Immunológiai jellemzők szabályozzák a COVID{0}} endemicitásba való átmenetét

Az embereket rendszeresen fenyegetik a feltörekvő kórokozók, amelyek az összes született ember jelentős részét megölik. Az elmúlt évtizedekben számos kihívást jelentenek az akut vírusfertőzések, köztük a súlyos akut légúti szindróma (SARS), a Közel-Kelet légúti szindróma (MERS), a Hendra, a Nipah és az Ebola. Szerencsére mindet helyben elzárták. Ha az elszigetelés nem azonnal sikeres, mint az új béta-koronavírus, súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2) esetében valószínű, meg kell értenünk és meg kell terveznünk az endemicitásra való átállást és folyamatos keringés, a betegség súlyosságának esetleges megváltozásával a vírus evolúciója, valamint a gazdaszervezet immunitásának és rezisztenciájának felhalmozódása miatt.

A vírusfertőzés napjaink nagy egészségügyi kihívása a világnak, amelyet széles körben elterjedt morbiditás és magas fertőzőképesség jellemez. Az akut vírusfertőzés, különösen a tüdőgyulladás globális közegészségügyi problémává vált, amely súlyosan érinti az emberek egészségét és biztonságát.

Az immunitás az egyik legfontosabb fegyverünk a vírusfertőzések elleni küzdelemben. Az emberi immunitás a szervezet kórokozókkal szembeni rezisztenciáját jelenti, beleértve a veleszületett immunitást és a szerzett immunitást. A veleszületett immunitás az emberi szervezet természetes immunrendszerére utal, amely azonnal megtámadja a kórokozókat; A szerzett immunitás a szervezet által a kórokozókkal való érintkezést követően kiváltott immunválaszra utal.

Az akut vírusfertőzés jelentősen befolyásolhatja a szervezet immunitását. Egyrészt a vírus különböző csatornákon keresztül jut be a szervezetbe, megzavarja az emberi szervezet normális immunvédelmét, tönkreteszi az immunrendszer egyensúlyát és működését, és a szervezet immunitásának csökkenését idézi elő. Másrészt a vírusfertőzést követő gyulladásos válasz és immunválasz nagy megterhelést jelent az emberi szervezetben, rengeteg energiát és tápanyagot emészt fel, ami fáradtságot és gyengeséget, valamint az immunitás további csökkenését eredményezi.

Ezért az immunitás javítása az akut vírusfertőzés megelőzésének egyik hatékony módja. Sok kutató azt találta, hogy az egészséges táplálkozás, a mérsékelt testmozgás, a jó hozzáállás és a megfelelő alvás fokozhatja az immunitást. Ezenkívül az emberek bizonyos vírusfertőzéseket megelőzhetnek védőoltással. Úgy gondolják, hogy a tudomány és a technológia folyamatos fejlődésével jobb előrelépést fogunk elérni az akut vírusfertőzések megelőzésében és kezelésében.

Röviden, pozitív hozzáállást kell fenntartani az akut vírusfertőzéssel szemben. Csak az egészségnevelés erősítésével és a személyes immunitás erősítésével tudjuk hatékonyabban megelőzni és ellenőrizni a vírusfertőzést, valamint biztosítani az emberek egészségét és biztonságát. Ebből a szempontból erősítenünk kell immunitásunkat. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást, mivel a Cistanche gazdag különféle antioxidáns anyagokban, például C-vitaminban, karotinoidokban stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket, csökkentik az oxidatív stresszt, és javítják az immunrendszer ellenálló képességét.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeire

A SARS-CoV-2 egy feltörekvő vírus, amely COVID-ot okoz-19. A vírusnak magas a szaporodási alapszáma (R0), és a fertőzés tünetmentes szakaszában átvihető, mindkettő megnehezíti az ellenőrzést (3). Mindazonáltal hat másik koronavírus is ismert emberi átviteli lánccal, amelyek támpontokat adhatnak a jelenlegi világjárvány jövőbeli forgatókönyveihez. Négy humán koronavírus (HCoV) terjed endemikusan szerte a világon; ezek csak enyhe tüneteket okoznak, és nem jelentenek jelentős közegészségügyi terhet (4). Két másik HCoV-törzs, a SARS-CoV-1 és a MERS-CoV, jelent meg az elmúlt évtizedekben, és magasabb halálozási arányt (CFR) és fertőzési halálozási arányt (IFR) mutatnak, mint a COVID-19, de visszatartották őket és így soha nem terjedt el széles körben (5, 6).

Olyan modellt javasolunk, amely feltárja a lehetséges változásokat a feltörekvő HCoV-k átvitelében és a betegség súlyosságában az endemicitásba való átmenet során. A SARSCoV-ra{0}} összpontosítunk, és megvitatjuk, hogy a következtetések hogyan különböznének a SARS-CoV-hoz{2}} és a MERS-CoV-hoz jobban hasonlító, feltörekvő koronavírusok esetében.

Feltételezzük, hogy az összes HCoV hasonló tulajdonságokkal rendelkező immunitást vált ki, és a jelenlegi akut közegészségügyi probléma annak a következménye, hogy egy immunológiailag naiv populációban járványos megjelenést hoznak létre, amelyben az idősebb korosztályok, akiknek korábban nem voltak kitéve, a legsebezhetőbbek a súlyos betegségekkel szemben. Az endémiás HCoV-k immunológiai és epidemiológiai paramétereire vonatkozó becsléseinket felhasználjuk, hogy kvantitatív modellt dolgozzunk ki a SARS-CoV{1}}-szerű jellemzőkkel rendelkező vírus endémiás átvitelére, beleértve a súlyosság korfüggőségét is. Modellünk kifejezetten három különálló intézkedést vesz figyelembe az immunhatékonyság tekintetében, amelyek különböző ütemben gyengülnek (S1. ábra).
A vakcinamodellezési szakirodalomból származó ötletekre építve azt javasoljuk, hogy az immunitás háromféleképpen védhet (7). Legerősebb formájában a sterilizáló immunitás megakadályozhatja a kórokozó szaporodását, ezáltal a gazdaszervezet ellenállóvá válik az újrafertőződéssel szemben. Ezt a tulajdonságot a fogékonyságra vonatkozó immunhatékonyságnak (IES) nevezzük. Ha az immunitás nem akadályozza meg az újrafertőződést, akkor is gyengítheti az újrafertőződés (IEP) okozta patológiát és/vagy csökkentheti a fertőzőképességet vagy a fertőzőképességet (IEI). Valójában az endémiás HCoV-kon végzett kísérleti ismételt expozíciós vizsgálatok bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a három immunrendszer hatékonysága nem csökken azonos ütemben (8, 9). Callow és munkatársai kísérleti tanulmánya (8) azt mutatja, hogy az újrafertőződés egy éven belül lehetséges (viszonylag rövid IES); azonban újrafertőződéskor a tünetek enyhék (magas IEP), és a vírus gyorsabban tisztul (közepes IEI). A modell levezetésével kapcsolatos részletek a kiegészítő anyagok (SM) 2. fejezetében találhatók.

Újraelemezzük az életkor-specifikus szeroprevalenciát mind az immunglobulin M (IgM; akut válasz) és IgG (hosszú távú memória) alapján, mind a négy keringő HCoV-vel szemben gyermekekben és felnőttekben (10), hogy megbecsülhessük az átvitel és a csökkenés paramétertartományát. immunitás (1A. ábra). Mind az IgM, mind az IgG szeroprevalenciájának gyors emelkedése azt jelzi, hogy az elsődleges fertőzés mind a négy endemikus HCoV törzzsel az élet korai szakaszában történik, és ezen adatok elemzése alapján becslést adunk az elsődleges fertőzés (MAPI) átlagos életkorára 3,4 és 5,1 év között. 15 éves korukig szinte mindenki fertőzött (a részletekért lásd az SM 1. szakaszt).
A kimutatható IgM titerek hiánya bármely 15 év feletti egyénnél arra utal, hogy a felnőttek újrafertőződése visszahívási választ okoz, ami azt jelzi, hogy bár a HCoV-specifikus immunitás gyengülhet, nem vész el. Továbbra is nyitott kérdés, hogy az immunitás naiv szintre csökkenne-e magas kórokozókeringés hiányában.

Ahhoz, hogy a legtöbb ember ilyen korán megfertőződjön – még fiatalabbak is voltak, mint a kanyaró az oltás előtti korszakban –, a támadások arányának meg kell haladnia az elsődleges fertőzésekből eredő átvitelt. A modell azt mutatja, hogy a magas támadási arány az elsődleges fertőzésekből eredő magas átviteli képesség (azaz magas R0), a sterilizáló immunitás gyengülése és az idősebb egyének újrafertőződéséből származó jelentős átvitel kombinációjából fakadhat. A sterilizáló immunitás gyors gyengüléséről számoltak be kísérleti humán HCoV-fertőzésekben is, amelyek azt mutatták, hogy egy korábbi fertőzés után 1 évvel lehetséges az újrafertőződés, bár enyhébb tünetekkel (IEP) és rövidebb időtartammal (IEI) (8). Az 1B. ábra a gyengülő immunitás és az újrafertőzött egyedek átvitelének valószínű kombinációit mutatja, amelyek szükségesek az 1A. ábrán látható MAPI előállításához, az egyensúlyi fertőzési szintek alapján (a részletekért lásd az SM 2.1. szakaszát). Az 1. táblázat mutatja a szimulációink során használt paraméterek tartományait.

A járvány kezdetén az esetek kor szerinti megoszlása ​​a lakosságét tükrözi (2A. ábra). Amint azonban a fertőzés demográfiai mutatói elérik az egyensúlyi állapotot, modellünk azt jósolja, hogy az elsődleges megbetegedések szinte teljes egészében csecsemőknél és kisgyermekeknél fordulnak elő, akiknél a COVID{1}} esetén alacsony CFR-t és ezzel párhuzamosan alacsony IFR-t tapasztalnak. Az előrejelzések szerint az idősek újrafertőződése gyakori az endémiás szakaszban, és hozzájárul a átvitelhez, de ebben az egyensúlyi állapotú populációban az idősebb egyedek, akiket súlyos betegség fenyegetne egy elsődleges fertőzés miatt, betegségcsökkentő immunitást szereztek fertőzés gyermekkorban. A 3B. ábra felső panelje azt szemlélteti, hogy a SARSCoV-2 általános IFR-értéke hogyan csökken drasztikusan, és végül a szezonális influenzaé alá esik (~0.001), amint elérte az endemikus egyensúlyi állapotot.

Az endemicitás kialakulásához szükséges IFR-eltolódás befejezéséhez szükséges idő mind az átviteltől (R0), mind az immunitás elvesztésétől [a sterilizáló immunitás gyengülésétől (w) és az újrafertőződések átvihetőségétől (r)] függ, amint az az 1. ábrán látható. 2B és S4 ábra. A járványról az endémiás dinamikára való átmenet az elsődleges fertőzések kor szerinti megoszlásának alacsonyabb korcsoportok felé történő eltolódásával jár (2A. ábra).

Ez az átmenet néhány évtől néhány évtizedig tarthat, attól függően, hogy milyen gyorsan terjed a kórokozó. Az R{{0}} értékkel mért terjedési sebességet a vírus tulajdonságai és a társas érintkezések gyakorisága határozza meg, ezért a társadalmi távolságtartás csökkentheti. A 2A. ábra felső panelje az R0 2-re csökkentésének hatását mutatja, míg a középső és alsó panel a magasabb R0 dinamikáját mutatja, ami jobban hasonlít a SARS-CoV-2 értékéhez. ellenőrző intézkedések hiánya.

Ha az átvitel magas, a modell magas esetszámot és magas halálozási arányt jósol a megjelenést követő korábbi években (2. ábra és S5. ábra). Azt látjuk, hogy amint az várható is volt, a hosszabb ideig tartó sterilizáló immunitás lelassítja az endemicitásba való átmenetet (2B. ábra). Ezek az eredmények biológiailag reálisabb eloszlást mutatnak a sterilizáló immunitás időtartamára vonatkozóan, és azt a lehetőséget, hogy a védő immunitás létrehozásához egynél több fertőzésre van szükség (lásd az SM 3. szakaszát és az S5-S9 ábrákat).

A járvány lelassítása olyan társadalmi távolságtartási intézkedésekkel, amelyek az R{0}} értéket 1 közelébe csökkentik, ellaposítja a görbét, így késlelteti a fertőzéseket és megakadályozza a legtöbb haláleset korai bekövetkezését, ami kritikus időt biztosít a hatékony vakcina kifejlesztéséhez (S10. ábra). ). Ha a vakcina által kiváltott IES és IEP immunitás hasonló a HCoV fertőzések által kiváltott immunitáshoz, a vakcina gyorsabban bevezetheti az endémiás rendszert. A modellkód (lásd a köszönetnyilvánításokat) rugalmas állványt biztosít az alternatív oltási forgatókönyvek tanulmányozásához. Nevezetesen, a modell azt jósolja, hogy az endémiás állapot elérése után a tömeges vakcinázás már nem szükséges az életek megmentéséhez (lásd az SM 4. szakaszát és az S11. ábrát).

Előrejelzéseinket kiterjeszthetjük két másik potenciálisan felbukkanó koronavírus-fertőzésre, a SARS-re és a MERS-re. Modellünk előrejelzése szerint endémiás állapotban a keringő HCoV IFR-je elsősorban a gyermekkori fertőzések súlyosságától függ. A SARS-CoV-1 esetében, amely patogénebb, mint a SARS-CoV-2, továbbra is alacsony betegségteherrel számolunk az endémiás fázisban, mivel a SARS-CoV-1, mint pl. A SARS-CoV-2 alacsony IFR-t mutat fiataloknál (3. ábra). Az adatok azonban arra utalnak, hogy nem minden feltörekvő HCV követi ezt az optimista mintát; egy endemikus MERS-szerű vírus általános IFR-je nem csökkenne az endemicitásba való átmenet során, amint az a 3B. ábrán látható, és ennek az az oka, hogy a betegség súlyossága (és az IFR) magas a gyermekeknél, és ez a korcsoport várhatóan tapasztalja a legtöbb betegséget. elsődleges esetek az endémiás fázisban. Ezért az endémiás szakaszban a MERS elleni oltási programra lenne szükség a túlzott mortalitás elkerülése érdekében (S11. ábra).
A modell keretrendszerünkből, amely kifejezetten elismeri, hogy a funkcionális immunitás az újrafertőződéssel, betegséggel és irtással szemben eltérő, a legfontosabb eredménye az, hogy a gyermekkori súlyos fertőzésekkel ellentétben a SARS-CoV{1}} csatlakozhat az enyhe fertőzések közé, hosszú távon hideget okozó endemikus HCoV-k.

Kritikus előrejelzés, hogy a kialakuló HCoV-k súlyossága, miután elérik az endemiás állapotot, csak a gyermekek fertőzésének súlyosságától függ (3. ábra), mivel minden rendelkezésre álló bizonyíték arra utal, hogy a HCoV-k elleni immunitás rövid IES-vel és mérsékelt IEI-vel rendelkezik, ami gyakori újrafertőződéshez vezet. egész felnőttkorban (11, 12), de erős IEP, így a gyermekkori fertőzés megvéd a patológiától a felnőttkori újrafertőződés után, amit a súlyos fertőzések ritkasága vagy a felnőtteknél kimutatható IgM-titerek bizonyítanak. Törzs-specifikus virulenciafaktorok, mint például a közös sejtreceptor, az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE-2), amelyhez a SARS-CoV-1, a SARS-CoV-2 és az endemikus Az NL63 törzs mind kötődik (13-16), befolyásolhatja a CFR-t a megjelenési szakaszban, de csekély hatással van a betegség súlyosságára az endémiás fázisban. Mivel a négy endemikus HCoV régóta kering világszerte, és szinte mindenki fiatalon fertőzött, nem tudjuk megállapítani, hogy hány patológiát eredményezne ezek bármelyikének elsődleges vagy akár másodlagos esete egy idős vagy más módon veszélyeztetett személynél. .

A kulcsfontosságú meglátások abból adódnak, hogy modellünk kifejezetten magában foglalja az immunológiai védelem különböző összetevőit a fogékonyság, a patológia és a fertőzőképesség tekintetében (IES, IEP és IEI), valamint ezek eltérő csökkenési üteme. Elemzésünkben azt feltételeztük, hogy a SARS-CoV-2 elleni immunitás ezen összetevői összehasonlíthatók az endemikus HCoV-k összetevőivel, és ezt meg kell határozni. Ezen túlmenően, az endemicitásra való átmenet során figyelembe kell vennünk, hogy az immunitás hatékonysága miként függ az elsődleges és másodlagos fertőzésektől az életkoron át (17), és hogyan térnek el a válaszok a vakcinázás és a természetes fertőzés között.

A SARS-betegek longitudinális elemzése lehetőséget ad az immunmemória tartósságának mérésére ismételt expozíció hiányában. Az egyetlen, általunk ismert hosszú távú vizsgálat, amely a SARS-CoV-1-specifikus antitesteket követi, azt sugallja, hogy ezek gyorsabban fogynak, mint más élő vírusok és vakcinák, például kanyaró, mumpsz, rubeola és himlő elleni antitestek (18) és elesik. 6 év alatt a kimutatási küszöb alá kerül (19). Ellentétben az ellenanyag-válaszokkal, a memória T-sejtek sokkal hosszabb ideig fennmaradnak (19, 20), és védelmet nyújtanak állatmodell-rendszerekben (21).

Figyelembe vesszük továbbá a törzsvariáció hatásait mind a természetes fertőzésre, mind a vakcinázásra. Törzsvariáció és antitestszökés fordulhat elő az endemikus törzsekben (22); azonban az a tény, hogy a tünetek enyhék, arra utal, hogy a korábban látott törzsek által kiváltott immunitás ennek ellenére elég erős ahhoz, hogy megelőzze a súlyos betegségeket. Valójában úgy tűnik, hogy a HCoV-k körében a gyakori újrafertőződés fokozza a rokon törzsekkel szembeni immunitást (12). A törzsvariáció hatása azonban eltérő lehet a vakcina által kiváltott immunitás esetében, különösen sok jelenleg engedélyezett vakcina szűkebb epitóprepertoárjának fényében.

Ha a patológiával szembeni védelem fenntartásához szükség van az immunitás gyakori fokozására a folyamatos víruskeringés révén, akkor az lehet a legjobb, ha a vakcina utánozza a természetes immunitást, amennyiben a patológiát megelőzi anélkül, hogy megakadályozná a folyamatban lévő víruskeringést. Az előzetes eredmények azt sugallják, hogy az adenovírus-alapú vakcina jobban megelőzi a súlyos, mint az enyhe vagy tünetmentes fertőzéseket (23), és fontos lesz hasonló adatokat gyűjteni a többi vakcina esetében is. Ha a vakcina jelentős mértékben csökkenti az átvitelt, fontos lehet olyan stratégiákat mérlegelni, amelyek az idősebb egyéneket célozzák meg, akiknél a fertőzés magasabb morbiditást és mortalitást okozhat, miközben lehetővé teszi a természetes immunitás és átvitel fenntartását fiatalabb egyénekben.

Az endemicitásra való átmenet során az elsődleges SARS-CoV-2 fertőzések gyakran előfordulnak idősebb egyéneknél, és meg kell határoznunk, hogy a felnőttkori fertőzés vagy védőoltás által kiváltott immunitás hasonló-e a gyermekkori természetes fertőzések által kiváltott immunitáshoz. Eddig kevés újbóli fertőzésről számoltak be a SARSCoV-vel-2, és a betegség súlyossága változó (24); az egyetlen populációs szintű újrafertőződési tanulmány, amelyről tudomásunk van, az újbóli fertőzések alacsony arányát becsüli az elsődleges fertőzés utáni első 6 hónapban és enyhe betegséget az újrafertőződés után (25), de a további elemzés és monitorozás létfontosságú.

Az itt bemutatott eredmények azt sugallják, hogy a tünetek megfigyelési eszközként való alkalmazása a SARS-CoV-2 terjedésének megfékezésére nehezebbé válik, mivel az enyhébb újrafertőződések egyre inkább hozzájárulnak az átviteli láncokhoz és a populációs szintű támadások arányához. Ezenkívül a fertőzés vagy a vakcinázás védelmet nyújthat a betegségek ellen, de nem biztosít olyan típusú átvitelt gátló immunitást, amely lehetővé teszi az árnyékolást (26) vagy a hosszú távú állományimmunitás létrehozását (2).

A teljes IFR változásának részleteit az átmeneti időszak során számos tényező befolyásolja, mint például az életkor-specifikus emberi érintkezési arány (27) és a fertőzésekre való hajlam (28), valamint a kezelési protokollok javulása, a kórházi kapacitás. és a vírus evolúciója. Az endémiás szakaszban bekövetkezett enyhe betegség minőségi eredménye ezekhez a komplexitásokhoz képest robusztus, de az átmeneti szakasz kvantitatív előrejelzése e tények alapos mérlegelésétől függ, és attól, hogy ezek hogyan hatnak egymásra a fertőzés dinamikájával és az immunitás összetevőivel (29).

A modell által előre jelzett IFR időbeli változásai hatással vannak a jelenlegi és a jövőben megjelenő HCoV-k elleni vakcinázási stratégiára. A társadalmi távolságtartás és a hatékony oltás kritikus fontosságú a szűzjárvány és az abból való átmenet ellenőrzéséhez, de amint belépünk az endémiás fázisba, előfordulhat, hogy már nem lesz szükség tömeges oltásra. A folyamatos védőoltás szükségessége az IFR korfüggőségétől függ. Ha a gyermekek elsődleges fertőzései enyhék (mint a SARS-CoV-1 és a SARS-CoV-2 esetében), előfordulhat, hogy nincs szükség további vakcinázásra, mivel az elsődleges esetek enyhe gyermekkori szippantássá válnak. Ha viszont a gyermekek elsődleges fertőzése súlyos (mint a MERS esetében), akkor a gyermekek vakcinázását folytatni kell.

Ökológiai és evolúciós szempontból tanulmányunk megnyitja az ajtót az emberi immunitás és a kórokozó populációk gazdaszervezeten belüli és gazdaszervezetek közötti dinamikájával kapcsolatos kérdések előtt a különböző kinetikájú immunhatékonyság mellett. Megnyitja azt a kérdést is, hogy ezek az immunhatások hogyan hatnak egymásra a törzs kereszt-immunitásával, ami valószínűleg releváns az alfa- és béta-koronavírusokon belül. A HCoV-k megjelenésétől az endemicitásig terjedő adatok és modellelőrejelzések figyelembevétele feltárta az immunitás és a vakcinázás megértésének keretét, amely számos fertőzésre vonatkozhat, például a légúti syncytialis vírusra és a szezonális influenzára, amelyek életkor szerinti megoszlása ​​és immunválasza hasonló.

IRODALOM ÉS JEGYZETEK

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su és munkatársai, Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Vaccine Studies tervezése és elemzése (Statistics for Biology and Health, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. őrmester, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Megfertőzni. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com