Gyulladások a rák progressziójában és a daganatellenes immunitásban

A gyulladások kritikus szabályozói a veleszületett immunitásnak, a gyulladásnak és a sejthalálnak, és a rák kialakulásának és leküzdésének fontos szabályozóiként jelentek meg. A gyulladásos sejteket mintázatfelismerő receptorok (PRR) állítják össze a mikrobiális vagy veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták (MAMP-ok/DAMP-ok) érzékelését követően, és gyulladást váltanak ki a gyulladásos kaszpázok oligomerizációja és aktiválása révén. Ezek a ciszteinil-aszpartát proteázok az IL-1 és IL-18 proinflammatorikus citokineket biológiailag aktív érett formájukra hasítják. A gyulladásos sejtek és a kapcsolódó pro-inflammatorikus citokinek szerepe nagymértékben változik a rák típusától függően. Itt megvitatjuk a közelmúltbeli tanulmányokat, amelyek rávilágítanak a gyulladásos út kontrasztos szerepére a tumorigenezis megfékezésében, illetve elősegítésében. Egyrészt a gyulladásos sejtek részt vesznek a daganatellenes immunitás stimulálásában, de kimutatták, hogy hozzájárulnak az immunszuppresszióhoz, vagy közvetlenül elősegítik a tumorsejtek túlélését, proliferációját és metasztázisát. A különböző rákos megbetegedések gyulladásos funkcióinak jobb megértése ezért kritikus fontosságú az új rák immunterápiák tervezése szempontjából.

A cistanche tubulosa-Antitumor előnyei

Kulcsszavak: Inflammaszóma, kaszpáz, piroptózis, tumor, immunterápia, makrofágok, immunszuppresszió, metasztázis

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

BEVEZETÉS

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Jelenleg 29 immunterápia engedélyezett. E lenyűgöző fejlődés ellenére azonban a klinikai valóság számos megoldatlan kihívást tár fel: 1) a betegek viszonylag alacsony aránya mutat objektív választ ezekre a terápiákra önálló kezelésként, és a betegek egy részében hiperprogresszív betegség alakul ki, 2) az immunterápia hatékonysága gyakran gyulladásos toxicitásokkal kapcsolatos, amelyek klinikai kezelést vagy a kezelés felfüggesztését igénylik, 3) az immunterápiában részesülő reagáló betegek egy része visszaesik és agresszív betegségben fejlődik ki; 4) a rákterápiák hatékonysága, beleértve a kemoterápiákat, az ICI-t, az örökbefogadó T-sejt-terápiát és más immunterápiákat, a mikrobióta jeleit követeli meg; 5) a szisztémás és sejtanyagcsere hatással van a rákra és a daganatellenes immunitásra; és 6) az immunválaszok elősegítik a klonális szelekciót, a tumor mikrokörnyezet (TME) átalakulását és egy premetasztatikus rés kialakítását. A betegek heterogén válaszreakciója az ismeretek hiányosságait tükrözi, különösen a szervspecifikus daganatok makro- és mikrokörnyezeteinek, valamint a rendszerek közötti kölcsönhatásoknak, nevezetesen az immun-, metabolikus és mikrobiális rendszereknek a rákkontrollban való megértésében. A veleszületett immunrendszer az első védelmi vonalunk, mivel gyorsan érzékeli a „veszély” jeleket (Matzinger, 2002) mintafelismerő receptorokon (PRR), pl. Toll-like receptorokon (TLR) és Nod-like receptorokon (NLR) keresztül, beleértve a gyulladást is. receptorokat, és adjuváns hatást biztosít az adaptív immunitás teljes körű aktiválásához. Ami a daganatellenes immunitást illeti, a PRR ligandumokat ígéretes útnak tekintik a rák immunterápiájában. Például három TLR-agonistát, nevezetesen a Bacillus Calmette-Guérint (BCG), a monofoszforil-lipid A-t (MPL) és az imikimodot engedélyezték rákos betegek kezelésére, és további PRR-ligandumok, elsősorban nukleinsavmimetikumok jelenleg klinikai vizsgálat alatt állnak. A gyulladások a veleszületett immunitás központi effektorai, és kimutatták, hogy fontos, bár kontrasztos szerepet játszanak a daganatképződésben, a daganatellenes immunitásban és a rákterápiákra adott válaszban. Ebben az áttekintésben a rák gyulladásos funkcióit és a gyulladás alapú immunterápiák kifejlesztésének lehetőségét vizsgáljuk.

1. ÁBRA|A gyulladás aktiválásának változatos mechanizmusai. A gyulladás kanonikus útvonalon történő aktiválása két jelre támaszkodik, az első vagy az indító jel, amely lehetővé teszi a gyulladásos komponensek átírását, és a második vagy aktiváló jel, amely kiváltja a komplex összeállítását. A gyulladásos scaffolding receptorok különböző családokba tartoznak (NLR, ALR és PYRIN), amelyek mindegyike más-más MAMP-ot vagy DAMP-t ismer fel. A kaszpáz-1 központi szerepet játszik a gyulladásos funkciók katalizálásában, a gyulladást elősegítő citokineket bioaktív formájukra hasítja, a gasztrin D-t (GSDMD) pedig egy N-terminális pórusképző doménná, amely piroptózist vált ki. A nem kanonikus útvonalat az LPS vagy foszfolipidek közvetlen kötődése a kaszpázhoz-4/-5 közvetíti emberben vagy -11 egerekben.

PILLANATFELVÉTEL A GYULLADÁSOKRÓL: FELÉPÍTÉS ÉS AKTIVÁCIÓ

A gyulladásos kifejezést 2002-ben Dr. Jürg Tschopp nevezte el, aki először írta le az NLRP1 (Nod-like receptor with a pirin domain) inflammaszómát intracelluláris multiprotein komplexként, amely az NLRP1 szenzorból (Nodlike receptor with a pirin domain) áll. adapter ASC (Apoptosis-asszociált foltszerű fehérje, amely CARD-ot tartalmaz) és mindkét gyulladásos kaszpáz-1 és -5 (Martinon et al., 2002). Azóta több mint tizenkét különböző gyulladást jellemeztek, nevezetesen NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 és PYRIN. A legtöbb gyulladásos érzékelő a Nod-like receptor (NLR) családba tartozik, amely emberben 22 tagból, egereknél 34 tagból áll (Ariffin és Sweet, 2013), mindegyik központi nukleotid-kötő és oligomerizációs domént (NOD) és egy C-t tartalmaz. -terminális leucinban gazdag ismétlés (LRR). Az NLR család tagjait további négy alcsaládba sorolják N-terminális doménjük természete szerint, egy aktivációs domén (NLRA), egy baculovírus inhibitor az apoptózis fehérje (IAP) ismétlődő (BIR) doménje (NLRB), egy kaszpáz aktiválás és toborzás. domén (CARD) domén (NLRC) vagy pirin domén (NLRP). Az NLRA kivételével a többi NLR alcsalád tagjairól számoltak be, hogy gyulladást hoznak létre (1. ábra). Míg egyes gyulladások esetében azonosították a feltételezett mikrobiális vagy gazda ligandumokat, a többi esetében megfoghatatlanok maradnak. Az ismert gyulladásos ligandumok példái közé tartozik a citoplazmatikus gazdaszervezet vagy patogén (bakteriális vagy vírus) kettős szálú DNS, amely aktiválja az Absent In Melanoma (AIM)2-t (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri és mtsai, 2009; Hornung et al., 2009), nukleáris vírus DNS, amely kiváltja az AIM{34}}szerű receptorokat (ALR) IFN-indukálható IFI204 faktort egerekben és IFI16 faktort emberben (Kerur et al., 2011), valamint intracelluláris bakteriális fehérjéket, nevezetesen a flagellint és a a III-as típusú bakteriális szekréciós rendszer, mint például a tű- és belső rúdfehérjék, amelyek a NAIP/NLRC4 gyulladásos folyamatokhoz kapcsolódnak (Lightfield és mtsai, 2008; Zhao és mtsai, 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz és mtsai, 2017; Tenthorey és mtsai, 2017). Másrészt az NLRP gyulladásos sejtek ligandjai továbbra is megfoghatatlanok. Például az NLRP1 proteoszóma-függő „funkcionális lebomlása” után aktiválódik, amely felszabadítja C-terminális CARD-ját, hogy kölcsönhatásba lépjen a kaszpázzal{49}}, és gyulladást hozzon létre. Az ilyen funkcionális degradációt olyan patogén effektorok indukálják, mint a Bacillus anthracis letális faktor (LF) (Klimpel és mtsai, 1994; Fink és mtsai, 2008), a letális toxin proteáz komponense vagy a Shigella flexneri E3 ubikvitin ligáz IpaH7.8. (Sandstrom et al., 2019), és ezért rámutat az NLRP1-re, mint saját stabilitásának érzékelőjére, válaszul a kórokozó aktivitására. A Toxoplasma gondii vagy Listeria monocytogenes fertőzés által kiváltott ATP-kiürülés szintén aktiválja az NLRP1 gyulladást (Liao és Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). Újabban Bauernfried et al. kimutatta a humán, de nem az egér NLRP1 egy másik aktivátorát, nevezetesen a virális dsRNS-t, egy bonafid ligandumot, amely az NLRP1 leucinban gazdag ismétlődéseihez (LRR) kötődik (Bauernfried et al., 2021).

Kínai gyógynövény-cisztanche növény-Antitumor

Ami az NLRP1-et illeti, a Pyrin inflammaszóma fertőzés által kiváltott "elváltozást" érzékel, nevezetesen a Rho család kis GTPázainak inaktiválását a bakteriális Rho-módosító toxinok által (Xu et al., 2014). Végül, a közvetlen NLRP3 aktiválásért felelős ligandumok továbbra is ismeretlenek. Az NLRP3-at a MAMP-ok és DAMP-ok széles köre aktiválja, beleértve a részecskéket, koleszterinkristályokat, sejtmetabolitokat, lizoszómakárosodást, hibás mitofagiát és ionos perturbációkat, mint például a K+-kiáramlás és a Ca{6}}-beáramlás. Az NLRP3 aktiválása számos poszttranszlációs módosítást is igényel, például ubikvitinációt, foszforilációt és szumoilációt, valamint a NIMA-val rokon kináz 7 (NEK7) kötődését az LRR-ekhez (Swanson et al., 2019). A nem kanonikus NLRP3 gyulladás aktiválását a citoszolikus lipopoliszacharid (LPS) közvetlen kötődése váltja ki egerekben a kaszpázhoz-11, vagy a kaszpázhoz-4/-5 emberben (Shi et al., 2014). ). Az oxidált foszfolipid (oxPAPC) kötődik a kaszpázhoz- 11, és gyulladásos aktivációt vált ki a dendrites sejtekben (Zanoni és mtsai, 2016), de verseng az LPS-kötéssel, és gátolja a nem kanonikus gyulladásos aktivációt a makrofágokban, ezáltal védelmet nyújt a Gram-n-sepsiseg baktériumok ellen. (Chu et al., 2018). Utolsó, bár kevésbé tanulmányozott, más NLRP-gyulladások aktiválódási mechanizmusai, nevezetesen az NLRP2 (Zhang és mtsai, 2020), az NLRP6 (Shen és mtsai, 2021), az NLRP7 (Radian és mtsai, 2015), az NLRP9 (áttekintve in (Mullins és Chen, 2021)) és az NLRP12 (áttekintés: (Tuladhar és Kanneganti, 2020)) jelennek meg. A gyulladásos összeállítás a gyulladásérzékelő, az ASC-adapter, valamint a kaszpáz-1 és/vagy -11/-4/-5-proforma multi-oligomerizációjához vezet egy perinukleáris aggregátummá, amelyet ASC "speck" néven ismerünk. prionoid jellemzők (Franklin et al., 2014). A kaszpáz aktiválása elősegíti a bioaktív IL-1 és IL-18 felszabadulását, és bizonyos esetekben a gyulladásos sejthalált, amelyet piroptózisnak neveznek a gasztrin-D N-terminális doménjává történő hasadása révén, amely pórusokat hoz létre a ozmotikus lízishez vezető plazmamembrán [áttekintés: (Broz et al., 2020)]. A gyulladásos folyamatok leginkább a kórokozók elleni védekező funkciójukról ismertek. Az aberráns gyulladásos aktiválódást azonban összefüggésbe hozták a rák kialakulásával is. A gyulladásos jelátvitel szerepe a rákban a rák típusától, a rák etiológiájától és a tumor mikrokörnyezetében a gyulladásos útvonalat aktiváló sejtektől függően változik. Ebben az áttekintésben a legújabb irodalom szintézisét adjuk, amely feltárja a különböző gyulladások szerepét a rák progressziójában vagy a daganatellenes immunitásban. Megvitatjuk az in vivo egérmodellekből származó bizonyítékokat, akár farmakológiai inhibitorok, akár funkcióvesztési genetikai modellek felhasználásával, valamint a betegek kohorszaiból és klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékokat.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

A GYULLADÁSI ÚT PROTUMORALIS FUNKCIÓI

A rákos sejtek túlélésének, elszaporodásának és inváziójának elősegítése elsősorban az IL által-1

Az inflammaszóma szerepét a rák elősegítésében gyakran az IL-1 közvetíti, amelyet a daganat különböző sejtjei termelnek, beleértve a tumor-asszociált makrofágokat (TAM) és a rákkal kapcsolatos fibroblasztokat (CAF). Valójában az Nlrp3 gyulladásos aktiválásában részt vevő gének mieloid- vagy CAF-specifikus deléciója csökkent tumornövekedéshez vezet. Például kimutatták, hogy a szfingolipid szfingozin-1-foszfát (S1P) receptor aktiválja az Nlrp3 gyulladást a TAM-okban, és az S1pr mieloid specifikus deléciója csökkenti az IL-1 - által vezérelt limfangiogenezist és a tüdőmetasztázisokat a polióma középső T-jában. PyMT) emlőrák egérmodellje (Weichand et al., 2017). Ugyanezt a modellt használva Ershaid et al. kimutatták, hogy az Nlrp3 vagy Il1b CAF-specifikus genetikai ablációja késleltette a tumor növekedését és gyengítette a tüdő metasztázisát (Ershaid és mtsai, 2019). Mechanikailag az IL-1 elősegítette a tumor progresszióját és metasztázisát azáltal, hogy egy immunszuppresszív tumor mikrokörnyezetet (TME) irányított, és adhéziós molekulák expresszióját indukálta az endothel sejteken (Ershaid et al., 2019). Ezenkívül kimutatták, hogy az Nlrp3 gyulladás által közvetített IL-1 a memória CD4+ T-sejtek rákot elősegítő citokin IL-22 termelését indukálja. Ezt emlő- és tüdőrákos modelleken mutatták be, amelyekben az IL-1R jelátvitel anakinrával történő semlegesítése megszüntette az IL-22 termelést és csökkentette a tumornövekedést (Voigt et al., 2017). A TAM-ok által termelt vagy a rákos sejtekből felszabaduló IL-1 szintén fokozhatja a CAF-ok daganatot elősegítő aktivitását, kiemelve a daganatképződés mesteri irányítójaként betöltött szerepét (Brunetto et al., 2019). A TME-re gyakorolt ​​hatása mellett az IL-1 autokrin jelátvitelről kimutatták, hogy a rákos sejtek proliferációjának közvetlen mozgatórugójaként működik. Ezt a hepatocelluláris karcinóma (HCC) dietil-nitrozamin (DEN) egérmodelljével mutatták be, amelyben a FUNDC1 mitofágia effektort specifikusan deletálták a májsejtekben, ami az Nlrp3 gyulladásos és IL-1 -vezérelt hepatocita-hiperproliferáció (Wenhui) aberráns aktiválódásához vezetett. et al., 2019). Erről az AML egérmodelljében is beszámoltak, amelyet az onkogén KrasG12D útvonal vezérelt, amely aktiválta az Nlrp3 gyulladást a Kras-RAC1-indukált ROS termelésen keresztül. Az Nlrp3 deléció csökkentette az abnormális mieloproliferatívot és helyreállította a normális vérképzést (Hamarsheh és mtsai, 2020). Amellett, hogy elősegíti a rákos sejtek proliferációját és túlélését, az IL-1 elősegítheti azok migrációját és invázióját is. Kolorektális rák (CRC) modellben kimutatták, hogy a makrofágokból származó IL-1 szérum amiloid A1 (SAA1) termelését váltja ki a tumorsejtekben, amely előrecsatolt módon a makrofágokat a metalloproteináz felszabályozására indukálja{45} } szekréció, amely lehetővé teszi a rák migrációját és a metasztázisok kialakulását (Sudo et al., 2021) (2A. ábra). Míg a bizonyítékok zöme az IL-1-ra utal, mint a gyulladásos daganatot elősegítő hatások fő mozgatórugójára, Hofbauer és munkatársai egy közelmúltbeli tanulmányban, melyben a myeloma multiplexet egérmodellben tanulmányozták, leírták az Nlrp{50 szerepét. }}dependens IL-18 a csontpusztulásban és a myeloma multiplex proliferációjában (Hofbauer et al., 2021). Végül beszámoltak a gyulladástól független funkciókról a daganat elősegítésében. Qi et al. kimutatták, hogy míg három NSCLC sejtvonal polydA:dT stimulációja aktiválta az AIM2 gyulladást, ez nem volt hatással a növekedésükre vagy a túlélésükre. Ezzel szemben az AIM2 elősegítette az NSCLC tumor növekedését in vivo a mitokondriális fúziós dinamika és az ERK aktiváció szabályozásával (Qi et al., 2020).

2. ÁBRA|A gyulladásos út pro-tumorális funkciói. (A) A gyulladás, elsősorban az NLRP3, elősegíti a tumorsejtek túlélését, proliferációját és az IL-en keresztüli inváziót-1. Kimutatták az AIM2 gyulladástól független funkcióit is, amelyekben az AIM2 szabályozza a mitokondriális dinamikát és aktiválja az onkogén ERK aktiválást a reaktív oxigénfajokon (ROS) keresztül. (B) A gyulladás elősegítheti a daganatképződést egy krónikus gyulladásos állapot kiváltásán keresztül. A bélben mind az IL-18, mind az IL-1 konvergál az IL-22 termelésben, ami elősegíti a bélhámsejtek hiperproliferációját. A krónikus gyulladásos állapotot az IL-17 termelése is előidézi, amely granulocitákat toboroz a válasz erősítésére. A májban a májkárosodás az AIM2 gyulladásos aktivációjához kapcsolódik mind a Kupffer-sejtekben, mind az asciticus folyadék makrofágjaiban. Az IL-1 ebben az esetben elősegíti a hepatociták hiperproliferációját. A bőrben az NLRP1 csíravonal-mutációi krónikus gyulladást és daganatképződést okoznak. (C) A gyulladásos folyamatok közvetve elősegíthetik a tumor fejlődését azáltal, hogy elnyomják a daganatellenes immunitást. Kimutatták, hogy az IL-1 fokozza a mieloid eredetű szupresszorsejtek (MDSC) toborzását a tumor helyére, és elősegíti a T-sejtek tolerogén differenciálódását.

A krónikus gyulladások, a szövetek helyreállítása és a fibrózis elősegítése

A szövetkárosodásra válaszul a kiválasztott gyulladásos citokinek elősegítik a helyreállítási folyamatot. Ha ez a válasz aberráns, például krónikus gyulladás esetén, a túlzott szövetjavítás neoplasztikus növekedéshez vezethet. Ezt a legjobban a vastagbélgyulladással összefüggő CRC és HCC szemlélteti. Mi és mások már korán kimutattuk, hogy a gyulladástól függő IL-18 termelődése szükséges a bélszövet helyreállításához a vastagbélgyulladás egérmodelljeiben, és hogy a túlzott gyulladásos jelátvitel elősegítette a béldaganat kialakulását [áttekintés: (Saleh és Trinchieri, 2011)]. Huber et al. később kimutatta, hogy az IL-18 elősegíti az IL-22, egy fontos reparatív citokin biológiai aktivitását azáltal, hogy gátolja az IL-22-kötő fehérje (IL-22BP) termelődését. az IL-22 receptor oldható formája és az IL-22 negatív szabályozója (2B. ábra). Az Il22bp kiütése, amely megnövekedett IL- 22/IL-22BP arányt eredményezett, felgyorsította a daganatképződést a dextrán-szulfát-nátrium (DSS)-azoximetán (AOM) colitis-asszociált CRC egérmodellben, valamint az Apcmin-ben /+ egerek, amelyekben béladenóma alakul ki (Huber et al., 2012). Az IL-18 mellett a túlzott IL-1 termelés a bélben serkenti a CD-17 Th17 sejtek és a veleszületett limfociták (ILC) 3 IL-17 termelését, amelyek granulocitákat toboroznak és kiváltják a bélrendszert. gyulladás (Coccia et al., 2012). Újabban Dmitrieva-Posocco O et al. kimutatták az IL-1 jelátvitel sejttípus-specifikus funkcióját az intestinalis tumorigenezisben. Míg az Il1ra T-sejt-specifikus deléciója csökkentette az IL-17A/IL-22-dependens tumorgenezist, a neutrofilekben az Il1ra ablációja rontotta a bakteriális kontroll funkciójukat, ami mikrobiális tumor invázióhoz vezetett, ami súlyosbította a gyulladást és a CRC-t. Dmitrieva-Posocco et al., 2019). A CRC-hez hasonlóan a májkárosodás által kiváltott krónikus gyulladás és cirrhosis hajlamosít a HCC-re. Az AIM2 inflammaszóma előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél aktiválódik, különösen az ascites makrofágjaiban (Lozano-Ruiz et al., 2015) (2B ábra). Ez a gyulladás később kimutatták, hogy a HCC-t vezérli a DEN egérmodellben, ahol az Aim2-/- vagy a Casp1-/- egereknél csökkent a rákkeltő májkárosodás és a rák növekedése (Martínez-Cardona et al., 2018). Az emberi bőrben az NLRP1 az uralkodó gyulladásérzékelő. 2016-ban Franklin és társai. funkcionális csíravonal-mutációkról számoltak be az NLRP1-ben, amelyek családi gyulladásos bőrbetegséghez és kapcsolódó karcinómához vezetnek. A szerzők kimutatták, hogy a keratinociták gyulladásos aktiválódása autokrin IL-1 kialakulásához vezet, amely epidermális hiperpláziát okoz (Zhong és mtsai, 2016).

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Az immunszuppresszió elősegítése

A daganatok többféle módszert alkalmaznak a daganatellenes immunitás elkerülésére. Például gyulladásos utakat bitorolhatnak, hogy immunszuppresszív környezetet hozzanak létre. A gyulladásos útvonal az egyik ilyen útvonal, amelyről kimutatták, hogy egyes rákos megbetegedésekben elősegíti az immunszuppressziót azáltal, hogy elősegíti a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) keletkezését és toborzását, vagy a TAM-ok tolerogén fenotípussá történő differenciálódását indukálja (2C. ábra). 2010-ben a gyengén immunogén B16-F10 melanoma modellt használva van Deventer és mtsai. kimutatta, hogy az Nlrp3 inflammaszóma elnyomta az egér válaszát a dendritesejtes tumor vakcinákra az MDSC toborzás révén (van Deventer és mtsai, 2010). Pancreas ductalis adenocarcinoma (PDAC) modellben Daley és mtsai. tovább érintette az Nlrp3 jelátvitelt a TAM által közvetített immunszuppresszióban. Kimutatták, hogy az Nlrp3 gyulladásos komponenseinek deléciója vagy gátlása védelmet jelent a PDAC ellen. Az IL-1 közvetítette az Nlrp3 tolerogén funkcióját az IL-10 termelés és a T-sejtek Treg-, Th2- és Th17-sejtekké történő differenciálódásának szabályozásával (Daley és mtsai, 2017). A TAM-okon kívül a PDAC tumorsejtek az Nlrp3 gyulladást is aktiválják, és az IL-1 kiemelkedő forrásaként működnek (Das et al., 2020). A tumor eredetű IL-1 egy IL-6-STAT3 gyulladásos hurkon keresztül is hathat az MDSC-k kiterjesztésére, és immunszuppressziót indukálhat (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. kimutatták ezt a B16-F10 melanoma modell segítségével, és azt is kimutatták, hogy az Nlrp3 dapan szutrillel (OLT1177) történő gátlása megszüntette az immunszuppresszív gének expresszióját a PMN-MDSC-ben, és fokozta a tumorellenes immunitást in vivo (Tengesdal et al., 2021b). Míg úgy tűnik, hogy az NLRP3-nak domináns szerepe van a tumorellenes immunitás csillapításában, amint azt fentebb bemutattuk, más gyulladásos folyamatok is szerepet kaptak ebben a folyamatban. Például kimutatták, hogy az NLRP1-IL- 18 útvonal elősegíti az érett MDSC-k képződését myeloma multiplexben (Nakamura és mtsai, 2018), az Nlrc4-gyulladás pedig a CRC-metasztázisok szabályozásában a májban nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Ezenkívül az AIM2 gyulladásos immunszuppressziót vált ki az antitest-függő sejtfagocitózist (ADCP) és a tumorsejtek DNS-érzékelését követően a PD-L1 és az IDO expressziójának fokozásával, amelyek gátolják az NK- és T-sejtek tumorellenes immunitását (Su és mtsai, 2018). Nevezetesen, a gyulladástól függő citokinek, mint például az IL-1, a TME-ben a gyulladásoktól függetlenül képződhetnek. A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) és a tripla-negatív emlőrák (TNBC) egérmodelljeivel végzett közelmúltbeli munka kimutatta, hogy a mieloid sejtek IL-1 szekréciója független a gyulladásos aktivációtól és a gasztrin D pórusképződéstől. Az IL-1 elősegítette az immunszuppressziót azáltal, hogy neutrofileket toborzott a daganatágyba. A szerzők kimutatták, hogy a neutrofilek tumoros infiltrációja megszűnt Il1b-/- egerekben, ami az immunszuppresszió elvesztéséhez és a tumorellenes immunitás helyreállításához vezetett a VEGF-et célzó antiangiogén szerekkel végzett kezelés során. Bár a kaszpáz-8 aktiválódott a tumorba infiltráló mieloid sejtekben, deléciója nem volt elegendő a bioaktív IL-1 felszabadulás és a neutrofil infiltráció teljes blokkolásához (Kiss et al., 2021). Azt is érdemes megjegyezni, hogy az NLRP3 vagy az AIM2 citokin-független funkcióit az immunszuppresszióban dokumentálták. Petrilli és munkatársai az Nlrp3- Asc-Caspase-1 útvonal immunszuppresszív szerepéről számoltak be, amely tompította az NK-sejtek tumoros toborzását és aktiválását, de ez független az IL-1, IL{{62 }} vagy IL-1 receptor jelátvitel. Ezt a 4T1 mellrák sejtvonal ortotopikus beültetésével mutatták ki BALB/c egerekbe, vagy MMTV NeuV664E-vel a BALB/c háttéren, keresztezve C57Bl/6 gyulladásos komponensek hiányos egerekkel (Guey és mtsai, 2020). Ezenkívül Theivanthiran et al. kimutatták, hogy az anti-PD1 immunterápia a PD-L1 növekedéséhez vezet a tumorsejt felszínén, ami az NLRP3 aktivációjához és a hősokkfehérje (HSP) 70 downstream felszabadulásához konvergál. Autokrin és parakrin módon a HSP70 érzékelése TLR4 és a Wnt5a ezt követő expressziója és szekréciója elősegítette a CXCL5 termelődését, amely a PMN-MDSC-ket vonzza a daganathoz (Theivanthiran et al., 2021).

3. ÁBRA|A gyulladásos út daganatellenes funkciói. (A) A gyulladás elnyomhatja a tumorsejtek proliferációját, és elősegítheti a szövetek homeosztázisát és a sejtdifferenciálódást. (B) A gyulladásos aktiválás kedvez a daganatellenes immunitásnak az NK és CD8 T-sejtek tumorigén aktivitásának fokozásával. Ezt elsősorban az IL-18 közvetíti. A gyulladást kiváltó szerek fokozzák az immunellenőrzőpont-gátlók hatékonyságát. (C) A piroptotikus sejthalál a gyulladásos aktiváció után immunogén környezetet hoz létre számos DAMP és immunstimuláló molekula felszabadulásával. A piroptózist a gasderminok kaszpáz-függő feldolgozása indítja el, amelyek pórusokat képeznek, és a sejt ozmotikus líziséhez vezetnek. Egyes kemoterápiák toxicitást váltanak ki az egészséges sejtek piroptotikus halála miatt a mastermind E kaszpáz általi hasítása révén-3.

A GYULLADÁSI ÖSSZETÉT TUmorellenes funkciói

A szöveti homeosztázis fenntartása, a sejtek differenciálódásának elősegítése és a proliferáció gátlása

A gyulladás egy védekező biológiai válasz, amelyet fiziológiásan indukálnak a patogén fertőzések vagy szövetkárosodások ellen. Az általunk és mások által végzett korai tanulmányok kimutatták, hogy a gyulladásos útvonalnak védő szerepe van a DSS által kiváltott sérülésekben azáltal, hogy elősegíti a bélszövet helyreállítását az IL-18-közvetített IEC regeneráción keresztül (Dupaul-Chicoine et al., 2010). Ennek megfelelően az Nlrp3, Asc vagy kaszpáz -1 elvesztése súlyos vastagbélgyulladáshoz, de vastagbélgyulladással összefüggő CRC-hez (CAC) is vezetett (Allen et al., 2010). Hasonlóképpen, az Nlrp6 (Elinav et al., 2011), az Nlrc4 (Rauch és mtsai, 2017), az Aim2 (Man és mtsai, 2015) és a pirin (Sharma és mtsai, 2018) gyulladásos szerepe a bél homeosztázisának fenntartásában és a CAC elleni küzdelemről számoltak be (3A. ábra). Flavell, Elinav és munkatársai kimutatták, hogy ezt a bélmikrobiális ökológiában bekövetkezett változások közvetítik, amelyeket az IL-18-utasított antimikrobiális peptidek (AMP) termelésének hiánya okoz (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). Az ilyen mikrobióta dysbiosis elősegítette a neutrofil infiltrációt, a krónikus gyulladást és az IL{19}}vezérelt bélhámsejtek (IEC) hiperproliferációját (Hu et al., 2013). A szöveti homeosztázis szabályozása mellett a kompenzációs proliferáció kiváltásával, a gyulladásos jelátvitel a differenciálódási programok felszabályozásával ellensúlyozza a tumorigenezist. Az MMTV-PyMT egérmodellben Castaño Z et al. kimutatták az IL-1 metasztatikus szerepét. Kimutatták, hogy a mieloid eredetű IL-1 differenciálódási „blokkot” írt elő a metasztázist indító sejteken (MIC) a ZEB1-dependens differenciálódás fokozásával, ami ellensúlyozta proliferációs képességüket (Castaño et al., 2018) 3A. ábra). Míg a legtöbb esetben a mögöttes gyulladásos mechanizmusok az IL-18 vagy IL-1 jelenlétét foglalják magukban, a gyulladástól független szerepeket is leírták. Például kimutatták, hogy az Aim2 korlátozza a CAC és a szórványos vastagbélrák előfordulását az Akt jelátvitel elnyomásával (Wilson és mtsai, 2015) (3A. ábra). Szubkután B16-F10 melanoma egérmodellben az Nlrc4 gyulladástól független funkcióiról is beszámoltak. Az Nlrc4 expressziója a TAM-okban protektív antitumorális választ segített elő, ellentétben a kaszpázzal-1 vagy az Asc-vel, ami arra utal, hogy az Nlrc4 alternatív mechanizmuson keresztül hatott (Janowski et al., 2016).

A daganatellenes immunitás elősegítése gyulladástól függő citokinek által

A daganat kialakulása attól függ, hogy milyen egyensúlyban van a daganat azon képessége, hogy elkerülje az immunfelügyeletet és a daganatellenes immunválaszok. Az IL-18 és IL-1 gyulladásfüggő citokinek központi szerepet játszanak a daganatellenes immunitásban. 2009-ben Ghiringhelli et al. először arról számoltak be, hogy az ATP felszabadulását a tumorsejtekből a dendritikus sejteken (DC) lévő P2X7 receptor érzékeli, amely aktiválja az Nlrp3 gyulladást, kiváltva az IL-1 felszabadulását. A kaszpáz-1 vagy az IL-1r hiánya rontotta az INF-termelő CD8+ T-sejtek beindítását (Ghiringhelli et al., 2009) (3B. ábra). Következetesen az IL-1 kondicionálás jobb választ ad az adoptívan átvitt daganatellenes T-sejtekre. Mechanikailag az IL-1 elősegíti a T-sejteknek a tumor helyére való bejutását, és javítja a T-sejtek túlélését és aktiválását (Lee és mtsai, 2019). Ami az IL-1-t illeti, az IL-18 a daganatellenes immunitás alapvető indukálója. Egyrészt fokozza az NK-sejtek érését és a FasL által közvetített lítikus aktivitást, amint azt a CRC májba történő metasztázisának modellje mutatja (Dupaul-Chicoine és mtsai, 2015) (3B. ábra). Másrészt az IL-18 növeli a tumorba infiltráló limfociták (TIL) számát, amint azt a melanoma szubkután modellje is mutatja (Zhou és mtsai, 2020). Az IL-18 azonban korábban nem bizonyította hatékonyságát a rákos klinikai vizsgálatok során. Lehetséges ok az IL-18BP expressziója, egy negatív szabályozó, amely kioltja a keringő IL-18-t. Valójában egy IL-18-változat, amely rezisztens az IL-18BP-vel szemben, kimutatták, hogy megnövekedett TIL-frekvenciát és funkciót váltott ki, valamint kiterjesztette az intratumorális szárszerű TCF1+ CD8+ T-sejtek egérdaganatokban (Zhou et al., 2020). A természetes daganatellenes immunitásban betöltött szerepéhez hasonlóan a gyulladás szintetikus daganatellenes immunitást is közvetít, amelyet bizonyos immunellenőrzési pont-inhibitorok és az ektonukleotidázok kis molekulájú gátlói vezérelnek. Például a CD39 gátlása, amely extracelluláris ATP-felhalmozódást eredményez, fokozta az anti-PD- 1 antitumorális immunválaszt a P2x7-Nlrp3- IL-18 útvonalon keresztül (Xian- Yang Li és mtsai, 2019; Yan és mtsai, 2020) (3B. ábra). Hasonlóképpen, az Nlrp3 aktivitás felszabadítása a transzmembrán fehérje 176B (TMEM176B), egy immunszabályozó kationcsatorna gátlásán keresztül, fokozta a TIL daganatellenes aktivitását az immunkontroll-gátlókra adott válaszként (Segovia et al., 2019). A közelmúltban Kuchroo és munkatársai bebizonyították, hogy a vándorló DC-ken a TIM{60}} immunellenőrző pont gátlása erős daganatellenes immunitást eredményez, amelyet a ROS által vezérelt Nlrp3 gyulladásos aktiváció közvetít (Dixon et al., 2021) (3B. ábra) ).

cistanche növény-növelő immunrendszer

A tumorsejtek immunogén sejtpusztulása piroptózissal

A piroptózis egy litikus és immunogén szabályozott sejthalál, amelyet a kaszpáz aktiválása indukál. A piroptózis fő mechanizmusa a GSDMD pórusképző doménné történő feldolgozása. A GSDM család jól konzervált gerincesekben, és hat paralógból áll az emberekben, ezek a GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) és GSDMF (DFNB59). Az egereknek nincs GSDMB homológjuk, és három GSDMDA homológjuk, négy GSDMC homológjuk van, GSDMD, GSDME és GSDMF [áttekintés: (Zou et al., 2021)]. A tumorsejtek piroptózisa olyan molekulák spektrumát szabadít fel, amelyek hatékony daganatellenes immunválaszt és tumor regressziót tesznek lehetővé. Ezt elegánsan demonstrálták egy biortogonális rendszerben egereken, amely kimutatta, hogy a tumorsejtek kevesebb mint 15%-ának piroptózisa elegendő a teljes tumorgraft kitisztításához. Az ilyen daganatellenes választ egy kompetens immunrendszer közvetíti, mivel az immunhiányos egerek vagy a T-sejt-hiányos egerek nem voltak képesek tumorellenes immunitást kiváltani (Wang et al., 2020). A GSDMD mellett a GSDME piroptózist is kiválthat. Kimutatták, hogy a kaszpáz{10}} a TNF-től vagy kemoterápiás gyógyszerektől lefelé történő hasítása piroptózist vált ki (Wang et al., 2017). A tumorsejtek, de nem a normál sejtek, hajlamosak leszabályozni a GSDME-t, ami részben megmagyarázza egyes rákterápiák célponttól eltérő toxicitását (3C. ábra). Következetesen a Gsdme-/- egerek védettek voltak a kemoterápia által kiváltott szövetkárosodástól (Wang et al., 2017). A GSDME-vel ellentétben a GSDMC felszabályozott a tumorsejtekben. A Stat3-mal való interakció révén a PD-L1 szabályozza a GSDMC átírását. A TAM-ok által kibocsátott TNF aktiválja a kaszpázt-8, amely feldolgozza a GSDMC-t, ami piroptózishoz vezet (Hou et al., 2020).

KLINIKAI VIZSGÁLATOK A GYULLADÁSÚ UTASÍTÁSRA

Többféle megközelítés is alkalmazható a gyulladásos aktivitás megcélzására, beleértve az upstream jelátviteli útvonalak gátlását, a gyulladásos komponensek gátlását vagy a citokin neutralizálását (S1 kiegészítő táblázat). A gyulladástól függő citokinek kaszpáz-1 általi hasítása vonzó terápiás célponttá teszi. A talidomid, amely a kaszpázt - 1 célozza, hatékony gyulladáscsökkentő és antiangiogén gyógyszer. Terápiás alkalmazását gyulladásos bőrbetegségek és bizonyos ráktípusok kezelésére engedélyezték. Myeloma multiplexben a talidomid más terápiákkal kombinációban történő tesztelése elérte a III. vagy IV. fázisú klinikai vizsgálatokat. A gyulladásos betegségekben használt egyéb kaszpáz-1-gátlókat, mint például a Pralnacasan vagy a VX-765 (Belnacasan), még nem alkalmazzák a rákos klinikai vizsgálatokban. A specifikus gyulladásos receptorok, például az NLRP3 gátlása szintén érdekes megközelítés. A citokin felszabadulást gátló gyógyszer (CRID)3, más néven MCC950 és Dapansutrile (OLT1177) olyan NLRP3 gátlók, amelyek ígéretes eredményeket mutattak egerekben (Hamarsheh és Zeiser, 2020; Tengesdal és mtsai, 2021b; Oizumi et al., 2021), és várhatóan bekerülnek a klinikai vizsgálatokba. Ennek ellenére a klinikai vizsgálatokban a citokin blokád a legsikeresebb megközelítés, és az IL{16}} az egyik legígéretesebb célpontnak tűnik. A kanakinumab káros szívesemények megelőzésére kifejtett hatását értékelő CANTOS-vizsgálat alapján a Novartis számos olyan klinikai vizsgálatot vezet, amelyek az IL{17}}-t célozzák meg a rákban, köztük három az NSLC III. fázisában. A CANOPY-A (NCT03447769) egy klinikai vizsgálat, amelyben kanakinumabot ciszplatinnal kombináltak NSLC-betegeknél, műtéti reszekciót követően a visszaesés megelőzésére. A CANOPY-1 (NCT03631199) a kanakinumabot az előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC első vonalbeli kezelésének értékelte, pembrolizumabbal és platinaalapú kettős kemoterápiával kombinálva. Azonban nem érte el a teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) elsődleges végpontját. A CANOPY-2 (NCT03626545) a canakinumab és a docetaxel kombinációját vizsgálta a második vagy harmadik vonalbeli terápiában, szemben a docetaxellel önmagában NSCLC-ben. Azonban ez sem érte el az első végpontját. A MABp1, egy Janssen monoklonális antitest, amely az IL-t -1 célozza, klinikai előnyt mutatott egy fázis III klinikai vizsgálatban (NCT02138422), növelve a standard terápiára refrakter CRC-ben szenvedő betegek átlagos túlélését. A Mayo Clinic II. fázisú klinikai vizsgálata (NCT00635154) az anakinra hatását vizsgálta korai stádiumú myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. Az eredmények azt mutatják, hogy az IL-1Ra elnyomja a betegség progressziójának markereit. Egy másik vizsgált megközelítés a daganatellenes immunitás stimulálása az NLRP3 gyulladás aktiválásával. Egy III. fázisú klinikai vizsgálat (NCT03329846) értékeli a BMS-986299-t, egy olyan gyógyszert, amelyet az NLRP3 inflammaszóma aktiválására fejlesztettek ki Nivolumabbal kombinálva előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél. A rekombináns citokinek használata is egy módja a daganatellenes aktivitás elősegítésének, és az SB-485232-t, egy rekombináns humán IL-18-t hét klinikai vizsgálatban alkalmazták, bár nem mutatták ki hatékonyságát.

KÖVETKEZTETÉS

A gyulladások kétélű szerepet játszanak a daganatképződésben és a daganatellenes immunitásban. Egyrészt elősegítik a rák növekedését és metasztázisát azáltal, hogy immunszuppresszív TME-t utasítanak, főként IL-1-on keresztül, és serkentik a tumorsejtek proliferációját az autokrin és parakrin amplifikációs hurokban. Ezen túlmenően kompenzációs proliferációs mechanizmusokat váltanak ki, válaszul a daganatképződést elősegítő tartós szövetkárosodásra. Másrészt a gyulladásos aktiválás IL-18--függő módon fokozza a CD8+ T-sejtek és NK-sejtek tumorigén aktivitását, és piroptózison keresztül tovább erősíti a tumorellenes immunitást, ami egy immunogén sejthalál, amely aktiválja az antigént. - a sejtek bemutatása a tumorantigének és adjuvánsok felszabadulásával a TME-ben. Tekintettel a különböző gyulladásos komponensekre és azok downstream gyulladásos citokinjére, jelenleg számos vonzó gyulladáson alapuló terápiás célpontot kutatnak. Mindazonáltal még sok munkára van szükség az ilyen lehetséges immunterápiák általánosítása előtt, mivel az itt idézett preklinikai munka nagy része más rákmodellek, transzlációs vizsgálatok és korai klinikai vizsgálatok validálását igényli. Ezen túlmenően, figyelembe véve a gyulladásos kórokozók és citokinek pleiotróp szerepét, és más immunterápiákhoz hasonlóan, különös figyelmet kell fordítani a lehetséges gyulladásos toxicitásokra vagy káros immunszuppresszív hatásokra ezekkel a megközelítésekkel.

IRODALOM

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB és mások. (2010). Az NLRP3 gyulladás a vastagbélgyulladással összefüggő rák során a daganatképződés negatív szabályozójaként működik. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK és Sweet, MJ (2013). Különbségek a vámszerű receptorok és a gyulladást képző gócszerű receptorok repertoárjában, szabályozásában és funkciójában az ember és az egér között. Curr. Opin. Microbiol. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE és Hornung, V. (2021). Az emberi NLRP1 a kettős szálú RNS érzékelője. Science 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P. és Shao, F. (2020). A Gasdermins, egy fehérjecsalád, amely sejthalált és sejtgyulladást vált ki. Nat. Rev. Immunol. 20, 143–157. doi:10,1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). Az IL-1/IL-1 receptortengely és a tumorsejtek által kibocsátott gyulladásos adapter ASC kulcsfontosságú szabályozói a hasnyálmirigyrákban a rákkal összefüggő fibroblasztok TSLP-szekréciójának. J. Immunotherapy Cancer 7, 45. doi:10.1186/s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). Egy ortogonális proteomikus-genomikus képernyő az AIM2-t a gyulladás citoplazmatikus DNS-érzékelőjeként azonosítja. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T. et al. (2018). Az IL-1 Az elsődleges emlőrák által vezérelt gyulladásos válasz megakadályozza a metasztázisokat kiváltó sejtkolonizációt. Nat. Cel Biol 20, 1084-1097. doi:10,1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM és munkatársai. (2018). Az oxidált foszfolipid oxPAPC megvéd a szeptikus sokktól azáltal, hogy megcélozza a makrofágok nem kanonikus gyulladását. Nat. Commun. 9, 996. doi: 10,1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F. és munkatársai. (2012). Az IL-1 krónikus bélgyulladást közvetít azáltal, hogy elősegíti az IL-17A veleszületett limfoid sejteket és a CD{3}} Th17 sejteket kiválasztva. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S. et al. (2017). Az NLRP3 jelzés elősegíti a makrofágok által kiváltott adaptív immunszuppressziót hasnyálmirigy-karcinómában. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S. és Bar-Sagi, D. (2020). A daganatsejtből származó IL1 elősegíti a desmoplasiát és az immunszuppressziót hasnyálmirigyrákban. Cancer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D. és munkatársai. (2021). A TIM-3 A gyulladásos aktiváció szabályozásával visszafogja a daganatellenes immunitást. Természet 595, 101–106. doi:10,1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thorarai, V., et al. (2019). Az interleukinra adott sejttípus-specifikus válaszok-1 kontrollálják a mikrobiális inváziót és a daganatok által kiváltott gyulladást vastag- és végbélrákban. Immunity 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ és Schreiber, RD (2002). Rák immunszerkesztés: az immunrendszer felügyeletétől a tumorszökésig. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). Az Nlrp3 Inflammasome elnyomja a vastag- és végbélrák áttétes növekedését a májban azáltal, hogy elősegíti a természetes ölősejtek daganatölő aktivitását. Immunity 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM és munkatársai. (2010). Az intestinalis homeosztázis, a vastagbélgyulladás és a vastagbélgyulladással összefüggő vastag- és végbélrák szabályozása gyulladásos kaszpázokkal. Immunity 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ és mtsai. (2011). Az NLRP6 Inflammasome szabályozza a vastagbél mikrobiális ökológiáját és a vastagbélgyulladás kockázatát. Cell 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N. és munkatársai. (2019). Az NLRP3 gyulladás a fibroblasztokban összekapcsolja a szöveti károsodást a gyulladással a mellrák progressziójában és metasztázisában. Nat. Commun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. és Alnemri, ES (2009). Az AIM2 aktiválja a gyulladást és a sejthalált citoplazmatikus DNS-re válaszul. Természet 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T. és Cookson, BT (2008). A lépfene halálos toxinja és a szalmonella a kaszpáz{1}}dependens piroptózis közös sejthalálozási útját külön mechanizmusokon keresztül váltja ki. Proc. Natl. Acad. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G. és munkatársai. (2014). Az Adapter ASC extracelluláris és „prionoid” aktivitásokkal rendelkezik, amelyek gyulladást terjesztenek. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C. et al. (2009). Az NLRP3 gyulladás aktiválása dendritikus sejtekben IL-1 --függő adaptív immunitást indukál a daganatok ellen. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10,1038/nm.2028