Gyulladás, nyirokrendszeri és szív- és érrendszeri betegségek: A krónikus vesebetegség felerősítése Ⅱ

A gyulladás és a szív- és érrendszeri betegségek nyirokszabályozása –Krónikus gyulladása CVD egyik fő kockázati tényezője. A limfangiogenezis és az erek átépülése reaktiválódik válaszulgyulladás[30], és a nyirokrendszernek szerves szerepe van a gyulladásos válasz közvetítésében az intersticiális folyadékelvezetés és a makromolekulák, köztük a citokinek, szövetfragmensek, hormonok és idegen antigének áramlásának szabályozása révén [35]. Így a nyirokrendszer a CVD progressziójának fő befolyásolója, és kiaknázatlan terápiás célpont lehet. A nyirokerek szerves szerepet játszanak az atherosclerosis progressziójában, amint azt állatkísérletek igazolták, amelyek azt mutatták, hogy az atheroscleroticus egerekkel keresztezett, károsodott nyirokfunkciójú egerekben megemelkedett az atherogén lipoproteinek szintje és felgyorsult az atherosclerosis, mint a hiperkoleszterinémiás kontrollokban [36 funkcionális lymphaticus]. A plakk destabilizációja és a betegség progressziójának leállítása magában foglalja a koleszterin eltávolítását és kiválasztását az artériás falon belüli makrofágraktárakból, ezt a folyamatot fordított koleszterintranszportnak nevezik. A koleszterin először hidrolizálódik, majd a lipoprotein akceptorokhoz, például az apoAI-hoz mobilizálódik, ami HDL képződését eredményezi. Ezután nyirokerekre van szükség ahhoz, hogy megkönnyítsék a HDL szállítását az artéria falától a véráramba, ahol a májba áramlik és kiválasztódik [37, 38]. Bár a nyirokerek növekedésének és működésének megzavarására irányuló különböző megközelítések felgyorsítják az érelmeszesedést, a nem hatékony fordított koleszterintranszport pontos szerepét még meg kell határozni.

KATTINTSON IDE, HA SZEREZZEN CISTANCHE-T CKD-KEZELÉSEKRE

A nyirokerek a szívizomban, a szubendokardiális térben, sőt még az atrioventricularis és semilunáris billentyűkben is bővelkednek, és jelentős lymphangiogenezis követi az MI-t az infarktus melletti területeken, valamint a nem sérült területeken [39]. A sérülést követő gyulladásos válaszhoz a nyirokrendszer hozzájárul az elhalt kardiomiociták eltávolításához, valamint a szövetek helyreállításának és átépülésének megindításához [40]. Úgy tűnik, hogy ez a szövetek helyreállításának kritikus lépése, amint azt állatkísérletek igazolták, ahol a limfangiogenezis felerősödött. Ezekben a vizsgálatokban a megnövekedett szív lymphangiogenezissel rendelkező egerek csökkent hegképződést és jobb szívműködést mutattak a kontroll egerekhez képest [41]. Ezen túlmenően azokban az egérmodellekben, ahol a limfangiogenezis gátolt volt, a szívizom ischaemia-reperfúziót követően a szívkárosodás és a diszfunkció súlyosbodott [42]. A nyirokerek és a szívinfarktus kölcsönhatása alapján a limfangiogenezis célzott indukálását új terápiás stratégiaként javasolták a CVD ezen formájára [43].

A hipertónia a szív- és érrendszeri betegségek egyik fő kockázati tényezője, amely más kockázati tényezőkkel, például megnövekedett életkorral, BMI-vel és cukorbetegséggel is együtt jár. Tanulmányok kimutatták, hogy a bőrben és az izmokban a limfangiogenezis a só által kiváltott magas vérnyomás hatására indul be, és magában foglalja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-C (VEGF-C) makrofág szekrécióját, és hogy a limfangiogenezis blokkolása a sóterhelés hatására megnövekedett vérnyomást eredményez. 44]. Érdekes módon a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a limfangiogenezis szelektív felszabályozása avese védett a só ellen- és angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomás [45, 46]. Ezek a megfigyelések együttesen hangsúlyozzák a nyirokrendszer kritikus szerepét a szívben és az extrakardiális szövetekben a CVD elősegítésében.

A gyulladás és a nyirokrendszer szerepe a CVD felerősítésében krónikus vesebetegségben

A vesebetegség felgyorsítja a szív- és érrendszeri betegségeket—Krónikus vesebetegség (CKD), amelyet a Vesebetegség: A globális eredmények javítása (KDIGO) a vese szerkezetének vagy működésének több mint három hónapig fennálló rendellenességeként határoz meg, és a világ népességének 15-20%-át érinti [47]. A CKD átfogó következménye a CVD. A CKD-s betegek nagyobb valószínűséggel halnak meg szív- és érrendszeri betegségben, mint a végstádiumú CKD-ben [48]. Az elmúlt öt évben mind az American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), mind aOrszágos Vese Alapítvány(NKF) azt javasolta, hogy a CKD-t tekintsék egyenértékűnek a már meglévő koszorúér-betegséggel (CAD), mint kockázati előrejelzővel. A megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat már mérsékelt vesekárosodás esetén is nyilvánvaló, és a kockázat mérhető növekedését azonosították, ha a GFR < 60 ml/perc/1,73 m2-re esik [49]. A szív- és érrendszeri betegségek kockázata tovább növekszikcsökken a veseműködés, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15-ször nagyobb a szív- és érrendszeri betegségek miatti halálozás kockázata, mint a krónikus betegségben nem szenvedő lakosság körében [50]. A szív- és érrendszeri betegségek túlzott prevalenciáját a CKD-populációban tovább bonyolítja az a tény, hogy a hagyományos kockázati tényezők, köztük a hiperlipidémia, a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a dohányzás és az elhízás prediktív értéke gyengülhanyatló veseműködés, és néhány megállapított kockázat, mint például a BMI és a hiperlipidémia, megfordulhat [51]. Ezen túlmenően a lipidcsökkentő terápiák az előrehaladott CKD számos nagy klinikai vizsgálatában, köztük a dializált betegekben, a szérum LDL-koleszterinszintjének erőteljes csökkenése ellenére sem mutattak jótékony hatást [52]. Tovább bonyolítja a CVD megközelítését CKD-s betegeknél az a tény, hogy asromlik a veseműködés, a CVD típusa megváltozik, a nem atheroscleroticus betegség egyre fontosabbá válik. Így a szívinfarktustól és a stroke-tól, amelyek az atheroscleroticus CVD központi eseményei, az artériás meszesedés, a szívelégtelenség, a bal kamrai hipertrófia, a szívritmuszavarok, a perifériás artériák betegségei és a hirtelen szívhalál gyakoribbak a súlyos betegeknél.vesekárosodásmérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegekhez vagy ép veséjű egyénekhez képest [53]. Így a CKD-populáció egyedülálló emberi körülményt jelent, a szív- és érrendszeri betegségek figyelemreméltó túlsúlya, és korlátozott mértékben reagál a lipidszint-csökkentő kezelésre, ami lehetőséget és kihívást kínál átfogóbb mechanizmusok és innovatív terápiás megközelítések kidolgozására a CVD kezelésére.

Gyulladás vesebetegségben

A megzavart bélintegritást és a mikrobiomot tükrözi – bár a szív- és érrendszeri betegségek a krónikus vesebetegség fő következménye, a hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezők, például a diszlipidémia,cukorbetegség, és az elhízás, többé-kevésbé fontosak lehetnek a CKD különböző szakaszaiban. Ezzel szemben a gyulladás és az oxidatív stressz következetesen fokozódik a veseelégtelenség teljes spektrumában, valószínűleg kulcsfontosságúak a CKD-vel összefüggő CVD patogenezisében [54, 55]. A CANTOS-vizsgálat 1875, 60 ml/perc alatti GFR-ben szenvedő beteget magában foglaló részanalízise 48 hónapon keresztül azt találta, hogy a kanakinumab szignifikánsan csökkentette a kardiovaszkuláris eseményeket a placebóhoz képest a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél [56]. Ezt az előnyt az aterogén lipidekre gyakorolt ​​​​hatások hiányában figyelték meg. A fő CANTOS-vizsgálathoz hasonlóan a CKD-vel összefüggő CVD-re gyakorolt ​​jótékony hatások párhuzamosan csökkentik a hsCRP-t, hangsúlyozva, hogy a CKD-re jellemző gyulladás különösen fontos lehet az "atheroscleroticus CVD gyulladásos hipotézisének" szerepe szempontjából a betegség hátterében.vesebetegség. Érdekes módon két randomizált klinikai vizsgálat post hoc elemzése, az IL-1 trap közepes CKD-ben szenvedő betegeknél és az IL-1 receptor antagonista a fenntartó hemodialízisben részesülő betegeknél, azt mutatta, hogy az IL-1 blokád javította a HDL működését, beleértve gyulladáscsökkentő aktivitása, pl. az IL-6, a TNF és az NLRP3 blokkolása, valamint az antioxidáns funkciója, például a szuperoxid termelés csökkentése, ami hozzájárulhat e terápiás beavatkozás előnyeihez [57].

A vesebetegségek teljes spektrumában uralkodó gyulladást elősegítő és magas oxidatív állapot, legalábbis részben, a bélgát integritásának rendellenességeivel és a változatlan mikrobiomával kapcsolatos [58]. A CKD-ben uralkodó számos tényező hozzájárul a gátműködési zavarokhoz, beleértve a bélrendszeri diszbiózist, a lassú bélrendszeri áthaladási időt, az alacsony élelmi rostbevitelt, a metabolikus acidózist, a bél ischaemiát és ödémát, a vasterápiát és a gyakori antibiotikum-expozíciót. Az ebből eredő permeabilitás-növekedés elősegíti a bélből származó faktorok, például bakteriális komponensek, endotoxinok és bélrendszeri metabolitok transzlokációját, amelyek a keringésbe szivárognak, majd immunaktivációt és proinflammatorikus jelátvitelt indítanak el. A TNF és az NF-kB endotoxin-stimulációja magában foglalja a Toll-szerű receptor 4-et, amely gyulladásos választ aktivál az endothel sejtekben, a makrofágokat habsejtekké alakítja, és elősegíti a prokoaguláns aktivitást. A károsodott bélintegritás elősegíti a bél metabolitjainak kiszivárgását, beleértve a szénhidrátok metabolitjait, például a rövid szénláncú szabad zsírsavakat és fehérjéket, például a trimetil-amin-N-oxidot, a p-krezol-szulfátot és az indoxil-szulfátot, valamint a lipid-peroxidációs termékeket. Ezen metabolitok mindegyike közvetlenül megzavarhatja a koleszterin anyagcserét, és fokozhatja a scavenger receptorok expresszióját, ami elősegíti a habsejtek képződését. Ezek a megfigyelések együttesen azt mutatják, hogy a belek a gyulladásos és oxidatív faktorok fontos forrásai, és hogy a vesebetegség fokozza ezeknek a potenciálisan káros vegyületeknek a képződését.

A vesebetegség serkenti a bélrendszeri limfangiogenezist- Hagyományosan az ereket és az idegeket tekintik az elsődleges csatornáknak, amelyeken keresztül a bakteriális komponensek és az endotoxinok szisztémás immunaktivációt és gyulladásos jelátvitelt indítanak el. Kevés figyelmet fordítottak a nyirokerekre, amelyek fő funkciója a folyadékok, oldott anyagok, makromolekulák, lipidek és sejtek szállítása. A gyulladásos sérülések és betegségek fokozzák a nyiroknövekedést és a nyirokáramlást az érintett szervben. Csoportjaink ezt találtákvese sérülésnemcsak intrarenális limfangiogenezist okoz, hanem a bélben is stimulálja a limfangiogenezist [59]. A vesekárosodás két modelljének felhasználásával kimutattuk, hogy a proteinuriás vesekárosodás egerekben, valamint egy proteinurikus modell patkányokban fokozza a bél lymphangiogenezist, amit a fokozott mRNS és a podoplanin, a LYVE-1 és a VEGF receptor 3 immunfestése bizonyít. A limfangiogenezist makrofág-infiltráció kísérte, amely VEGF-C fehérjével kolokalizálódott, ami arra utal, hogy a bél makrofágjai a megnövekedett VEGF-C szint forrásai, amelyet proteinurikus állatok bélrendszerében dokumentáltak. Mivel a vesekárosodásról ismert, hogy serkenti a proximális tubulusok VEGF-C termelését, a vese további forrása lehet a VEGF-C-nek ebben a helyzetben. A kitágult nyirokhálózat megnövekedett nyirokáramlást mutatott, és a nyiroktérfogat > háromszor nagyobb volt proteinurikus patkányok mesenterialis nyirokrendszerében a normál kontrollokhoz képest. Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy a bélrendszeri nyirokrendszer olyan útvonal, amely a bélrendszerben keletkezett metabolitokat juttatja el a keringésbe és a távoli szervekbe.

A bélből származó IsoLG a mesenterialis nyirok diszfunkció és a nyirok endothel sejtek aktiválásának közvetítője – a limfangiogenezis és a nyirokáramlás fokozódása mellett a vesekárosodás módosítja a mesenterialis nyirok összetételét is. Vizsgálatunk kimutatta, hogy a citokinek, köztük az IL-6, IL-10 és IL-17 szintje megemelkedett proteinurikus állatok mesenterialis nyirokcsomójában, mint a nem sérült patkányok nyirokcsomójában. A proteinurikus sérülés megnövelte az IsoLG reaktív peroxidációs termék bélrendszeri termelését is. Ezek a megfigyelések kiegészítik más tanulmányokat, amelyek az IsoLG-t dokumentálják a gyomor-bél traktus mentén. Például megnövekedett IsoLG-adduktumokról számoltak be gyomorhurutban, rákmegelőző bél metapláziában, vastagbélgyulladással összefüggő diszpláziában és vastagbélgyulladással összefüggő karcinómában szenvedő betegek gyomorhámsejtjeiben, valamint vastagbélgyulladással összefüggő karcinómában szenvedő egerekben [60]. IsoLG adduktok kimutatása H. pylori-val fertőzött humán gyomor-organoidokban alátámasztja azt az elképzelést, hogy a bélhámsejtek IsoLG-t generálhatnak. A vesekárosodásban szenvedő állatoknál megnövekedett IsoLG adduktumok jelenléte a mesenterialis nyirokcsomóban, de az egyidejűleg gyűjtött plazmában nem, ami arra utal, hogy a belek a forrásai ezeknek a potenciálisan káros részecskéknek. Ezenkívül a mieloperoxidáznak (MPO) kitett tenyésztett bélhámsejtek, amelyek számos krónikus betegségben, köztük a CKD-ben megemelkedett peroxidáz enzimnek vannak kitéve, és kimutatták, hogy proteinurikus patkányok bélfalában feldúsultak, serkentik az IsoLG termelődését. Figyelemre méltó, hogy a gasztrointesztinális hámsejteken kívül a bélfalba beszivárgó immunsejtek is IsoLG adduktokat képezhetnek, amint azt a magas sótartalmú étrenddel táplált egerek beleiben kimutatták [61]. Így mind a parenchimális bélhámsejtek, mind a beszűrődő immunsejtek fokozhatják az IsoLG szintézist a belekben. Érdekes módon az IsoLG közvetlenül modulálhatja a nyirokerek dinamikáját és aktiválhatja a nyirok endothel sejteket. Az IsoLG-nek kitett limfatikus endothelsejtek jelentősen megnövelték a ROS Nos3 termelését. Az IsoLG-nek kitett izolált mesenterialis nyirokerek megváltozott funkcionalitást mutatnak, beleértve a tompa vazoaktivitást, de nagyobb összehúzódási gyakoriságot. Ezen nyirokrendszeri elváltozások patofiziológiai hatását in vivo vizsgálatok is alátámasztják, amelyek azt mutatják, hogy az IsoLG kis molekulájú scavengerek általi gátlása jelentősen csökkenti a sérülés által kiváltott bélrendszeri limfangiogenezist proteinurikus egerekben [59].

Következtetések és jövőképek

A legújabb tanulmányok arra utalnak, hogy a mesenterialis nyirokerek egy új útvonal, amely összekapcsolja a bélrendszerben keletkező gyulladásos és oxidatív metabolitokat a szív- és érrendszeri betegségekkel. A vesekárosodás felerősíti ezt az utat azáltal, hogy serkenti a bél limfangiogenezist és fokozza a nyirokáramlást olyan mechanizmusokon keresztül, amelyek a bélben generált IsoLG-t érintik (1. ábra). A nettó hatás a bélrendszerből származó molekulák, például az IsoLG nagyobb bevitele, amely hozzájárulhat a vesekárosodás káros szisztémás hatásaihoz. További kutatásokra van szükség azoknak a specifikus mechanizmusoknak a vizsgálatához, amelyek révén a vesebetegség okozza a bél limfangiogenezist és az IsoLG képződést. A bélrendszerben generált IsoLG blokkolása a jövő terápiás célpontjává válhat a vesebetegségben szenvedő egyének CVD-terhelésének csökkentésében.

FinanszírozásA munkát az NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) és R01HD099777 (ELS) támogatta.

Hivatkozások

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD és munkatársai. Az evolokumab hatékonysága és biztonságossága a lipidek és a kardiovaszkuláris események csökkentésében. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. A leukociták lokális és szisztémás gyulladást kapcsolnak össze ischaemiás szív- és érrendszeri betegségekben: kibővített "kardiovaszkuláris kontinuum". J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Monocita kereskedelem az érfalon keresztül. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321–30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T és mtsai. Gyulladáscsökkentő terápia kanakinumabbal atheroscleroticus betegség esetén. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD és munkatársai. Az alacsony dózisú kolhicin hatékonysága és biztonságossága miokardiális infarktus után. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [Kiadási szám: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Kolchicin krónikus koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. The NLRP3 inflammasome in acute myocardialis infarktus. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [Kiadási szám: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Gyulladások és szív- és érrendszeri betegségek: a klinikai vizsgálatok tanulságai. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. A gyulladás szerepének újraértékelése a szívelégtelenségben. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Citokinek és citokinreceptorok előrehaladott szívelégtelenségben: a Vesnarinone vizsgálat (VEST) citokinadatbázisának elemzése. Keringés. 2001;103(16):2055–9. 10.1161/01.cir.103.16.2055. [Kiadási szám: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM és társai. Gyulladásos markerek és incidens szívelégtelenség kockázata idősebb felnőtteknél: a Health ABC (Egészség, öregedés és testösszetétel) tanulmány. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL és mások. Gyulladást elősegítő biomarkerek stabil és akut dekompenzált szívelégtelenségben, megőrzött ejekciós frakcióval. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Támogató szolgáltatás:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop