintén tartalmaznak tbc-figyelmeztetést, de a tbc kockázatának növekedését a mai napig nem mutatták ki (49, 50). ). Azonban a tuberkulózis megnövekedett előfordulása várható, mivel az új szerekkel kapcsolatos tapasztalatok idővel felhalmozódnak. További kockázatok merülnek fel a biológiai szerek más kockázati tényezők, köztük a cukorbetegség, a dohányzás, az előrehaladott életkor és más immunszuppresszánsok egyidejű alkalmazása esetén (51).

ISZÁKOS

A világszerte végrehajtott SOT-eljárások növekvő számával a tüdőgyulladás kockázatának kitett transzplantációs populáció folyamatosan bővül. A tüdőgyulladás kockázata dinamikus, és a transzplantációtól eltelt időtől és az immunszuppresszió nettó állapotától függ, ami az indukciós és fenntartó immunszuppresszív kezelési rend jellegétől, a mögöttes kísérőbetegségektől és az epidemiológiai expozíciótól függ (52). Mivel a SOT-recipiensek jellemzően több immunszuppresszív szert is szednek egyidejűleg, fokozott a tüdőgyulladás kockázata az opportunista kórokozók, valamint az immunkompetens gazdaszervezetekben jellemzően azonosított kórokozók miatt. A SOT-fogadók aránytalanul nagy hiányosságokat mutatnak a celluláris immunitásban, ami hajlamosítja őket vírusos, gombás és mikobakteriális tüdőfertőzésekre. A tüdőtranszplantált betegeknél van a legmagasabb a tüdőgyulladás kockázata a SOT-recipiensek közül, magas a betudható mortalitás, különösen a transzplantáció utáni első évben (53). Bizonyos légúti kórokozók, nevezetesen a közösségben szerzett légúti vírusok a tüdő allograft diszfunkciójának és a krónikus kilökődésnek fokozott kockázatával járnak (54).

Az immunitás veleszületett hibái

Az elsődleges immundeficienciák (PID) a betegségek heterogén csoportját foglalják magukban, amelyeket az immunitás veleszületett hibája (IEI) vagy olyan specifikus genetikai mutációk okoznak, amelyek fertőzésekre, autoimmun betegségekre, allergiákra, csontvelő-elégtelenségre és rosszindulatú daganatokra hajlamosítanak (55). Az egyébként látszólag egészséges egyénekben fellépő gombás tüdőgyulladás az egygénes IEI felfedezéséhez és a gazdaszervezet védekezésének mechanizmusaiba való betekintéshez vezetett (56). A citoszkeleton/aktin polimerizációban, a citokin jelátvitelben, a C-típusú lektinreceptor jelátvitelben vagy más transzkripciós faktorokban részt vevő gének csíravonali variánsai számos PID-szindróma, például krónikus granulomatózus betegség (pl. CYBB/gp91phox) hátterében állnak. [X-kapcsolt] és NCF1/p47phox [autoszomális recesszív, AR]), Wiskott-Aldrich szindróma (WAS/WASP [Xlinked]), hiper-IgE szindróma (pl. IL6ST/gp130 [autoszomális recesszív (AR) vagy autoszomális domináns AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), hogy csak néhányat említsünk (57). Ezek a funkcióvesztést vagy -gyarapodást okozó génváltozatok az immunsejtek és/vagy a tüdőhámsejtek működésének károsodásához vezetnek, és hajlamosítanak az egyéneket súlyos vírusos, bakteriális, disszeminált mikobakteriális és gombás fertőzésekre. Ezenkívül a megszerzett anti-citokin autoantitestek a PID-utánzók fontos és egyre bővülő halmazát jelentik, amelyek olyan célpontok ellen irányulnak, mint az IFNg (interferon g) (mikobakteriális érzékenység), IFNa (súlyos koronavírus-betegség [COVID{21}}] érzékenység), és GM-CSF (granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor) (cryptococcus- és Nocardia-érzékenység) (58, 59).

Összegzés

Széles körű konszenzus alakult ki abban, hogy az ICH kvantitatív vagy funkcionális immunrendszeri rendellenességgel küzdő egyén, ezért az ICHP definíciót az azonosítható immunhiányos gazdaszervezethez kell rögzíteni. A testület elismerte, hogy a gazdaválasz és annak funkcionális károsodásának klinikai jellemzése pontatlan mutatókra korlátozódik (pl. leukocitaszám és immunszuppresszív gyógyszerekkel való érintkezés). Egy számszerűsíthető immunhiba elképzelhető bizonyos állapotok, például a HIV esetén, ahol az immunállapotot legalább részben tükrözi a CD4 sejtszám. Azonban ezeknek a markereknek az extrapolálása más betegségekre nem feltétlenül indokolt, pontos vagy előrejelző. Egyes egyéneknél hiányozhatnak a jelenleg rendelkezésre álló laboratóriumi vizsgálatok alapján számszerűsíthető immunhiba, de funkcionális immunkompromittációjuk van, például a krónikus kortikoszteroidokat szedőknél vagy a krónikus granulomatózisos betegségben szenvedőknél. Más egyének, például a SOT-ban és HCT-ben részesülők, különféle immunszuppresszív és immunmoduláló szerek hatásának vannak kitéve, amelyek különböző és átfedő hatásokat okoznak az immunrendszer veleszületett, sejtes és humorális karjaiban, amelyek idővel változnak (60). Az immunszuppresszió nettó állapotának mérésére szolgáló módszert, amint azt a SOT esetében javasolták (61), meg kell vizsgálni és validálni kell más ICH-populációkra is. Az immunállapot rendelkezésre álló közvetett markerei magukban foglalhatják a szérum gyógyszerkoncentrációt, a keringő immunsejtek számát (CD3, CD4, CD8 és természetes ölő), oldható markereket (Ig, C3, MLB és sCD30), valamint a T-sejtek működésének markereit. . Egyedi biomarkerek hiányában a tüdőgyulladás kockázatát ICH-ban a legjobban multifaktoriális megközelítéssel lehet felmérni, amely dinamikusan veszi figyelembe a különféle immun- és klinikai tényezőket (62). Mindezeket az elemeket figyelembe véve a testület jóváhagyta a következő kijelentéseket.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Konszenzus definíció

Az ICHP egy fertőző tüdőgyulladás, amely kvantitatív vagy funkcionális gazdaszervezet immunvédelmi rendellenességben szenvedő egyénben fordul elő.

1. tisztázó állítás: A gazdaszervezet immunvédelmi zavara egy szisztémás folyamat, amely a kórokozó kimutatásának, elpusztításának és/vagy eltávolításának károsodását eredményezi. Így az ICHP meghatározása a gazdaszervezet alapján, nem pedig a kórokozó azonosításán alapul. A gazdaszervezet immunvédelmi rendellenességei a veleszületett, sejtes és humorális immunmechanizmusokat foglalják magukban (1. táblázat).

2. tisztázó állítás: A gazdaszervezet immunvédelmi zavara a fertőzés időpontjában jelen van. Az immunfunkció átmeneti károsodása, amely súlyos szepszis esetén előfordulhat, nem elegendő ahhoz, hogy a beteget eredendően immunhiányosnak tekintsék. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében megszűnt immunkompromittáló állapotok szerepelnek, nem tekinthetők ICH-nak. Például azok a rákos betegek, akiknek nincs folyamatos leukopéniája, limfopéniája, immunglobulin-hibái, vagy a közelmúltban immunszuppresszív gyógyszereket szedtek, többé már nincs immunhiányos. Ez magában foglalja azokat a szolid rosszindulatú daganatos betegeket, akik csak helyi kezelésben részesültek, például műtéti reszekcióban vagy szervspecifikus sugárkezelésben.

3. tisztázó állítás: Az immunrendszer működésére ismert metabolikus hatásokkal járó szisztémás állapotokat társbetegségnek kell tekinteni, de nem immunhiányt meghatározó állapotnak kell tekinteni. Ilyen állapotok közé tartozik a cukorbetegség és a krónikus májműködési zavar. Az előrehaladott korú személyek, noha fokozott a tüdőgyulladás kockázata, a javasolt definíció szerint nem minősülnek ICH-nak, mivel a tüdőgyulladásra való fokozott érzékenység nem egyet jelent az immunhiányossággal.

4. tisztázó állítás: A tüdőgyulladás kockázatát növelő mechanikai és szerkezeti tüdőbetegségek nem tartoznak az ICHP e definíciójába. Ide tartoznak a visszatérő aspirációhoz vezető állapotok, a nagy légúti elzáródás, a bronchiectasis nem szisztémás okai, a krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy más krónikus tüdőbetegség. Bár ezek a feltételek további kockázatot jelentenek a tüdőgyulladás kialakulásához, nem szisztémás immunhibák.

5. tisztázó állítás: A gazdaszervezet immunvédelmi zavara növeli az egyénben gyakoribb vagy súlyosabb, gyakori közösségi kórokozók által okozott betegségek kockázatát. Ez az állítás elismeri, hogy a CAP tipikus organizmusokkal, például S. pneumoniae-val rendelkező ICH-kban gyakoribb, súlyosabb, hosszan tartó vagy visszatérő megnyilvánulásokat mutathat, mint az immunkompetens személyeknél.

6. tisztázó állítás: A gazdaszervezet immunvédelmi zavara növeli a tüdőgyulladás kockázatát a nem gyakori vagy opportunista kórokozók miatt. Az ICH-k a tüdőfertőzések szélesebb körére érzékenyek, mint az általános populáció.

7. tisztázó állítás: A tüdőgyulladásban szenvedő ICH további diagnosztikai és/vagy alternatív terápiás stratégiák megfontolását indokolja az általános betegpopulációt célzó tüdőgyulladás-irányelvekben javasoltakon túl. Opportunista és több organizmusú fertőzések előfordulhatnak a gazdaszervezet immunvédelmi zavara esetén; ezért fontos egy specifikus etiológia azonosítása, miközben figyelembe kell venni az ICH-s betegek empirikus lefedettségét a mögöttes immunkárosodás alapján.

1. táblázat: A szisztémás gazdaszervezet védekezési hibáinak típusai és a javasolt értékelés

Az ICHP diagnosztikai kritériumainak meghatározása

Az ICHP meghatározása a tüdőgyulladás és a gazdatényezők klinikai diagnózisán, nem pedig a fertőző etiológián alapul. A kórokozó azonosítása azonban központi szerepet játszik az ICHP megfelelő kezelésében. Ahogy elismerjük, hogy az ICHP definícióját korlátozza a gazdaszervezet immunrendszeri diszfunkciójának általánosan jelenthető markereinek hiánya, az ICHP diagnosztikai kritériumait bonyolítják a diagnosztikai eszközök korlátai. A workshop második része az ICHP diagnosztikai kritériumaira összpontosított. A legújabb iránymutatások, a klinikai diagnózis és a kórokozók azonosítására jelenleg rendelkezésre álló diagnosztikai technológiák tárgyalását egy javasolt diagnosztikai algoritmus és pontosító megállapítások követik.

Jelenlegi diagnosztikai módszerek

A tüdőgyulladás klinikai diagnózisa: a kórházi szerzett tüdőgyulladás (HAP)/lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás (VAP) tanulságai ésKAP-irányelvek

A 2016-os HAP/VAP (63, 64) és a 2019-es CAP (8) iránymutatásokat író testület korábban olyan kihívásokkal szembesült, amelyek az ICHP diagnosztizálására vonatkozó ajánlások megfogalmazására vonatkozó jelenlegi megközelítésünket megalapozták. Mindhárom klinikai entitás hasonlóságokat mutat: kiterjedt téma, heterogén betegpopuláció és viszonylag kevés a jó minőségű bizonyíték. A HAP/VAP és a CAP útmutató panel tagjai úgy vélték, hogy a tüdőgyulladás korábban elfogadott klinikai definíciója, amely kompatibilis klinikai tüneteket és tüneteket követel meg egy új vagy súlyosbodó tüdőinfiltrátum radiológiai bizonyítékával, bár nyilvánvalóan nem 100%-ban érzékeny vagy specifikus, klinikailag hasznos volt a tüdőgyulladásban. ágy melletti és általánosan elfogadott. Más szavakkal, minden olyan diagnosztikai kritérium vagy meghatározás, amely olyan vizsgálati eredményekre támaszkodik, amelyek a kezdeti klinikai döntéshozatal időpontjában nem állnak rendelkezésre, korlátozott mértékben használhatók a klinikai ellátásban. Ezért ezt a keretrendszert használtuk az ICH-betegek tüdőgyulladásának klinikai diagnózisának alapjául, amint azt alább részletezzük, felismerve, hogy ebből a populációból hiányozhatnak olyan tipikus klinikai tünetek, mint a láz vagy a leukocitózis.

2. táblázat: A bronchoalveolaris lavage mintákból elérhető diagnosztikai tesztek immunhiányos gazda tüdőgyulladásának értékelésére

Kultúrafüggő kórokozó azonosítás az ICHP-ben

A mikrobiális növekedésen alapuló módszerek specifikusak a legtöbb klinikailag előforduló kórokozó kimutatására, bár az érzékenység a klinikai forgatókönyvtől függően változik. Az antimikrobiális érzékenységi mintázattal rendelkező bakteriális kórokozó azonosítása mikrobiális növekedés esetén állapítható meg. Mindazonáltal a kultúra alapú megközelítésekkel kapcsolatban számos jelentős probléma továbbra is fennáll. A jelentéstétel lassú, ami szükségessé teszi az empirikus antimikrobiális szerek gyakori használatát az ICHP-ben. A penészfertőzések különösen nagy kihívást jelentenek az ICH-ban szenvedő betegeknél, amikor diagnosztikai megerősítés szükséges a terápia optimalizálásához és az empirikus gombaellenes szerek toxicitásának elkerüléséhez. Sajnos a penészgombák növekedési üteme lassú, és a penészgombák, például az Aspergillus spp., Scedosporium spp. és a különféle mucormycetes visszanyerési képessége kevesebb, mint 10% (65–67). A bronchoalveolaris lavage (BAL) minták iránti kereslet növekszik, részben az új diagnosztikai vizsgálatok bevezetése miatt (2. táblázat), amely további terhet, kockázatot jelent a beteg számára, és több időt jelent az adatok megszerzésére.

Kultúrától független kórokozó azonosítás az ICHP-ben

Az elmúlt évtizedben rohamosan fejlődött a légúti kórokozók tenyészettől független diagnosztikája. Ezek közé tartozik a mindenütt jelenlévő reverz transzkripció-kvantitatív polimeráz láncreakció (qPCR) vizsgálat a SARS-CoV-2 kimutatására, széles multiplex panelek felső és alsó légúti mintákhoz, valamint plazmasejt-mentes DNS az alsó légúti mintákhoz. Bár technikailag nem molekuláris tesztek, a Legionella pneumophilia és az endemikus gombák kimutatására szolgáló enzim-immunoassay antigéntesztek tenyészettől független vizsgálatok, amelyeket vizelet- vagy BAL-mintákon lehet elvégezni. Ezek a tesztek gyorsabb átfutási időt és nagyobb érzékenységet kínálnak, mint a légzőtenyészetek. Használatuk az ICHP-t okozó kórokozók széles körét, köztük a Pneumocystist, valamint a légúti vírus szezonalitásának hiányát (68) és a vírusos nukleinsavak hosszú távú ürítését bizonyította, ami gyakran megfigyelhető az ICH-kban (69). A COVID-19 világjárvány előtt az új alsó légúti multiplex panelek több mint 24 célpont széles körű tesztelését kínálták, kevesebb mint 90-perces átfutási idővel, valamint a kimutatott kórokozók mennyiségi meghatározását (70); A COVID{11}} tovább gyorsította a nagy áteresztőképességű molekuláris diagnosztika elérhetőségét. Ezek a panelek nem meglepő módon gyakran több kórokozót észlelnek, mint a tipikus tenyészetalapú megközelítések (71). Ezek az eszközök azonban nem fedezik a gombákat, a citomegalovírust és számos fontos bakteriális kórokozót az ICH-ban, mint például a Nocardia, az Actinomyces és a Stenotrophomonas (72).

Metagenomika és az ICHP jövőbeli megközelítései

A tüdőgyulladás jelenlegi klinikai meghatározása szindrómás, és nincs specifikus. Ígéretes diagnosztikai stratégia a kórokozók azonosítására ICHP-ben a metagenomikus és metatranszkriptomikus technikák beépítése, amelyek során a légúti mintákból DNS-t vagy RNS-t extrahálnak, szekvenálnak (PCR-amplifikációval vagy anélkül), osztályoznak és értelmeznek. Ennek a megközelítésnek az az előnye, hogy taxonómiailag agnosztikus: képes azonosítani a kórokozókat, függetlenül azok törzsétől (bakteriális, gombás, vírusos és protozoon). A rezisztencia gének gyors kimutatása gyorsabban tájékoztathatja az antimikrobiális szer kiválasztását, mint a tenyészeten alapuló rezisztencia tesztelés. A nanopórusok szekvenálásának közelmúltbeli fejlődése lehetővé tette a valós idejű, igény szerinti szekvenálást, és az alapelveket korai bizonyítási vizsgálatok kimutatták, hogy a mintavételt követő órákon belül képes azonosítani a légúti kórokozókat (73, 74). Ezenkívül a valós idejű metatranszkriptomika gazdag, nagy dimenziós jellemzést biztosíthat a klinikusoknak a gazdaválaszról és annak károsodásairól. A klinikai megvalósítás azonban kihívást jelenthet a kimutatási jellemzők, a bioinformatikai követelmények és a költségtérítési problémák miatt (75). Ezenkívül a szekvenáláson alapuló technikák megnövekedett érzékenysége elmosta a különbséget a kórokozók, kolonizálók, kommenzálisok és szennyezők között, mivel a tipikus kórokozók kimutatása a légúti mintákban nem feltétlenül jelent akut fertőzést. A mikrobiális azonosítás kultúrán alapuló megközelítései gyakran túl lassúak és érzéketlenek ahhoz, hogy időben tájékoztassák a célzott antimikrobiális terápiát, ezért empirikus kezelési rendeket kell alkalmazni. A PCR-alapú módszerek gyorsabbak, de ezekhez előre meghatározott célpont szükséges az azonosításhoz; még egy széles multiplex panel sem képes átfogni az ICHP kórokozóinak széles skáláját. A metagenomika jelentheti a következő határt a kórokozó-gazdaszervezet kölcsönhatások megértésében, de a klinikai alkalmazás további kutatásokat igényel. Ezeket a korlátokat szem előtt tartva a testület egy klinikailag praktikus diagnosztikai algoritmust dolgozott ki az ICHP-hez, amely figyelembe veszi a klinikai megjelenések sokféleségét és a kórokozók széles különbségét a károsodott gazdaválasz mögött meghúzódó mechanizmusok és a jelenleg rendelkezésre álló diagnosztikai módok miatt.

3. táblázat Opportunista kórokozók a tüdőben, amelyeknek meg kell fontolniuk a gazdaszervezet immunhiányát (ha még nem ismert, hogy immunhiányos gazdaszervezet)

3. táblázat (Folytatás)

Konszenzus Nyilatkozat

Az ICHP diagnosztizálásához tüdőfertőzés klinikai gyanúja szükséges, kompatibilis klinikai tünetekkel vagy anélkül, valamint új vagy súlyosbodó tüdőinfiltrátum röntgenvizsgálati bizonyítékával. A számos lehetséges gazdahiba és kórokozó miatt, amelyek ICHP-ként jelenhetnek meg, a testület megállapította, hogy az ICHP formális diagnosztikai kritériumait a legjobban algoritmusként kell bemutatni. Amint az 1. ábrán látható, egy ismert immunhiányos gazdaszervezetben az ICHP diagnózisát a kompatibilis klinikai megjelenés, a lehetséges kórokozó azonosítás, valamint a klinikai, mikrobiológiai és radiográfiai megnyilvánulások versengő okainak kizárása határozza meg. A 2. ábra egy alternatív diagnosztikai algoritmust mutat be az ICHP-hez, amely korábban ismert immunhiányos betegek kezelésére szolgál, akiknél szokatlan vagy opportunista kórokozó által okozott tüdőgyulladás jelei mutatkoznak, ami felveti az ICHP lehetőségét.

1. tisztázó állítás: A tüdőgyulladás klinikai megjelenése gyakran atipikus az ICH-ban; ezért a tüdőgyulladás jelei és tünetei nem szükségesek. Az ICHP diagnózisához azonban röntgenvizsgálati bizonyítéknak kell lennie az alsó légúti fertőzésre. A tüdőfertőzéssel kompatibilis klasszikus jelek és tünetek közé tartozik az újonnan fellépő köhögés, láz, leukocitózis, hipoxémia, légszomj, mellkasi mellkasi fájdalom és hörgő légzési hangok. Ezek a jelek és tünetek nem mindig jelennek meg az ICH-ban, még akkor sem, ha tüdőgyulladásra utaló radiográfiai homályosság van jelen. Például a graft-versus-host betegség miatt kortikoszteroiddal kezelt HCT-recipiens invazív pulmonalis aspergillosisa tünetmentesen jelentkezhet, és a mellkasi számítógépes tomográfia véletlenül észleli a tüdőbetegséget. Ezzel szemben nagy a tüdőgyulladás klinikai gyanúja olyan ICH-személyben, akinek a tünetei kompatibilisek, de a rutin mellkasröntgenfelvételeken kevés a lelet. Ez további értékelést tesz szükségessé egy mellkasi számítógépes tomográfiás vizsgálattal. Tekintettel az ICH fertőzésének és gyulladásának több, nem pulmonális okaira, az ICHP diagnózisához a képalkotáson a fertőzésnek megfelelő leleteknek kell jelen lenniük.

2. tisztázó állítás: Bár a fertőző tüdőgyulladás diagnózisához radiográfiai eltérésekre van szükség, nem minden radiográfiai lelet jelent fertőzést. Az ICH-populációkat számos nem fertőző tüdőbetegség is veszélyezteti, amelyeket meg kell különböztetni a fertőző tüdőgyulladástól. Például etanerceptet szedő rheumatoid arthritisben szenvedő betegek tüdőcsomóinak differenciáldiagnózisa magában foglalja a rheumatoid csomókat és a rosszindulatú daganatokat, valamint a tuberkulózist és az endémiás gombás betegséget.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

3. tisztázó állítás: Az ICHP diagnózisához nincs szükség kórokozó mikroorganizmus kimutatására, különösen akkor, ha nincs kompatibilis alternatív, nem fertőző diagnózis. Az ICHP etiológiájának időben történő azonosítása nem mindig kivitelezhető, de nem szabad késleltetnie az empirikus terápiát, ha a klinikai helyzet azonnali kezelést igényel. Bár széleskörű konszenzus volt abban, hogy az ICHP diagnosztizálásához nincs szükség kórokozó mikroorganizmus kimutatására, összehangolt erőfeszítéseket kell tenni egy adott kórokozó azonosítására a rendelkezésre álló tenyészettől függő és független módszerekkel, tekintettel az ICHP nagy eltéréseire és a kezelésre gyakorolt ​​​​hatásokra. Ez gyakran magában foglalja a BAL-lal végzett bronchoszkópiát és/vagy a transzbronchiális biopsziát a tipikus és opportunista kórokozók, valamint az alternatív, nem fertőző diagnózisok értékelése érdekében (2. táblázat). 4. tisztázó állítás: A tüdőben lévő opportunista organizmus azonosítása fel kell, hogy sürgesse a mögöttes gazdaszervezet immunhiányának értékelését (2. ábra és 3. táblázat). Szokatlan kórokozó kimutatása egy látszólag normális gazdaszervezetben a mögöttes immunhiányra utalhat. A példák közé tartozik az invazív aspergillózis, nyilvánvaló kockázati tényezők nélkül, ami az immunitás veleszületett hibái miatt késztetheti a PID kivizsgálását. Pneumocystis pneumonia esetén iatrogén immunszuppresszióval nem rendelkező egyénben azonnali HIV-fertőzés vagy PID kivizsgálása szükséges. Ha az ilyen tüdőgyulladás hátterében immunhibat találnak, akkor az ICHP-t diagnosztizálják.

1. ábra: Diagnosztikai kritériumok és algoritmus tüdőgyulladásra ismert immunhiányos gazdaszervezetben. A klinikai jelek és tünetek közé tartozik a láz, a köhögés, a köpettermelés, valamint a hipoxémia, aminek azonnali értékelést kell végeznie mellkasi képalkotással. Immunkompromittált gazdaszervezetben előfordulhat, hogy a tüdőbeszűrődések nem láthatók mellkasröntgen alapján, és számítógépes tomográfia szükséges a kimutatáshoz. Meg kell jegyezni, hogy az immunhiányos gazdaszervezetek egyidejű és többszörös fertőző és nem fertőző eredetű tüdőinfiltrátumokkal is rendelkezhetnek (pl. vírusos tüdőgyulladás, invazív aspergillózis és pangásos szívelégtelenség). ICH=immunhiányos gazdák.

2. ábra Tüdőgyulladás diagnosztikai kritériumai és algoritmusa ismert immunhibával nem rendelkező gazdaszervezetben. Ebben a forgatókönyvben opportunista kórokozót észlelnek egy radiográfiás infiltrátummal rendelkező betegben. A mögöttes immunhiány gyanúja is felmerülhet egy szokatlan röntgenfelvétellel, amely opportunista fertőzésre utal (pl. cisztás elváltozások a Pneumocystis pneumonia megjelenéseként). ICH=immunhiányos gazdák.

Következtetések

Az ICHP és a diagnosztikai algoritmusok javasolt definíciójának használata kettős: először is, hogy fogalmi keretet biztosítsanak a klinikusok számára a tüdőgyulladás felismeréséhez és diagnosztizálásához az ICH-ban; másodszor, következetes kritériumok biztosítása az ICH klinikai vizsgálatokba és intervenciós vizsgálatokba való bevonásához. Konszenzussal az ICHP definícióját a fertőző tüdőgyulladást megelőző gazdaszervezet immunvédelmi rendellenességéhez rögzítjük. Az ICH és az ICHP meghatározásai az immunitás további megértésével együtt fejlődnek. Kiemeltük, hogy további, számszerűsíthető biomarkereket és összetett mutatószámokat kell azonosítani az immunrendszer károsodására vonatkozóan, amelyek pontosabban tükrözik az egyén immunhiányos állapotát. Az ICH-populációk immunfenotipizálása, valamint a betegségek megjelenésével és a kórokozóterheléssel való összefüggés lehetővé tenné az ICHP kockázati rétegződését, amely átültethető a klinikára. A kórokozók kimutatására szolgáló érzékenyebb technikák, például a metagenomika fejlesztése a klinikai immunfenotipizálás mellett javítani fogja a diagnosztikai és terápiás megközelítéseket, és elősegíti az ICHP megértésének pontosítását. Az ICH-k sérülékeny és rosszul ellátott népesség, amelynek ellátása előnyösebb lesz a világosabb meghatározások és további vizsgálatok révén.

Hivatkozások

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Az immunszuppresszió prevalenciája amerikai felnőttek körében, 2013. JAMA 2016;316:2547–2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Immunszuppressziós trendek a szilárd szervátültetésben: az individualizálás, a monitorozás és a kezelés jövője. Farmakoterápia 2021;41:119–131.

3 UNAIDS. Globális HIV és AIDS statisztikai adatlap. 2022 [Hozzáférés: 2022. szeptember 29.]. Elérhető: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P és mások. A 2019-es koronavírus-betegség klinikai és virológiai jellemzői és kimenetele egy rákközpontban. Nyissa meg az Infect Dis 2021 fórumot;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J et al. Az immunszuppresszánsok hatása a SARS CoV-2 fertőzés prognózisára. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L és mások. Közösségben szerzett tüdőgyulladás immunhiányos idős betegeknél: előfordulási gyakoriság, kórokozók és kimenetel. Clin Microbiol Infect 2013;19:187–192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanovic D, Terraneo S, Reyes LF és társai; GLIMP nyomozók. A közösségben szerzett tüdőgyulladás prevalenciája és etiológiája immunhiányos betegekben. Clin Infect Dis 2019;68:1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K et al. Közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvedő felnőttek diagnosztizálása és kezelése. Az American Thoracic Society és az Amerikai Fertőző Betegségek Társaságának hivatalos klinikai gyakorlati irányelve. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. A közösségben szerzett tüdőgyulladás kezelése immunhiányos felnőtteknél: konszenzusos nyilatkozat a kezdeti stratégiákkal kapcsolatban. Láda 2020;158:1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M és társai; HAIVEN Tanulmányozók. Az influenza elleni védőoltás hatékonysága a laboratóriumilag igazolt influenza kórházi kezelések megelőzésében immunhiányos felnőtteknél. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P és társai; Kilenc-i nyomozók. Súlyos légúti fertőzések diagnosztizálása immunhiányos betegeknél. Intensive Care Med 2020;46:298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. A közösségben szerzett tüdőgyulladás terhe, hajlamosító tényezők és az egészségügyi ellátással kapcsolatos költségek rákos betegeknél. BMC Health Serv Res 2019;19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE és mások. Tüdőgyulladás a remissziós indukciós kemoterápia során akut leukémiában szenvedő betegeknél. Ann Am Thorac Soc 2013;10:432–440.

14 National Comprehensive Cancer Network. A National Comprehensive Cancer Network irányelvei, v2.{2}}.2020. 2020 [Hozzáférés: 2022. szeptember 29.]. Elérhető: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR és társai. A Pneumocystis jiroveci tüdőgyulladás előfordulása, mortalitása és időzítése hematopoietikus sejttranszplantáció után: CIBMTR elemzés. Csontvelő-transzplantáció 2016;51:573–580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK és mások. Immunhiányos pontozási index az RSV-fertőzésben szenvedő hematopoietikus sejttranszplantációs recipiensek rossz kimenetelének előrejelzésére. Blood 2014;123:3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A és mások. A parainfluenza vírusfertőzések jellemzői és kimenetele 200 leukémiás vagy hematopoietikus őssejt-transzplantációban részesülő betegnél. Blood 2012;119:2738–2745. [Kvíz, p. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N és társai. Prospektív tanulmány a felső és alsó légúti légúti vírusok által okozott tünetekkel járó fertőzések előfordulási gyakoriságáról, klinikai jellemzőiről és kimeneteléről hematológiai rosszindulatú daganatok miatti hematopoietikus őssejt-transzplantáción átesett felnőtteknél. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:781–796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA és mások. Humán metapneumovírus fertőzések hematopoietikus sejttranszplantációt követően: a betegség progressziójával kapcsolatos tényezők. Clin Infect Dis 2016;63:178–185.

20 Kampouri E, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. A hipogammaglobulinémia kezelése CAR-T-sejtes terápiával kezelt betegeknél: kulcsfontosságú pontok a klinikusok számára. Expert Rev Hematol 2022;15:305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID-19 mRNS vakcina limfoid rosszindulatú daganatos betegeknél vagy anti-CD20 antitest terápiában: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022; 22:e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Bakteriális tüdőgyulladás rákos betegeknél: új kockázati tényezők és kezelés. Clin Chest Med 2017;38:263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. HIV-fertőzés tüdőszövődményei: boncolási leletek. Chest 1998;113:1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. A pulmonalis betegség változó spektruma HIV-fertőzött betegeknél antiretrovirális terápiában. AIDS 2006;20:1095–1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. A HIV-vel kapcsolatos tüdőbetegség patogenezise: immunitás, fertőzés és gyulladás. Physiol Rev 2020;100:603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. A tüdő veleszületett immunrendszeri diszfunkciója a humán immunhiány vírusban. Am J Respir Cell Mol Biol 2017;56:563–567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Bakteriális tüdőgyulladás kezelése HIV-fertőzött embereknél. Expert Rev Respir Med 2019;13:771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R et al. Laboratóriumilag megerősített koronavírus-betegségben 2019-COVID-19, 14 állam, 2020. március 1-30. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A és mások. Az invazív pneumococcus-betegség és a közösségben szerzett tüdőgyulladás előfordulása és kockázati tényezői humán immunhiány-vírussal fertőzött egyénekben, magas jövedelmű környezetben. Clin Infect Dis 2020;71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. A HIV és a tuberkulózis „beállítási pontja”: hogyan rontja a HIV az alveoláris makrofágok tuberkulózisra adott válaszait, és hogyan állítja be a terepet a progresszív betegség kialakulásához. Retrovirológia 2020;17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Az emberi immunhiány vírus fertőzése és a gazdaszervezet védelme a tüdőben. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Az immunrendszer szabályozása glükokortikoidokkal. Nat Rev Immunol 2017;17:233–247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Invazív pulmonalis aspergillosis. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA és mások. A COVID-hoz{1}} társuló pulmonalis aspergillosishoz kapcsolódó kockázati tényezők intenzív osztályos betegeknél: egy francia multicentrikus retrospektív kohorsz. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. A közösség által szerzett tüdőgyulladás kockázati tényezői felnőtteknél: a megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése. Légzés 2017;94:299–311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. A fertőzés kockázata és a kortikoszteroid használat biztonságossága. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Tuberculosis reaktiváció reumás betegségek immunszuppresszív terápiája során: diagnosztikai és terápiás stratégiák. Curr Opin Rheumatol 2008;20:443–449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. A tumor nekrózis faktor elleni szerek és a tuberkulózis kockázata: hatásmechanizmusok és klinikai kezelés. Lancet Infect Dis 2003;3:148–155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD et al. A tuberkulózis az infliximabbal, a tumornekrózis faktor alfa-semlegesítő szerével jár együtt. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R és mások. Az ESCMID vizsgálati csoport fertőzésekkel kompromittált gazdaszervezetekben (ESGICH) konszenzusos dokumentuma a célzott és biológiai terápiák biztonságosságáról: a fertőző betegségek perspektívája (szolubilis immuneffektor molekulák [I]: anti-tumor necrosis factor-a szerek). Clin Microbiol Infect 2018; 24:S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Betegségmódosító reumaellenes szerek, biológiai szerek és kortikoszteroidok alkalmazása 20 év feletti rheumatoid arthritisben szenvedő idősebb betegeknél. J Rheumatol 2021;48:977–984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ et al. Fertőzések kockázata az anti-TNF szerek használatával rheumatoid arthritis, psoriatica arthritis és spondylitis ankylopoetica esetén: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Expert Opin Drug Saf 2016;15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G és társai; SAFEBIO (olasz multidiszciplináris munkacsoport a tuberkulózis szűrésére a biológiai terápia előtt és alatt). Útmutató a látens tuberkulózis fertőzésben szenvedő, biológiai terápiát igénylő betegek kezeléséhez a reumatológiai és bőrgyógyászati ​​klinikai gyakorlatban. Autoimmun Rev 2015;14:503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. Az ESCMID vizsgálati csoport fertőzésekkel kompromittált gazdaszervezetekben (ESGICH) konszenzusos dokumentuma a célzott és biológiai terápiák biztonságosságáról: a fertőző betegségek perspektívája (szolubilis immuneffektor molekulák [II]: interleukineket, immunglobulinokat és komplement faktorokat célzó szerek). Clin Microbiol Infect 2018; 24:S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Fertőzések a baricitinib klinikai vizsgálatokban aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Ann Rheum Dis 2020;79:1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y és mások. Tuberkulózis és egyéb opportunista fertőzések tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Ann Rheum Dis 2016;75:1133–1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T és társai. A tocilizumab hatékonysága és biztonságossága: 7901 rheumatoid arthritisben szenvedő beteg forgalomba hozatalát követő megfigyelése Japánban. J Rheumatol 2014;41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrált biztonság a tocilizumab klinikai vizsgálatokban. Arthritis Res Ther 2011;13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Tuberkulózis és célzott szintetikus vagy biológiai DMARD-ok, a tumornekrózis faktor inhibitorokon túl. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Risk of tuberculosis reactivation with interleukin (IL)-17 and IL-23 inhibitors in psoriasis-time for a paradigm change. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35:824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Pneumocystis Pneumonia az antitumor nekrózis faktor terápia (PAT) vizsgálati csoportjában. Infliximabbal kapcsolatos Pneumocystis tüdőgyulladás Japánban. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Immunszuppresszív szerek és fertőző kockázat a transzplantációban: az "immunszuppresszió nettó állapotának" kezelése. Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; AST Infectious Diseases gyakorlati közösség. Tüdőgyulladás szilárd szervátültetésben: az American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice irányelvei. Clin Transplant 2019;33:e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Tünetekkel járó légúti vírusfertőzés és krónikus tüdő allograft diszfunkció. Clin Infect Dis 2016;62:313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM stb. Az immunitás emberi veleszületett hibái: 2022-es frissítés az Immunológiai Társaságok Nemzetközi Szövetségének szakértői bizottságának osztályozásáról. J. Clin. Immunol. 2022;42:1473–1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Az immunitás veleszületett hibái a gombás betegségek hátterében egyébként egészséges egyéneknél. Curr Opin Microbiol 2017;40:46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM stb. A mentelmi jog új, veleszületett hibáinak egyre növekvő sora: az IUIS bizottság időközi frissítése. J Clin Immunol 2021;41:666–679.

58 Cheng A, Holland SM. Anticitokin autoantitestek: az autoimmunitás megsérti az antimikrobiális immunitást. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. A fertőző betegségek hátterében álló emberi autoantitestek. J Exp Med 2022;219:e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT, et al. A humorális immunállapot hosszú távú nyomon követése felnőtt tüdőtranszplantált betegeknél. Transzplantáció 2017;101:2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W et al. Az immunsejtfunkciós vizsgálat azonosíthatja a fertőzés vagy kilökődés kockázatának kitett betegeket? Egy metaanalízis. Transzplantáció 2012;93:737–743.

62 Fishman JA. Fertőzés szilárd szervátültetésen átesett betegeknél. N Engl J Med 2007;357:2601–2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB és társai. Kórházban szerzett és lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladásban szenvedő felnőttek kezelése: az Amerikai Infectious Diseases Society és az American Thoracic Society 2016. évi klinikai gyakorlati irányelvei. Clin Infect Dis 2016;63:e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB és társai. Vezetői összefoglaló: Kórházban szerzett és lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladásban szenvedő felnőttek kezelése: 2016. évi klinikai gyakorlati irányelvek, az Amerikai Infectious Diseases Society és az American Thoracic Society által. Clin Infect Dis 2016;63:575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS stb. Az invazív szeptumpenészfertőzések diagnosztizálása. A mikrobiológiai tenyésztés és a szövettani vagy citológiai vizsgálat összefüggése. Am. J. Clin. Pathol 2003; 119:854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, május GS. Aspergillus hyphae a fertőzött szövetben: a fiziológiai adaptáció bizonyítéka és a tenyészet helyreállítására gyakorolt ​​​​hatás. J. Clin. Microbiol. 2005;43:382–386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. A zygomycetes tenyészetének megnövekedett visszanyerése fiziológiás hőmérsékleti körülmények között. Am J Clin Pathol 2007;127:208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L et al. Humán rhinovírus és koronavírus kimutatása allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban részesülők körében. Blood 2010;115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et al. Hosszan tartó légúti vírusleadás transzplantált betegeknél. Transpl Infect Dis 2014;16:165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. A tüdőgyulladás molekuláris diagnosztikája (beleértve a multiplex paneleket). Clin Chem 2021;68:59–68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R et al. A BioFire FilmArray tüdőgyulladás panel gyakorlati összehasonlítása a rutin diagnosztikai módszerekkel és az alsó légúti fertőzésben szenvedő felnőtt kórházi betegek antimikrobiális kezelésének lehetséges hatásaival. J Clin Microbiol 2020;58:e00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O és társai. A BioFire FilmArray tüdőgyulladás/tüdőgyulladás plusz panel többközpontú értékelése az alsó légúti fertőzések kórokozóinak kimutatására és mennyiségi meghatározására. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW és társai. Gyors kórokozó azonosítás bakteriális tüdőgyulladásban valós idejű metagenomika segítségével. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C és mások. A nanopórus metagenomika lehetővé teszi a bakteriális alsó légúti fertőzések gyors klinikai diagnosztizálását. Nat Biotechnol 2019;37:783–792.

75 Greninger AL. A diagnosztikus metagenomika kihívása. Expert Rev Mol Diagn 2018;18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. A veleszületett immunitás szerepe a tüdőfertőzésekben. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A et al. Javasolt oltások aspleniás és hypospleniás felnőtt betegek számára. Hum Vaccin Immunother 2017;13:359–368.

78 Nonas S. Primer immunhiányos rendellenességek pulmonalis manifesztációi. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. A tüdőbetegségek széles spektruma primer antitest hiányokban. Eur Respir Rev 2018;27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Komplement hiányállapotok és kapcsolódó fertőzések. Mol Immunol 2011;48: 1643–1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. T-sejtek kimerülése Mycobacterium tuberculosisban és nontuberculous mycobacteria fertőzésben: patofiziológia és terápiás perspektívák. Mikroorganizmusok 2021;9:2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Új koncepciók a tuberkulózis gazdaszervezet védelmében. Clin Chest Med 2019;40:703–719.

83 Wu UI, Holland SM. A gazdaszervezet érzékenysége a nem tuberkulózisos mikobakteriális fertőzésekre. Lancet Infect Dis 2015;15:968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: a tüdőgyulladás ritka oka világszerte. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella and immunosuppression. Semin Respir Infect 1998;13:128–131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Herpes simplex vírus 1-es típusú tüdőgyulladás – áttekintés. J Intensive Care Med 2021;36:1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Citomegalovírus (CMV) tüdőgyulladás: sejttropizmus, gyulladás és immunitás. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S és mások. Humán herpeszvírus 6b és alsó légúti betegség vérképző sejt transzplantáció után. J Clin Oncol 2019;37:2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E és mások. Idiopátiás tüdőgyulladás szindróma hematopoietikus sejttranszplantáció után: az okkult fertőző etiológiák bizonyítéka. Vér 2015; 125:3789–3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Súlyos varicella a varicella vakcinával beoltott személyeknél (áttöréses varicella): szisztematikus irodalmi áttekintés. Expert Rev Vaccines 2017;16:391–400.

91 Pi~ nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E és mások. Az időzítés hatása a közösségben szerzett légúti vírusfertőzések halálozására az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt követő első évben: prospektív epidemiológiai felmérés. Csontvelő-átültetés 2020; 55:431–440.

92 Pochon C, Voigt S. Légúti vírusfertőzések hematopoietikus sejttranszplantált recipienseknél. Front Microbiol 2019;9:3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Légúti vírusfertőzések kezelése hematopoietikus sejttranszplantált betegeknél és rosszindulatú hematológiai daganatos betegeknél. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J és társai; COVID-STORM klinikusok; COVID klinikusok; Képzeld el a COVID-csoportot; francia COVID Cohort Study Group; CoV-Contact Cohort; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID humán genetikai erőfeszítés; NIAID-USUHS/TAGC COVID Immunity Group. Az I. típusú IFN immunitás veleszületett hibái életveszélyes COVID-ban szenvedő betegeknél-19. Science 2020;370:eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Vírusfertőzések tüdőtranszplantációban. J Thorac Dis 2021;13:6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL és mások. Antitest válasz a 2-dózis SARS-CoV-2 mRNS vakcina sorozatra szilárd szervátültetésben részesülőkben. JAMA 2021;325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Tüdő gombás fertőzések. Respirology 2012; 17:913–926.

98 Pergam SA. Gombás tüdőgyulladás hematológiai rosszindulatú daganatokban és hematopoietikus sejttranszplantációban szenvedő betegeknél. Clin Chest Med 2017;38:279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Aspergillus fertőzések. N Engl J Med 2021;385:1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Immunreakció Pneumocystis fertőzésekben a gazdaszervezet immunrendszerének állapota szerint. J Fungi (Bázel) 2021;7:625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141–157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. A tüdő parazitás fertőzései: útmutató a légúti orvos számára. Thorax 2011;66:528–536.